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    兒童急性淋巴細(xì)胞白血病相關(guān)骨壞死研究進(jìn)展

    2022-10-19 11:53:12劉洪軍陳天平
    醫(yī)學(xué)研究雜志 2022年8期
    關(guān)鍵詞:兒童研究

    韋 楠 劉洪軍 陳天平

    急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是兒童期最常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。半個(gè)世紀(jì)以來(lái),兒童ALL的診治取得了突破性進(jìn)展,總體5年生存率明顯提高,但聯(lián)合化療及造血干細(xì)胞移植術(shù)后的相關(guān)并發(fā)癥仍對(duì)患兒遠(yuǎn)期的生存質(zhì)量造成不同程度的影響,其中白血病相關(guān)骨病發(fā)生率高,可表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)疼痛及活動(dòng)受限,合并嚴(yán)重骨壞死(osteonecrosis,ON)者常遺留不同程度的殘疾,是降低患兒生存質(zhì)量的重要因素之一?,F(xiàn)就ALL相關(guān)骨壞死的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療進(jìn)展等進(jìn)行綜述。

    一、兒童ALL相關(guān)骨病發(fā)病機(jī)制

    白血病骨關(guān)節(jié)浸潤(rùn)是導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)損害的首要原因,好發(fā)于紅骨髓豐富的部位,與紅骨髓造血組織及血供豐富有關(guān),尤其是高白細(xì)胞白血病者早期浸潤(rùn)可導(dǎo)致骨髓腔壓力過(guò)高,嚴(yán)重者侵及骨膜、破壞骨質(zhì)?;熕幬镆彩菍?dǎo)致白血病骨關(guān)節(jié)病變的肯定危險(xiǎn)因素,其中糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)是ALL化療的基礎(chǔ)藥物,除了通過(guò)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的凋亡外,近年來(lái)研究表明,GC可明顯上調(diào)成骨細(xì)胞自噬基因 Beclin1、MAP1LC3、Atg-5、Atg-12 及 OFD1 的 mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)水平,導(dǎo)致成骨細(xì)胞初級(jí)纖毛形成受抑。

    核因子-κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)及其配體(RANKL)是參與骨代謝的重要因子,二者結(jié)合后促進(jìn)破骨細(xì)胞的增殖,在ALL模型小鼠檢測(cè)到RANKL的過(guò)表達(dá),而將RANKL表達(dá)的原代人類B-ALL原始細(xì)胞導(dǎo)入受體小鼠后,同樣檢測(cè)到小鼠的小梁骨丟失和干骺端生長(zhǎng)破壞,證明了RANK-RANKL軸在ALL介導(dǎo)的骨病理學(xué)中發(fā)揮重要作用。Sun等研究表明,植物大麻素2型受體(CB2R)的激活可通過(guò)GSK-3β/β-Catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑增強(qiáng)骨間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨活性。

    超活化血小板裂解液(super-activated platelet lysate, sPL)來(lái)源于富含血小板的血漿(prp),可促進(jìn)成骨細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,并抑制成骨細(xì)胞的凋亡,在大鼠模型中可促進(jìn)壞死骨組織的愈合。此外,基因遺傳因素也參與了白血病骨關(guān)節(jié)病變的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn),GRIN3A多態(tài)性增加了ALL兒童的骨壞死風(fēng)險(xiǎn),部分?jǐn)y帶GRIN3A 變異等位基因患兒甚至需提前中止激素治療。Karol等研究發(fā)現(xiàn),骨形態(tài)發(fā)生蛋白7(bone morphogenetic protein 7,BMP7)的rs75161997、Prospero相關(guān)同源異形盒蛋白1-反義RNA1(prospero-related homeobox 1-antisense RNA 1,PROX1-AS1)的rs1891059及谷氨酸受體2(glutamate receptor-2,GRID2)基因的rs34144324均與ALL患兒骨壞死易感性有關(guān)。

    二、兒童ALL相關(guān)骨病的臨床表現(xiàn)

    部分ALL患兒初診時(shí)即有關(guān)節(jié)痛和(或)關(guān)節(jié)炎表現(xiàn),髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)是最常見(jiàn)的受累部位。近10%的患兒早期MRI篩查即發(fā)現(xiàn)骨壞死證據(jù)。Tragiannidis等對(duì)97例初診ALL患兒的骨關(guān)節(jié)狀況進(jìn)行評(píng)估,發(fā)現(xiàn) B-ALL患兒中,51.8%(43/83) 報(bào)告了骨骼受累,而在T-ALL患兒中,僅21.4%(3/14) 出現(xiàn)骨骼受累(=0.04);與女性 (16/38,42.2%) 比較,男性患兒 (30/59,50.8%) 的骨骼受累發(fā)生率更高;骨骼受累兒童初診時(shí)的平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)更低(10.98×10/L vs 18.47×10/L)。此外,與沒(méi)有骨骼受累的患兒比較,診斷時(shí)合并骨骼受累的患兒在早期誘導(dǎo)化療期間對(duì)潑尼松反應(yīng)良好(79.5%),因此建議將診斷時(shí)是否合并骨骼受累作為判斷ALL預(yù)后的重要因素。

    與初診時(shí)受累的關(guān)節(jié)部位不同,在放化療過(guò)程中受累最多的是髖關(guān)節(jié)和腰椎。Inaba等對(duì)363例ALL患兒治療期間的骨密度(BMD)水平進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè),結(jié)果顯示,初診時(shí)患兒中位BMD值為0.06,在第120周時(shí)值下降至-1.08,但在停藥兩年后部分患兒BMD值恢復(fù)至-0.72,初診時(shí)BMD偏低患兒在治療結(jié)束復(fù)查值仍相對(duì)偏低,早期大劑量激素口服與患兒BMD下降程度呈正相關(guān)。在一項(xiàng)針對(duì)接受指南推薦的雙能X線測(cè)量監(jiān)測(cè)的兒童ALL白血病幸存者的研究中,白色人種和體重不足的患兒發(fā)生腰椎低BMD的風(fēng)險(xiǎn)最高。除激素外,靜脈化療可進(jìn)一步加重BMD下降趨勢(shì),值得注意的是,隨訪期間監(jiān)測(cè)相關(guān)骨代謝指標(biāo)如磷酸鹽和堿性磷酸酶水平均無(wú)明顯變化。

    Ward等研究發(fā)現(xiàn),ALL患兒化療過(guò)程中,椎骨骨折 (vertebral fracture,VF)的累積骨折發(fā)生率(32.5%)高于非椎骨骨折的累積骨折發(fā)生率(23.0%),71.3%的骨折發(fā)生在化療的前兩年,而超過(guò)1/3的椎骨骨折為無(wú)癥狀骨折,近25%的患兒在骨折后出現(xiàn)持續(xù)性椎體畸形,尤其在年齡較大的患兒和嚴(yán)重椎體塌陷的患兒中更為常見(jiàn)。椎骨骨折也是導(dǎo)致ALL患兒身高下降的主要原因,其中男性患兒身高在初診后6個(gè)月左右達(dá)最低值,而女性患兒身高在初診后1年左右達(dá)到低谷。建議在整個(gè)ALL治療期間常規(guī)監(jiān)測(cè)BMD,并積極預(yù)防椎骨骨折,以防止生長(zhǎng)受損。

    三、兒童ALL骨壞死的危險(xiǎn)因素

    持續(xù)的低BMD可導(dǎo)致嚴(yán)重骨折事件及骨壞死(osteonecrosis,ON),并可作為ON發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素之一。Padhye等通過(guò)MRI檢查對(duì)251例ALL患兒治療后的骨關(guān)節(jié)狀況進(jìn)行持續(xù)評(píng)估,結(jié)果顯示,7%的ALL患兒存在ON,從初診到出現(xiàn)ON的中位時(shí)間為1.15(0.25,2.12)年,末次隨訪時(shí),超過(guò)70%的患兒骨關(guān)節(jié)癥狀仍持續(xù)存在,年齡>10歲是最重要的危險(xiǎn)因素。Biddeci等研究發(fā)現(xiàn),ALL患兒出現(xiàn)ON的發(fā)生率為4.6% (23/495),大劑量類固醇激素應(yīng)用與ON出現(xiàn)明顯相關(guān)。來(lái)自以色列的一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究中,559例ALL患兒的骨關(guān)節(jié)狀況被納入分析,共51例患兒(9.1%)發(fā)生ON,其中超過(guò)90%的患兒為中度或重度ON,除年齡外,高危ALL、T-ALL以及初診時(shí)即有骨痛癥狀均與治療過(guò)程中ON的出現(xiàn)相關(guān)。

    Mogensen等對(duì)ALL患兒血脂水平與ON之間的關(guān)系進(jìn)行研究,結(jié)果表明,持續(xù)的甘油三酯及膽固醇升高均與ON的發(fā)生呈正相關(guān),而高密度脂蛋白升高可降低ON的發(fā)生概率。對(duì)于性別與ON發(fā)生的關(guān)系尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。Ali等對(duì)858例ALL患兒的骨關(guān)節(jié)事件進(jìn)行了回顧性分析,結(jié)果顯示,性別與ON發(fā)生無(wú)關(guān)(=0.53)。Mogensen等研究顯示,女性是青少年ALL患兒發(fā)生ON的危險(xiǎn)因素(HR=2.1,95% CI:1.1~4.2),但在<10歲患兒中,男性和女性發(fā)生骨關(guān)節(jié)損害比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但初診時(shí)多關(guān)節(jié)受累有可能與嚴(yán)重ON發(fā)生相關(guān)(OR=3.4,=0.027)。此外有研究報(bào)道,復(fù)發(fā)ALL(OR=2.0,95% CI:1.07~3.76,=0.03)或肥胖(OR=2.10,95% CI:1.12~3.95,=0.02)也是ON的危險(xiǎn)因素。

    四、常用化療藥物與ON的關(guān)系

    Straszkowski等對(duì)接受ALL常用化療藥物治療的小鼠骨骼進(jìn)行微型計(jì)算機(jī)斷層掃描 (micro-CT),結(jié)果顯示,阿霉素及長(zhǎng)春新堿均可引起小鼠骨骼縱向生長(zhǎng)受抑,導(dǎo)致骨小梁體積、厚度、數(shù)量均顯著減少,但長(zhǎng)春新堿對(duì)骨皮質(zhì)生長(zhǎng)無(wú)明顯影響,且L-天冬酰胺酶對(duì)小鼠骨骼生長(zhǎng)發(fā)育影響不大。這與臨床研究中觀察到的L-天冬酰胺酶可導(dǎo)致ON不符合,仍需進(jìn)一步研究予以證實(shí)。常用的TKI抑制劑伊馬替尼主要影響大鼠長(zhǎng)骨的縱向生長(zhǎng),但對(duì)大鼠椎骨生長(zhǎng)影響不大,值得注意的是,間歇性給藥法對(duì)骨骼的影響明顯小于持續(xù)給藥,對(duì)于需要聯(lián)合服用伊馬替尼的ALL患兒來(lái)說(shuō),有可能提出新的治療策略。盡管維持化療階段是診斷ON的高峰期,但一項(xiàng)多中心參與的大型前瞻性隊(duì)列研究顯示,由巰嘌呤和甲氨蝶呤代謝物確定的維持治療強(qiáng)度與ON的發(fā)生并無(wú)相關(guān)性。

    五、兒童ALL相關(guān)骨病的治療進(jìn)展

    一項(xiàng)來(lái)自土耳其的前瞻性隊(duì)列研究中,在化療同時(shí)積極補(bǔ)充維生素K和維生素D組ALL患兒,其BMD檢測(cè)指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組,尤其在以激素為基礎(chǔ)的早期誘導(dǎo)化療階段,證明ALL患兒可從額外補(bǔ)充維生素K和維生素D中獲益。Utriainen等對(duì)10例在治療期間發(fā)現(xiàn)ON的ALL患兒予以雙磷酸鹽治療,至隨訪終點(diǎn)時(shí),7例患兒的疼痛均得到明顯緩解,但初診時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重關(guān)節(jié)塌陷的患兒最終仍需要手術(shù)治療以改善關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙,治療期間患兒均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,表明雙磷酸鹽在緩解ALL患兒的骨關(guān)節(jié)疼痛方面是安全有效的。自體間充質(zhì)干細(xì)胞可以明顯改善ALL患兒ON導(dǎo)致的疼痛及畸形癥狀,但其對(duì)原發(fā)疾病遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)有無(wú)影響仍需要進(jìn)一步研究。其他保守治療策略如高壓氧療法(HBO)等對(duì)患兒骨關(guān)節(jié)癥狀也有一定的改善作用??紤]到骨壞死恢復(fù)時(shí)間緩慢,且對(duì)患兒遠(yuǎn)期骨骼生長(zhǎng)發(fā)育影響較大,仍建議對(duì)所有ALL患兒常規(guī)進(jìn)行骨關(guān)節(jié)病變的早期篩查及干預(yù)。

    綜上所述,兒童ALL相關(guān)骨壞死的病因機(jī)制尚未明確,腫瘤浸潤(rùn)、化療藥物損傷及遺傳等因素均不同程度參與疾病發(fā)生。年齡、高危ALL、T-ALL、高脂血癥、復(fù)發(fā)ALL、肥胖等可能與ON的發(fā)生有關(guān)??紤]患兒骨關(guān)節(jié)損害恢復(fù)緩慢且存在一定程度的不可逆性,未來(lái)仍需要開(kāi)展深入研究以探討ALL相關(guān)骨壞死的預(yù)防及治療方案。

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