脂肪肝
——一個極具挑戰(zhàn)性的疾病

焦洪波， 常 冰， 王炳元

1.內(nèi)蒙古通遼市傳染病醫(yī)院慢性肝病科，內(nèi)蒙古 通遼 028000；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科

肝臟脂肪變簡稱為脂肪肝，它是指肝臟組織中超過5%的肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變，或者脂肪重量超過肝臟濕重的5%，即可稱為脂肪肝，因此，脂肪肝是一個病理學(xué)的概念。所有研究者均以此來定義脂肪肝，但真正能夠取得病理學(xué)檢查的患者寥寥無幾。如果這個根本問題無法解決，對臨床醫(yī)師診斷和治療脂肪肝帶來了極大的挑戰(zhàn)。

1 脂肪肝的定義比較模糊

脂肪肝的經(jīng)典病因包括飲酒、肥胖和糖尿病，還包括肝炎病毒、藥物、代謝紊亂、遺傳易感性等。因酒精導(dǎo)致脂肪肝的研究歷史悠久，成果斐然，所以根據(jù)是否有飲酒史，臨床上將脂肪肝分為兩大類，酒精性脂肪肝和酒精之外的“非酒精性”脂肪肝。目前標(biāo)準(zhǔn)的名稱分別是酒精相關(guān)性脂肪性肝病(alcohol related fatty liver disease，AFLD)和非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)。

國內(nèi)外的指南又根據(jù)疾病的發(fā)展趨勢和嚴(yán)重程度，將NAFLD分為非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver，NAFL)，進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)低；非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)，與炎癥和肝細(xì)胞損傷相關(guān)(組織學(xué)特征為氣球樣變、有或無肝纖維化)；NASH相關(guān)肝硬化，增加肝臟相關(guān)死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。AFLD可分為酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver，AFL)、酒精性脂肪性肝炎(alcoholic steatohepatitis，ASH)(伴或不伴肝纖維化)和酒精相關(guān)性肝硬化[1]。

從疾病譜分類可以得出兩點(diǎn)結(jié)論：其一，脂肪肝的診斷依賴于病理(如氣球樣變、肝纖維化等)，其二，脂肪肝僅僅是脂肪性肝病譜中的初始階段，最早、最輕的一種疾病狀態(tài)，用它來代替全部疾病譜的名稱，似乎有點(diǎn)費(fèi)解。如果將AFLD簡稱為“酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)”或“酒精肝”還可以理解，因?yàn)樗薃FLD所有疾病譜，但將NAFLD簡稱為“脂肪肝”似乎不妥，因?yàn)樗恕癉isease”(疾病)，而不僅僅是脂肪肝。這也是流行病學(xué)研究、臨床研究，甚至動物實(shí)驗(yàn)，引起諸多混亂的原因。因此，我們認(rèn)為只有AFLD或NAFLD的初級階段可以稱為脂肪肝。

2 非酒精的定義難以理解

可靠的飲酒史是鑒別NAFLD和AFLD的主要依據(jù)，因?yàn)樗鼈儤?gòu)成了干預(yù)措施納入標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)，也是研究患者疾病自然史的基礎(chǔ)。長期過量飲酒導(dǎo)致肝臟損傷，診斷AFLD毋庸置疑。但所有的國內(nèi)外NAFLD指南并不完全排除飲酒，不同指南之間并不完全一致[1]。歐洲肝病學(xué)會指南建議男性的飲酒量折合純酒精<30 g/d，女性<20 g/d；美國肝病學(xué)會指南建議女性每周<196 g，男性每周<294 g；亞太指南建議女性每周攝入的酒精<70 g，男性<140 g。國際上以周末為飲酒習(xí)慣的似乎只有英國，亞洲人群(特別是中國、日本、韓國)的飲酒習(xí)慣幾乎是每天在飲酒，但亞太指南用周來計(jì)算平均飲酒量。

由于受分級診療的限制，國外研究中的飲酒量往往是根據(jù)家庭醫(yī)師、社區(qū)醫(yī)師、全科醫(yī)師的記載，或者是初級保健或急診室醫(yī)師的統(tǒng)計(jì)，中國患者的飲酒量多數(shù)是自己申報(bào)的，往往與家屬的報(bào)告相差很多。這樣的飲酒量定義會產(chǎn)生誤導(dǎo)，可能將一些患者歸類為AFLD或NAFLD，尤其是如果他們符合NAFLD的標(biāo)準(zhǔn)，并且他們的飲酒量有時(shí)超過AFLD定義的閾值[2]。

另外，計(jì)算酒精量的差異，還與患者的飲酒種類及飲酒模式有關(guān)。外國人比較鐘情于某一類(種)酒，而大多數(shù)國人的飲酒習(xí)慣是“數(shù)種酒”先后飲用，患者無法回憶起不同類型的酒飲料及其數(shù)量，量化患者每天或每周的酒精克數(shù)很費(fèi)時(shí)且往往難以獲得。對于酒依賴者，飲酒時(shí)間比較固定，酒的種類和量容易計(jì)算。社交性飲酒者具有太多的不確定性，平時(shí)無規(guī)律性飲酒，往往是重度偶發(fā)性飲酒(1次飲酒超過60 g純酒精)或狂飲(約2 h內(nèi)男性飲酒超過50 g，女性飲酒超過40 g)[3]。盡管每周或每天平均飲酒量未達(dá)到“指南”規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，但有可能已經(jīng)發(fā)生了典型的酒精性肝損傷。

由此可見，如果用飲酒量來界定NAFLD和AFLD，也是一個挑戰(zhàn)[4]，可能會使部分AFLD患者被定義為NAFLD。特別是社交性飲酒者最容易劃歸為NAFLD。為數(shù)不少的酒精性肝硬化患者往往合并糖尿病，即使少量飲酒也可導(dǎo)致高甘油三酯血癥[5]。因此，只要把飲酒納入NAFLD患者的危險(xiǎn)因素中，就不可能得到純正的NAFLD。徹底去除飲酒因素(滴酒不沾或者逢年過節(jié)的偶爾飲酒)，也許才符合NAFLD的診斷。

3 NAFLD和AFLD患者的肥胖

NAFLD的發(fā)生機(jī)制主要是以代謝紊亂為主[6]，而肥胖癥是NAFLD發(fā)展的強(qiáng)有力的驅(qū)動因素。肥胖患病率的上升與NAFLD患病率的上升是平行的。然而，由體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)定義的肥胖僅在約50%的患者中與NAFLD相關(guān)[7]。國外研究NAFLD的入選人群往往是BMI≥30 kg/m2，多數(shù)是嚴(yán)重肥胖(≥35 kg/m2)和病態(tài)肥胖(≥40 kg/m2)[2]。亞洲學(xué)者使用肥胖的定義很復(fù)雜，BMI≥24 kg/m2、BMI≥25 kg/m2、BMI≥27.5 kg/m2等[8-12]。如此復(fù)雜定義的研究結(jié)果，很難對臨床有指導(dǎo)意義。

最近研究比較火熱的是非肥胖(或“瘦型”)NAFLD，因?yàn)檫@一類型脂肪肝表型往往與各種遺傳易感性有關(guān)，尤其是含patatin樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域蛋白3，導(dǎo)致甘油三酯在肝臟中積聚和胰島素抵抗，以及高果糖攝入等飲食因素有可能加劇NAFLD的病理學(xué)改變[13]。在NAFLD人群中，瘦/非肥胖NAFLD的患病率約為20%，在普通人群中為5%。瘦型和肥胖型NAFLD患者有幾種代謝異常，但在遺傳易感性、身體成分、腸道菌群和對環(huán)境因素的易感性方面存在差異[14]。與NAFLD肥胖患者相比，非肥胖患者代謝紊亂的組分較少、病情較輕、并發(fā)癥較少。一旦確定為NASH，同樣可以成為肝臟不良結(jié)局的關(guān)鍵“驅(qū)動因素”[13]。對70 303例非肥胖(BMI<25 kg/m2)患者最多隨訪7.9年中，NAFLD也是2型糖尿病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，非中心性肥胖患者的NAFLD有助于增加2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)，無論體內(nèi)是否存在過量脂肪，尤其是男性[15]。與肥胖NAFLD患者相比，瘦型NAFLD患者表現(xiàn)出類似的心血管和癌癥相關(guān)死亡率，并增加了全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)[14]。

胖瘦主要由BMI定義，而BMI臨界值在已發(fā)表的研究中有所不同。美國學(xué)者入選非肥胖受試者被定義為非亞洲人的BMI<30 kg/m2，亞洲人的BMI<27.5 kg/m2[16]；亞洲學(xué)者將瘦型受試者分別定義為BMI<23 kg/m2、BMI<24 kg/m2、BMI<25 kg/m2[8-12]。而且多數(shù)文獻(xiàn)的定義“非胖即瘦”，無正常人群。脂肪肝的流行病學(xué)研究至少應(yīng)該包括超重或肥胖人群(BMI≥24 kg/m2)、正常體質(zhì)量人群(18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2)和消瘦人群(BMI<18.5 kg/m2)。

我國青壯年脂肪肝的形成趨勢是“先有肥胖，后有飲酒”。多數(shù)青少年是與酒無緣的，部分在研究生畢業(yè)之前也不曾有頻繁的“社交性飲酒”，但大部分男性和部分女性均存在超重或肥胖，不僅出現(xiàn)NAFLD，甚至可能出現(xiàn)代謝綜合征的部分組分。就業(yè)之后，接觸酒的機(jī)會逐漸增多，頻繁的社交性飲酒、狂飲、酗酒，甚至出現(xiàn)肝功能損傷的臨床癥狀或輔助檢查證據(jù)，按照相關(guān)“指南”的定義，滿足了AFLD的診斷。

NAFLD和AFLD并存，慢性肝病的發(fā)生和進(jìn)展具有相當(dāng)大的超加性相互作用。即使平均酒精攝入量在目前允許的NAFLD診斷限值范圍內(nèi)，每月1次或更頻繁的間歇性狂飲也與肝病的進(jìn)展有關(guān)，與代謝綜合征之間同樣存在超加性相互作用[5]。NAFLD肝臟脂肪變性的存在增加了肝細(xì)胞對酒精的易感性，在NAFLD或代謝風(fēng)險(xiǎn)的情況下，酒精攝入量無明確的安全限制[15]。此時(shí)的脂肪性肝病如何定義，目前的指南尚無明確的指導(dǎo)，可否定義為脂肪性肝病的第三個類型“混合型脂肪性肝病”，有待商榷。

4 NAFLD和AFLD臨床結(jié)局的差異

慢性肝病是AFLD最常見的結(jié)局，但在NAFLD患者合并2型糖尿病，肝硬化、肝癌也是最常見的結(jié)局[17]。因?yàn)锳FLD和NAFLD均能增加進(jìn)展為晚期肝纖維化和肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致肝細(xì)胞癌、失代償性肝病等并發(fā)癥。

與AFLD相比，NAFLD的肝纖維化進(jìn)展速度相對較慢，肝臟疾病的進(jìn)展也很慢。隨訪20年的研究表明，對于活檢的單純性脂肪變性患者，22%的AFLD進(jìn)展為肝硬化，NAFLD患者僅有1.2%[18]。NAFLD的肝外代謝相關(guān)的共病，表現(xiàn)出更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[6]，包括肥胖(51.34%)、2型糖尿病(22.51%)、高脂血癥(69.16%)、高血壓(39.34%)和代謝綜合征(42.54%)[19]，并增加患心血管疾病和慢性腎病的風(fēng)險(xiǎn)，大多數(shù)NAFLD患者的死亡可歸因于心血管疾病[20]。在代謝綜合征患者中，即使低于AFLD定義的飲酒限度，也與嚴(yán)重肝病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[21]，還能夠誘發(fā)中風(fēng)、心力衰竭、致命性高血壓和致命性主動脈瘤[22]。

AFLD主要引起肝臟相關(guān)死亡率的增加，容易發(fā)展為終末期肝病，因而成為肝移植的第二大適應(yīng)證。193例患者在4年后進(jìn)行了二次活檢，發(fā)現(xiàn)11%的AFL、39%的ASH進(jìn)展為肝硬化[19]。另一項(xiàng)經(jīng)活檢證實(shí)的AFL患者，5年后有6.9%的患者進(jìn)展為肝硬化，而ASH患者的這一比例為16.0%，AFL和ASH患者的5年死亡率分別為16.7%和25.1%[23]。一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述描述了37項(xiàng)研究、涉及超過7 000例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)患有AFLD的參與者，在危險(xiǎn)飲酒者中，只有15%的肝組織學(xué)是正常的，AFL、ASH和肝硬化分別為27%、24%和26%[24]。武漢的一項(xiàng)研究表明，2013年至2017年酒精性肝硬化構(gòu)成比由5.9%上升到9.9%[25]。AFLD組最常見的死亡原因是肝臟疾病(36%)[4]。AFL患者的年死亡率約為6%，而ASH患者的年死亡率為14.8%[24]。

在平均3.7年的隨訪期內(nèi)，NAFLD合并糖尿病患者的原發(fā)性肝癌年平均發(fā)病率與AFLD相似，分別為1.56%和1.44%，提示糖尿病對肝臟的致命性損傷。其他預(yù)測因子還包括年齡、性別、BMI、血小板計(jì)數(shù)、血清白蛋白和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶比率[26]。除肝癌外，NAFLD與結(jié)直腸腺瘤和結(jié)直腸癌的高風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，與乳腺癌、膀胱癌、腎盂癌、胃癌等均有相關(guān)性；AFLD與口腔癌、咽癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌有關(guān)[2]。心血管疾病死亡率在NAFLD患者移植后居多(26%vs7%，P=0.21)，而惡性腫瘤相關(guān)死亡率在AFLD患者移植后更常見(29%vs0，P=0.024)[27]。

AFLD引起肝臟的不良結(jié)局往往與乙醇、乙醛及其參與酒精代謝的各種酶類有關(guān)；盡管高血壓、BMI及血小板計(jì)數(shù)是肝活檢確診的NAFLD患者發(fā)生明顯肝纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]，但NAFLD患者飲酒對肝臟不良結(jié)局的影響未見系統(tǒng)的研究報(bào)告。

5 NAFLD和AFLD的治療方法

到目前為止，尚無藥物能為這兩種復(fù)雜疾病提供明確的生存益處。NAFLD的治療主要是在門診進(jìn)行生活行為教育和調(diào)節(jié)，而AFLD的治療多數(shù)需要住院調(diào)理，因?yàn)榻渚坪茈y做到。但在疾病自然史的任何階段停止飲酒均可以降低NAFLD和AFLD疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)和肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生。

腸黏膜表面重要腸道細(xì)菌(如黏液阿克曼菌)的改變，腸道內(nèi)毒素的易位，肝細(xì)胞表面Toll樣受體的激活等，AFLD與NAFLD有相似之處[29-31]。因此，益生菌已經(jīng)應(yīng)用于兩種復(fù)雜疾病的臨床治療。還有眾多治療AFLD和NAFLD的Ⅱ、Ⅲ期藥物正在臨床試驗(yàn)中。

針對NAFLD的藥物治療，主要是糾正代謝紊亂和對癥處理肝外器官的損傷。維生素E不僅具有強(qiáng)大的抗氧化作用，而且還具有誘導(dǎo)脂聯(lián)素表達(dá)、減少炎癥信號，以及至少部分通過過氧化物酶體增殖物激活受體介導(dǎo)的作用，導(dǎo)致M1巨噬細(xì)胞比例減少，M2巨噬細(xì)胞比例增加，從而減輕NASH患者的炎癥反應(yīng)[29]。人們對補(bǔ)充維生素E的安全性提出了擔(dān)憂，因?yàn)樗c總體死亡率增加以及出血性中風(fēng)和前列腺癌的發(fā)展有關(guān)[29]。奧貝膽酸可改善NAFLD肝纖維化和/或NASH的組織學(xué)，但仍在臨床試驗(yàn)中。吡格列酮和利拉魯肽可以降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，二甲雙胍能降低NASH患者肝癌的風(fēng)險(xiǎn)[30]，最近的證據(jù)提示二甲雙胍可能影響年輕男性患者的生育功能。其他的治療還包括抗生素調(diào)節(jié)腸道微生物群和減少代謝性內(nèi)毒素血癥，以及與NASH的全因或肝相關(guān)死亡率密切相關(guān)的肝纖維化的治療[31]。雖然無足夠的證據(jù)表明非肥胖患者接受上述NAFLD的治療方法，但標(biāo)準(zhǔn)方法還是建議改變生活方式(調(diào)整飲食、減肥和增加體力活動)以減少內(nèi)臟肥胖[13]。

AFLD的治療是綜合性的，需要多學(xué)科協(xié)同處理。包括行為治療和糾正酒精依賴(二硫侖、納曲酮、阿坎酸、巴氯芬、美他多辛等)，以及終末期肝病的治療[32]。在一項(xiàng)對93 612例酒精性肝硬化退伍軍人的回顧性研究中，只有12%的患者接受過行為治療，1%的患者接受了行為和藥物治療，0.4%的患者僅接受了藥物治療[31]。脂肪變、炎癥和纖維化是與進(jìn)展為肝硬化相關(guān)的三種病理表現(xiàn)，其中ASH患者的風(fēng)險(xiǎn)最高[33]。迄今為止，雖然缺乏直接針對AFLD組織病理學(xué)變化的藥物，但多烯磷脂酰膽堿在內(nèi)的抗炎保肝藥物均可以安全地維護(hù)和修復(fù)肝臟功能。重癥酒精性肝炎診斷后1年死亡率為30%，潑尼松龍、N-乙酰半胱氨酸等用于部分重度酒精性肝炎患者的治療，可使1個月生存率從未治療患者的65%提高到治療患者的80%[34]。肝移植是失代償肝病患者最有效的治療方法，但早期肝移植可能更適用于對藥物治療無反應(yīng)的重度酒精性肝炎患者[35]。終末期AFLD的管理如人工肝、肝移植均需要綜合多學(xué)科協(xié)作[32]。

6 小結(jié)

NAFLD是一個病理學(xué)的概念，缺乏臨床診斷的客觀依據(jù)，目前對脂肪肝概念的闡述尚不清楚，一些頂層設(shè)計(jì)模糊，NAFLD與代謝相關(guān)脂肪性肝病的全球?qū)＜覡幷摼褪且粋€很好的例證。酒精是區(qū)分AFLD和NAFLD的主要指標(biāo)，但國內(nèi)外指南均把酒精列為危險(xiǎn)因素。雖然飲酒是脂肪肝的一個重要原因，但最近關(guān)于脂肪性肝病的研究主要集中在NAFLD上。擔(dān)心像乙肝那樣被歧視，患者往往隱瞞飲酒史，至少對飲酒量打折扣，特別是肥胖加狂飲者。國人NAFLD患者中，社交性飲酒者不在少數(shù)，肥胖加狂飲者也很常見。NAFLD患者中包含了多少AFLD患者尚不清楚。酒精是促使NAFLD不良肝臟結(jié)局和肝外結(jié)局的“頭號殺手”的理念，并未引起各方的重視。用這種模棱兩可診斷的疾病進(jìn)行臨床藥物試驗(yàn)，其結(jié)果是用于AFLD還是NAFLD？有關(guān)NAFLD的新藥研究遲遲難以進(jìn)入臨床，似乎在提醒研究者入選對象的定義出了問題。病理學(xué)診斷的病名AFLD和NAFLD，如何拋開病理而進(jìn)行臨床診斷和治療；不徹底排除酒精這個因素，NAFLD的診斷還是一個模糊的概念。