阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性研究

王曉虎 張磊

(1 北京市平谷區(qū)岳協(xié)醫(yī)院康復(fù)科，北京，101200； 2 解放軍總醫(yī)院京東醫(yī)療區(qū)神經(jīng)外科，北京，101149)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive Sleep Apnea Syndrome，OSAS)是由于睡眠中上呼吸道反復(fù)塌陷，導(dǎo)致慢性間歇性缺氧(Intermittent Hypoxia，IH)并損害全身各靶器官所致。睡眠期間上呼吸道部分或完全阻塞是其典型特征[1-3]。臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)OSAS患病率達(dá)4%～9%，男性和女性分別為10%～17%和3%～9%，是心血管疾病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)的特征是在血管內(nèi)膜形成動(dòng)脈粥樣硬化或纖維斑塊，使管腔變硬、狹窄和脆弱[4-5]。與健康人群比較，OSAS患者發(fā)生心血管疾病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.79，這是頸動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與頸動(dòng)脈中層厚度(Carotid Intima-Media Thickness，CIMT)增加密切相關(guān)[6]。心腦血管疾病的主要原因之一，CIMT是指頸動(dòng)脈最內(nèi)層2層的總厚度，是檢測(cè)頸動(dòng)脈早期和亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化病變最敏感、重現(xiàn)性最好的指標(biāo)，是識(shí)別心血管事件的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。有研究表明，CIMT升高與高血壓[7-8]、糖尿病[9-10]、冠心病[11-12]等因素顯著正相關(guān)。OSAS與CAS存在密切聯(lián)系，越來(lái)越多的證據(jù)表明，OSAS患者反復(fù)地缺氧和復(fù)氧會(huì)增加氧化應(yīng)激和炎癥活動(dòng)，導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致動(dòng)脈壁肥厚、僵硬和斑塊形成。此外，最近的研究表明，打鼾引起的振動(dòng)(OSAS的一個(gè)主要癥狀)可以傳播到鄰近的血管或組織(如頸動(dòng)脈)，通過(guò)引起血管損傷或循環(huán)障礙加速動(dòng)脈硬化的進(jìn)展。但對(duì)于無(wú)心腦血管疾病的OSAS患者發(fā)生CAS的原因目前還沒(méi)有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，本研究對(duì)無(wú)心腦血管疾病的OSAS患者與CAS的相關(guān)性進(jìn)行研究，為臨床治療提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年1月北京市平谷區(qū)岳協(xié)醫(yī)院收治的無(wú)心腦血管疾病的OSAS患者共計(jì)71例，根據(jù)是否發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化(CAS)分為CAS組(n=31)和無(wú)CAS組(n=40)。CAS組患者中男20例，女11例，年齡60～79歲，平均年齡(69.45±6.32)歲，體質(zhì)量指數(shù)19～26 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)(23.62±3.15)kg/m2，收縮壓110～132 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，平均收縮壓(120.63±10.65)mm Hg。無(wú)CAS組患者中男32例，女8例，年齡60～80歲，平均年齡(70.63±6.54)歲；體質(zhì)量指數(shù)20～27 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)(23.85±3.33)kg/m2，收縮壓114～130 mm Hg，平均收縮壓(122.85±11.74)mm Hg。一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)年齡均≥60歲，認(rèn)知功能正常的患者；2)符合OSAS診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；3)經(jīng)影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查排除心腦血管疾病的患者；4)對(duì)本研究均知情且同意，且簽署知情同意書(shū)的患者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)合并高血壓、糖尿病、高脂血癥的患者；2)有腦卒中病史或外周動(dòng)脈疾病的患者；3)合并其他嚴(yán)重疾病的患者；4)各種原因中途退出的患者。

1.4 研究方法 檢測(cè)并比較2組患者OSAS相關(guān)指標(biāo)、CAS程度、血糖和血脂相關(guān)指標(biāo)，分析這些指標(biāo)與OSAS的關(guān)系。

1.5 觀察指標(biāo) 1)觀察OSAS相關(guān)指標(biāo)：研究人員使用康達(dá)爾多導(dǎo)睡眠檢測(cè)儀整夜監(jiān)測(cè)患者的睡眠情況。監(jiān)測(cè)結(jié)果經(jīng)過(guò)自動(dòng)分析和人工校正。多導(dǎo)睡眠檢測(cè)指標(biāo)包括呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、最低血氧飽和度(SpO2)和平均SpO2。參照《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)》[13]診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷OSAS，定義為經(jīng)整夜多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)在每夜7 h睡眠過(guò)程中呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作>30次，或呼吸暫停低通氣指數(shù)≥5次/h。2)CAS診斷：所有患者均使用飛利浦Sonos 5500彩色顯像儀，由專(zhuān)業(yè)超聲醫(yī)生進(jìn)行測(cè)量和診斷。在頸總動(dòng)脈分叉近端10毫米，20毫米和30毫米處測(cè)量動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)。IMT是指血管內(nèi)膜與外膜邊界之間的距離。總的來(lái)說(shuō)，測(cè)量12個(gè)點(diǎn)，取平均值作為IMT。超聲檢查頸動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈及兩側(cè)分叉處，評(píng)價(jià)CAS斑塊的存在。局灶性高回聲或局灶性血管腔投射(>25%的血管直徑)被定義為斑塊。3)觀察2組患者血糖、血脂水平。于清晨采集患者靜脈血5 mL，使用常規(guī)方法離心后分離血清于-70 ℃存儲(chǔ)，采用日立7600-020全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血糖水平，采用己糖激酶法測(cè)定空腹血糖(FBG)，采用酶比色法測(cè)定三酰甘油(TG)，采用過(guò)氧化氫酶清除法測(cè)定高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，試劑盒采購(gòu)于四川麥克生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

2 結(jié)果

2.1 2組患者血糖、血脂相關(guān)指標(biāo)比較 2組患者FBG、TG、HDL-C、LDL-C水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者血糖、血脂相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 2組患者OSAS相關(guān)指標(biāo)比較 CAS組患者AHI高于無(wú)CAS組，平均SpO2低于無(wú)CAS組，AHI≥15次/h比例高于無(wú)CAS組，CIMT水平高于無(wú)CAS組，2組患者上述指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者OSAS相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 無(wú)心腦血管疾病的OSAS患者CAS與臨床指標(biāo)相關(guān)性分析 患者AHI次數(shù)和AHI≥15次/h與CAS正相關(guān)(r=0.138，P<0.05)；平均SpO2水平與CAS負(fù)相關(guān)(r=-0.282，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 無(wú)心腦血管疾病CASDE臨床指標(biāo)相關(guān)性分析

3 討論

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征是在睡眠期間上呼吸道反復(fù)塌陷和阻塞，導(dǎo)致呼吸暫停和換氣不足，引起間歇性缺氧和高鈣血癥，進(jìn)而導(dǎo)致身體各種病理生理變化的疾病。臨床研究結(jié)果表明，阻塞性睡眠呼吸暫停與冠心病、急性心肌梗死等心腦血管疾病密切相關(guān)，可促進(jìn)和加重動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[14]。隨著OSAS發(fā)病率的增加，對(duì)OSAS與動(dòng)脈硬化關(guān)系的研究逐年增多。研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，嚴(yán)重阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者有動(dòng)脈粥樣硬化的早期癥狀[15]。近年來(lái)，OSAS相關(guān)心腦血管疾病的報(bào)道較多。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，冠心病患者阻塞性睡眠呼吸暫停的患病率在38%～65%[16]。中重度OSAS是急性心肌梗死患者出院1年后發(fā)生腦血管不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腦血管病患者阻塞性睡眠呼吸暫停的患病率為61.4%。

OSAS患者頸動(dòng)脈硬化的發(fā)展主要?dú)w因于間歇性缺氧、反復(fù)覺(jué)醒和炎癥反應(yīng)[17]。間歇性缺氧和反復(fù)覺(jué)醒是OSAS的主要病理生理特征。缺氧和復(fù)氧的高頻循環(huán)增加了負(fù)責(zé)氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化的活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生。其次，反復(fù)的呼吸暫停事件激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致短暫的血壓飆升、急性血流動(dòng)力學(xué)變化和剪切應(yīng)力增加，從而破壞血管結(jié)構(gòu)。本研究結(jié)果表明，CAS組患者AHI為高于無(wú)CAS組，CAS組患者平均SpO2低于無(wú)CAS組，CAS組患者AHI≥15次/h比例高于無(wú)CAS組，CAS組患者CIMT水平高于無(wú)CAS組，2組患者這下相關(guān)指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。在重度阻塞性睡眠呼吸暫?；颊咧校g歇性缺氧會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、血壓升高、循環(huán)炎癥標(biāo)志物增加，間歇性缺氧作為OSAS的主要病理生理機(jī)制，在伴有CAS并發(fā)癥的OSAS患者中起著非常重要的作用[18]。間歇性缺氧可作用于外周化學(xué)感受器，引起交感神經(jīng)持續(xù)興奮并激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，導(dǎo)致醛固酮和兒茶酚胺等激素分泌增加，損害血管內(nèi)皮功能，加速CAS斑塊形成[19]。另有研究發(fā)現(xiàn)，OSAS大鼠的主動(dòng)脈血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑水平升高，而血管緊張素Ⅱ可以促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，血管收縮導(dǎo)致CAS的發(fā)生，為研究OSAS與CAS之間的關(guān)聯(lián)性提供新的思路[20]。呼吸困難引起的胸壓變化也會(huì)對(duì)心臟和大血管造成明顯的機(jī)械壓力。這些變化共同形成了一個(gè)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的環(huán)境，加重CAS[21]?；颊逜HI次數(shù)和AHI≥15次/h與CAS成正相關(guān)(r=0.138，P<0.05)，平均SpO2水平與CAS負(fù)相關(guān)(r=-0.282，P<0.05)，提示隨著睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度增加，炎癥指標(biāo)和頸動(dòng)脈損傷增加，二者協(xié)同促進(jìn)CAS[22-23]。在排除高血壓等疾病的影響后，馮健等[24]發(fā)現(xiàn)，AHI的變化與高IMT和動(dòng)脈斑塊風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，進(jìn)一步表明AHI是OSAS患者頸動(dòng)脈測(cè)量的可靠獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與本研究結(jié)果一致。OSAS患者也可以通過(guò)機(jī)械損傷途徑促進(jìn)CAS的形成。OSAS患者打鼾的發(fā)生更為嚴(yán)重，打鼾可能增加亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)，并與CAS的臨床結(jié)果密切相關(guān)[25]。在動(dòng)物模型中，打鼾可通過(guò)振動(dòng)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，而咽部的機(jī)械振動(dòng)可損傷頸動(dòng)脈的上皮細(xì)胞，從而引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[26]。因此，打鼾可能是CAS的獨(dú)特因素，尤其是頸動(dòng)脈硬化，研究還表明，打鼾相關(guān)的頸動(dòng)脈硬化受其能量強(qiáng)度的影響。

綜上所述，無(wú)心腦血管疾病患者阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和頸動(dòng)脈粥樣硬化存在相關(guān)性，在臨床診斷治療中應(yīng)予以高度重視，以期改善患者生命質(zhì)量，改善預(yù)后，值得臨床推廣應(yīng)用。