小劑量阿加曲班聯(lián)合雙抗治療急性缺血性腦卒中的療效及對患者睡眠質(zhì)量的影響

劉瑞君 田超 姚艷艷

(濟南市第三人民醫(yī)院神經(jīng)介入科，濟南，250100)

全球每年新增約1 700萬腦卒中患者，腦血管疾病在全球死因統(tǒng)計中居第2位，在我國近年已上升至首位死因[1]。急性缺血性腦卒中(Acute Ischemic Stroke，AIS，急性腦梗死)是最常見的腦卒中類型，約占到腦卒中疾病的80%以上。在急性腦梗死病因的探討中發(fā)現(xiàn)凝血功能異常和炎癥應(yīng)激是引發(fā)腦細胞死亡極其重要的原因，其中血小板聚集是主要原因之一，易導致血栓形成[2-3]。機體腦部供血異常繼而出現(xiàn)缺血、缺氧，腦組織發(fā)生壞死、軟化[4]。目前，該病的治療方法多采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板聚集治療(雙抗)，其中阿司匹林通過抑制前列腺素環(huán)氧化酶生成，減少血栓烷A2合成，從而起到抗血小板聚集作用；氯吡格雷也是一種血小板抑制類藥物，可以選擇性阻斷血小板受體和ADP之間的結(jié)合，抑制非ADP引起的血小板聚集[5]。這2種藥物雖能有效降低腦梗死患者血小板聚集，改善預(yù)后，但僅用抗血小板聚集藥物治療，作用機制單一，臨床療效難以達到預(yù)期，在抗血小板治療同時糾正患者凝血功能障礙亦十分重要。本文初步探討了小劑量阿加曲班聯(lián)合雙抗治療急性腦梗死的臨床療效及對患者睡眠質(zhì)量的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取濟南市第三人民醫(yī)院收治的急性腦梗死患者100例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，每組50例。對照組中男27例，女23例，年齡37～75歲，平均年齡(52.7±7.5)歲，病程8～21 h，平均病程(12.6±1.5)h；觀察組中男26例，女24例，年齡36～77歲，平均年齡(52.9±7.6)歲，病程7～20 h，平均病程(12.4±1.6)h。一般資料經(jīng)統(tǒng)計學分析，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審批通過。

1.2 納入標準 1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》有關(guān)急性缺血性腦卒中診斷標準的患者[6]；2)AIS首次發(fā)病的患者；3)意識清楚，能正常交流的患者；4)配合治療，臨床資料完整的患者。

1.3 排除標準 1)合并其他嚴重疾病者；2)合并血管畸形、血液病的患者；3)有精神疾病史的患者；4)合并消化道潰瘍的患者；5)各種原因中途退出的患者。

1.4 治療方法 對照組采用阿司匹林+氯吡格雷(Aspririn and Clopidogrel，AC)治療，即阿司匹林(廣東九明制藥有限公司，國藥準字H44021139)100 mg/次聯(lián)合氯吡格雷(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H20193160)75 mg/次，口服給藥，1次/d，直至出院。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用阿加曲班(山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準字H20193263)治療，即阿加曲班+阿司匹林+氯吡格雷(Argatroban,Aspririn and Clopidogrel，AAC)治療，阿司匹林和氯吡格雷的治療方法與對照組相同，阿加曲班用法為：入院后7 d內(nèi)每天給予阿加曲班注射液10 mg/次，2次/d，早晚各1次。用生理鹽水100 mL稀釋藥物后持續(xù)泵入，每次泵入時間維持3 h。

1.5 觀察指標 1)觀察2組患者的臨床療效：治療前、治療后7 d、出院時分別參照NIHSS評分[7]和1995年中華神經(jīng)科學會制定的《腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度評分標準》進行神經(jīng)功能缺損程度評價臨床療效，1)基本痊愈：NIHSS評分減少91%～100%；2)顯著改善：NIHSS評分減少46%～90%；3)改善：NIHSS評分減少18%～85%；4)無變化：NIHSS評分減少≤17%；5)惡化：NIHSS評分增加>18%；6)死亡。臨床有效率=基本痊愈率+顯著改善率+改善率。2)觀察2組患者治療前后神經(jīng)功能：采用改良Rankin(Modified Rankin Scale，mRS)[7]評分以評估患者的神經(jīng)功能。通過問診、復(fù)診、電話隨訪等形式對受試者治療前后的mRS進行個評估，評分時間均定為病程第90天。該量表評分0～5分，其中0分：患者完全無癥狀。1分：可獨立完成日?；顒?，無明顯障礙，無殘疾。2分：可獨立完成日常活動，輕度殘疾。3分：可獨立行走，但需協(xié)助完成日?；顒?，中度殘疾。4分：無法獨自行走，大部分日常生活需幫助，重度殘疾。5分：重度殘疾、臥床不起、無法自理或死亡。mRS≤2分為患者神經(jīng)功能良好，3≤mRS≤5分為神經(jīng)功能預(yù)后不良。3)觀察2組患者凝血功能：應(yīng)用全自動凝血分析儀(普施康醫(yī)療器械有限公司，型號：MC550)檢測2組患者治療前后活化部分纖維蛋白原(FIB)、凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)水平。4)觀察2組患者睡眠質(zhì)量：治療前后采用多導睡眠監(jiān)測儀(PSG)和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)評價2組患者睡眠質(zhì)量，PSG包括睡眠潛伏期、REM(快速動眼期)睡眠潛伏期、REM睡眠期比例以及總睡眠時間；PSQI共包含7個項目，總分21分，得分越低表示睡眠質(zhì)量越好[8]。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療7 d后臨床有效率比較 治療后，觀察組總有效率為94.0%，對照組為80.0%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床有效率比較[例(%)]

2.2 2組患者治療前后NIHSS及mRS評分比較 治療前，2組患者NIHSS及mRS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，2組患者NIHSS及mRS評分均低于治療前，且觀察組患者NIHSS及mRS評分均低于對照組，2組比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后NIHSS及mRS評分比較分)

2.3 2組患者治療前后凝血相關(guān)指標比較 治療前，2組患者FIB、APTT及PT水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，2組患者FIB、PT水平均低于治療前，APTT顯著高于治療前，且觀察組患者上述指標均顯著優(yōu)于對照組，2組比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后凝血相關(guān)指標比較

2.4 2組患者治療前后睡眠質(zhì)量相關(guān)指標比較 治療前，2組患者睡眠潛伏期、REM睡眠潛伏期、REM睡眠期比例、總睡眠時間，及PSQI評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，2組患者患者睡眠潛伏期、REM睡眠潛伏期、REM睡眠期比例、總睡眠時間和PSQI評分均較治療前顯著改善，且觀察組優(yōu)于對照組，2組比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后睡眠質(zhì)量相關(guān)指標比較

3 討論

目前，我國人口中腦血管疾病的發(fā)病率已經(jīng)超過癌癥、心臟病等，成為威脅人類健康的主要影響因素[9]。AIS是一種常見的腦血液循環(huán)障礙性疾病，患者動脈血管突發(fā)阻塞導致大腦血流灌注減少，腦細胞供氧不足，繼而導致腦細胞死亡。AIS的發(fā)病與其他慢性疾病密不可分，常常累及生命中樞，大多數(shù)AIS治療后會遺留或輕或重的不可逆性后遺癥，包括神經(jīng)功能損傷、睡眠障礙等，患者日常生活受到嚴重影響[10]。臨床普遍認為引起或加重AIS疾病進展的因素包括突發(fā)凝血形成高凝狀態(tài)、血小板聚集、血流功能異常、纖溶功能失衡和血管內(nèi)皮損傷，其中凝血因素最重要[11]?？寡“寰奂悄壳芭R床治療AIS的主要手段，此外還包括恢復(fù)血流、溶栓和降血脂等，關(guān)鍵點是改善血液流變學，挽救腦缺血半暗帶區(qū)，最大限度降低腦細胞損傷，恢復(fù)神經(jīng)功能。

目前，針對AIS早期抗凝治療的多個薈萃分析顯示，多數(shù)抗凝藥物，如低分子肝素、普通肝素、類肝素、口服抗凝藥物等可在一定程度上降低卒中復(fù)發(fā)率及深靜脈血栓形成的風險，但可導致出血風險增加[12]。阿加曲班主要是通過抑制凝血酶活性，促進活化蛋白C與血小板聚集達到抗凝效果，其作為一種新型抗凝藥，具有分子量小、起效快、半衰期短、安全性高、無免疫原性等優(yōu)點[13]。在既往的研究中，阿加曲班聯(lián)合單抗(阿司匹林或氯吡格雷)，無論是前循環(huán)、后循環(huán)AIS，都證實了阿加曲班聯(lián)合其中任一抗血小板藥物與雙抗治療(阿司匹林+氯吡格雷)相比，神經(jīng)功能缺損嚴重程度及日常生活活動能力得到明顯改善，并能阻止進展性卒中發(fā)生，但改善效果較無法達到預(yù)期，原因可能是由于患者存在個體差異，與其不良反應(yīng)、治療依從性、并發(fā)癥等有關(guān)[14-15]。韓瓊佩等[16]發(fā)現(xiàn)阿加曲班聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷可顯著降低AIS患者血液流變學指標并改善其神經(jīng)功能。AIS患者經(jīng)雙重抗血小板治療是相對安全的，然而小劑量阿加曲班聯(lián)合雙重抗血小板在急性腦梗死患者治療中的療效及對睡眠質(zhì)量的影響尚未明確。

本研究顯示，治療后，觀察組患者FIB、APTT和PT水平顯著改善，且顯著優(yōu)于對照組，觀察組患者NIHSS與mRS評分較對照組患者更低。說明常規(guī)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷輔助小劑量阿加曲班治療AIS，能夠更有效地提高患者腦血流動力學與凝血/纖溶系統(tǒng)能力以及血管的再通率，改善微循環(huán)血流量，有利于神經(jīng)功能的恢復(fù)。治療7 d后觀察組總有效率為94.0%，顯著高于觀察組的80.0%，說明小劑量阿加曲班可以提升機體日常生活自理能力和臨床療效。睡眠質(zhì)量評估指標顯示，觀察組患者睡眠潛伏期、REM睡眠潛伏期、REM睡眠期比例、總睡眠時間和PSQI評分均顯著優(yōu)于對照組，說明小劑量阿加曲班可以顯著改善患者的睡眠質(zhì)量，有利于疾病的恢復(fù)，這也與其降低患者神經(jīng)功能的損傷密不可分。

綜上所述，小劑量阿加曲班聯(lián)合雙抗能夠更有效抑制患者血栓的形成，不僅可改善血液高凝狀態(tài)，緩解神經(jīng)功能損傷，提高睡眠質(zhì)量，還有利于疾病的控制與預(yù)后，療效確切，具有臨床推廣意義。