中西醫(yī)治療慢性HBV感染免疫耐受期的研究概況*

據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球范圍內(nèi)2015年統(tǒng)計(jì)慢性HBV感染人數(shù)達(dá)2.57億人，每年死于慢性乙型病毒性肝炎的人數(shù)達(dá)88.7萬

。我國(guó)是世界上HBV感染率最高的國(guó)家，感染HBV人口基數(shù)大，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)現(xiàn)有7 000萬人處于HBsAg攜帶狀態(tài)(患病率5%～6%)

。因此，慢性HBV感染仍是我國(guó)面臨的一個(gè)重要醫(yī)療問題。慢性HBV感染進(jìn)展有一個(gè)過程，發(fā)病初期一般為免疫耐受期(慢性HBV攜帶狀態(tài))，后再過度到免疫清除期，再者為免疫控制期，最后是再活動(dòng)期

。慢性HBV感染免疫耐受期主要表現(xiàn)是HBsAg陽性合并血清定量大于1×10

IU/ml、HBeAg陽性、HBV DNA>2×10

IU/ml，并且血清 ALT和AST持續(xù)正常，肝組織無明顯異?；蜉p度炎癥壞死

。免疫耐受期的特征是HBV主動(dòng)復(fù)制，HBV DNA載量較高，代表了HBV病毒在宿主機(jī)體內(nèi)活動(dòng)復(fù)制活躍狀態(tài)，亦致肝組織細(xì)胞出現(xiàn)炎癥因子。而長(zhǎng)期肝功能損傷易發(fā)展成肝纖維化、肝硬化和原發(fā)性肝癌，出現(xiàn)黃疸、腹水、肝衰竭、胃底食管靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等危重并發(fā)癥

，HBV相關(guān)的終末期肝病死因?yàn)槲覈?guó)病死率的重要組成部分。慢性HBV攜帶狀態(tài)患者對(duì)抗病毒藥物治療免疫應(yīng)答差，而推薦使用的核苷(酸)類似藥物(NAs)及干擾素用于慢乙肝抗病毒治療，長(zhǎng)期使用易出現(xiàn)耐藥情況。因此，發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)，提高機(jī)體的免疫功能，從而達(dá)到抑制病毒的復(fù)制，降低HBV DNA載量的作用。

1 中西醫(yī)對(duì)慢性HBV感染免疫耐受期的認(rèn)識(shí)

1.1 西醫(yī)對(duì)慢性HBV感染免疫耐受期發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí) HBV DNA是病毒復(fù)制的指標(biāo)，其在血液中的水平?jīng)Q定HBV感染者的傳染性高低，且數(shù)值越大病毒復(fù)制越嚴(yán)重，感染性越強(qiáng)

。因此慢性HBV攜帶狀態(tài)免疫耐受期患者為重要的傳染源。HBV是一種包膜病毒，其基因組被傳遞到細(xì)胞核中，形成環(huán)狀DNA作為模板指導(dǎo)病毒RNA轉(zhuǎn)錄復(fù)制，而這種封閉的環(huán)狀DNA存在于被感染細(xì)胞核中極其穩(wěn)定，不易被破壞

。這是人體內(nèi)HBV病毒不易被清除，且停藥后病毒在此出現(xiàn)復(fù)制活躍的主要原因。病毒DNA聚合酶，具有病毒基因的表達(dá)和復(fù)制的作用，形成病毒的核心顆粒

。之后HBV RNA被病毒DNA聚合酶逆轉(zhuǎn)錄。核心顆粒隨后與細(xì)胞內(nèi)膜中的HBsAg相互作用，形成成熟的病毒顆粒，然后從感染的肝細(xì)胞中釋放出來。HBsAg也可以亞病毒顆粒的形式從細(xì)胞中釋放出來，常以過量的病毒體形式出現(xiàn)

。HBV不是細(xì)胞溶解性病毒，這是許多無癥狀HBV攜帶者盡管病毒載量高但肝損傷很小的原因

。并且據(jù)研究發(fā)現(xiàn)HBV感染所致的肝損傷主要與病毒活躍復(fù)制所致免疫應(yīng)答相關(guān)

,而不是直接的病毒細(xì)胞病變作用，所以盡管免疫耐受期進(jìn)行了有效的病毒復(fù)制，但是免疫耐受期的患者較少出現(xiàn)肝損害。HBV特異性T淋巴細(xì)胞(CTL)能夠清除感染病毒且壞死的肝組織細(xì)胞，但是CTL不能完全清除HBV病毒，并且依靠HBV-非特異性炎癥細(xì)胞，包括旁觀者T細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞對(duì)HBV做出快速應(yīng)激，而持續(xù)性HBV復(fù)制易使患者的NK等細(xì)胞活性受損，長(zhǎng)久引起慢性乙型病毒性肝炎(CHB)免疫病理學(xué)變化

。宿主免疫應(yīng)答受損或無效，導(dǎo)致不受控制的HBV復(fù)制和cccDNA形成，是慢性感染的特征

。宿主對(duì)HBV的過度免疫反應(yīng)不僅在消滅病毒方面無效，而且會(huì)引發(fā)肝炎

。

1.2 中醫(yī)對(duì)慢性HBV感染免疫耐受期的定義、病機(jī) 古代醫(yī)籍中對(duì)慢性HBV感染免疫耐受期病名未記載。中醫(yī)一般將其歸屬為“肝著”“脅痛”等病。《金匱要略·五臟風(fēng)寒積聚病脈證并治》曰“肝著，其人常欲蹈其胸上，先未苦時(shí)，但欲飲熱，旋覆花湯主之”。《脅痛評(píng)治》篇記載：“夫脅痛之病，…多因疲極嗔怒，悲哀煩惱，謀慮驚憂，致傷肝臟”。HBV屬于疫毒

，長(zhǎng)期作用于慢性HBV感染免疫耐受期患者的機(jī)體內(nèi)。源于中醫(yī)“肝腎同源”的理論。古文記載曰“腎水為命門之氣所蒸化上升，肝先受其益”。肝腎生理關(guān)系密切。《素問·五運(yùn)行大論》云:“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生腎，腎生骨髓，髓生肝”?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》記“腎生骨髓，髓生肝”。先天元?dú)獠赜谀I臟，正氣奮起抵御毒邪，邪正交爭(zhēng)，疫毒纏綿，邪之所及，正不勝邪，損傷元?dú)猓獨(dú)饨蛞菏д{(diào)，腎為先天元?dú)庵?，最終以損傷腎元?dú)鉃橹鳎叨揪脺?，生虛邪留。所以慢性HBV感染免疫耐受期的關(guān)鍵病機(jī)為腎虛伏邪

。五行中，肝為木，腎為水，水生木，腎為肝之母，母病及子，子久病亦易及母病，腎藏精，肝藏血，精血同源，精血相互生化。疫毒直接作用于肝臟易致肝臟損傷，腎臟奮起與疫毒交爭(zhēng)損傷腎氣，肝腎虧虛?；凇爸蝹髌ⅰ敝嗅t(yī)基礎(chǔ)，疫毒長(zhǎng)期作用于肝臟，肝陰虧虛，阻滯中焦，涉及脾臟，脾胃虛弱。對(duì)于肝臟失調(diào)患者應(yīng)該早期調(diào)理脾胃

。疫毒之邪多為濕熱性質(zhì)，侵犯人體多表現(xiàn)為脅肋脹痛、舌苔黃膩、納呆嘔惡，厭油膩、尿黃等濕熱癥狀，久病后損傷肝腎脾

。慢性HBV感染患者病位涉及肝脾腎，以久病腎虛為根本基礎(chǔ)。

2 中西醫(yī)對(duì)慢性HBV感染免疫耐受期治療的認(rèn)識(shí)

2.1 西醫(yī)對(duì)慢性HBV感染免疫耐受期治療及抗病毒藥物認(rèn)識(shí) 乙肝病毒與肝組織細(xì)胞相互作用機(jī)制表明，抗病毒治療的關(guān)鍵是以消除或滅活肝內(nèi)cccDNA而破壞病毒-宿主細(xì)胞的相互作用。HBV復(fù)制中間體作為游離的微小染色體存在于被感染的肝細(xì)胞核中，抑制其復(fù)制對(duì)于實(shí)現(xiàn)慢性乙型肝炎的功能性治愈至關(guān)重要

，但是藥物尚在開發(fā)中。治療慢性HBV感染的方法主要是抑制病毒的復(fù)制，并降低病毒載量，達(dá)到改善臨床結(jié)局的目的，延緩甚至阻止慢性肝病的進(jìn)一步惡化，可明顯降低肝纖維化、肝硬化、肝癌的發(fā)生率。但是其不能徹底消除體內(nèi)的病毒，因此性HBV感染的患者不能達(dá)到治愈的效果

。目前抗病毒治療主要有核苷酸類似物(NAs)和干擾素。核苷類似物主要為恩替卡韋(ETV)、拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)。核苷酸類似物有阿德福韋酯(ADV)、富馬酸替諾福韋酯(TDF)、富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)。ETV是一種新的鳥嘌呤核苷類似物，對(duì)HBV DNA聚合酶具有特異活性，通過抑制HBV聚合酶，與dGTP競(jìng)爭(zhēng)，被廣泛用于HBV臨床治療，能有效抑制病毒復(fù)制，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，目前是世界上最常用的核抗病毒藥物之一

。LAM是第一代核苷類似物，為抗病毒藥物治療的常用藥，其耐藥性差，在非免疫功能低下的患者中，1年后病情加重率為23%，5年后高達(dá)65%，不宜作為長(zhǎng)期抗病毒藥物推薦

。但其對(duì)腎功能損傷具有保護(hù)作用

。LdT是一種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，具有良好的耐受性及安全性，缺乏線粒體毒性并且沒有劑量限制的副作用，可以作用于孕婦，有效阻斷母嬰傳播

。ADV作為第二代核苷酸類似物，具有調(diào)節(jié)免功能作用，其通過激活細(xì)胞和體液免疫以及抑制負(fù)調(diào)節(jié)劑來調(diào)節(jié)病毒復(fù)制，但其具有潛在腎毒性，具體作用機(jī)制尚未清楚

。腎損害患者應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎選擇使用。TDF是一種強(qiáng)效且具有高耐藥屏障的HBV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,耐藥性能好，用于孕婦安全指數(shù)高，妊娠28周阻斷母嬰傳播，但其具有明顯的腎損害及骨損害副作用

。TAF是最新的核苷酸類似物藥物，表現(xiàn)出線性和劑量依賴性的藥代動(dòng)力學(xué)，其特征在于有效吸收(t1/2<1 h)和快速消除血漿，可明顯增強(qiáng)抗病毒效力，副作用更小，療效更佳，尤其對(duì)中晚期肝病患者更具優(yōu)勢(shì)，改善慢性肝病明顯。且與TDF相比，對(duì)腎臟和骨骼具有保護(hù)作用

。干擾素是在治療期間血清HBsAg水平的變化模仿了肝內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀DNA和肝內(nèi)HBsAg的變化，表明血清HBsAg水平下降與誘導(dǎo)有效的抗HBV有關(guān)免疫反應(yīng)，干擾素需要腸胃外給藥，且附帶重大的不良反應(yīng)(例如情緒障礙、血細(xì)胞減少癥和流感樣癥狀)

。而慢性HBV感染免疫耐受期患者的考慮為“高復(fù)制性，低炎癥”狀態(tài)，屬于隨訪時(shí)期，定期檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，積極管理促進(jìn)纖維化和HCC的危險(xiǎn)因素。對(duì)于肝功能正常人群來說，如果有肝硬化或肝癌家族史者就屬于高危人群，且此類人群若年齡在30歲以上、HBV DNA陽性，即使轉(zhuǎn)氨酶正常也建議進(jìn)行抗病毒治療；年齡在30歲以上、沒有上述家族史的人群，如果轉(zhuǎn)氨酶正常但HBV DNA陽性，新指南建議進(jìn)行無創(chuàng)性肝纖維化評(píng)價(jià)或者肝穿刺組織學(xué)檢查，以評(píng)估是否需要治療。特殊人群，只有HBsAg陽性需要抗病毒治療

。

作為一種新型的教學(xué)思維方式，翻轉(zhuǎn)課堂不僅翻轉(zhuǎn)了教學(xué)步驟，也顛覆了傳統(tǒng)的教學(xué)模式，改變了課堂教學(xué)理念。翻轉(zhuǎn)課堂教學(xué)模式為英語精讀教學(xué)改革提供了另一種可能，其推廣將是一項(xiàng)長(zhǎng)期而浩大的工程，如果能夠得到有效的實(shí)施，將大力提高英語專業(yè)教與學(xué)的效率以及學(xué)生的英語實(shí)際應(yīng)用水平，也將給英語精讀教學(xué)改革帶來更大的生機(jī)和活力。

2.2 中醫(yī)對(duì)慢性HBV感染免疫耐受期治療的認(rèn)識(shí) 從中醫(yī)的角度分析，大多學(xué)者表示“腎虛伏邪”為慢性HBV感染免疫耐受期的主要病機(jī)。所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”，而元?dú)鉃橄忍熘畾鈨?chǔ)藏于腎中。補(bǔ)腎法強(qiáng)先天之本，調(diào)整機(jī)體功能狀態(tài)，促進(jìn)人體病毒的消除，以補(bǔ)腎法為理論指導(dǎo)治療慢性HBV感染免疫耐受期已取得可喜的成果。解觀月等

對(duì)使用補(bǔ)腎健脾法治療慢性HBV感染免疫耐受期的數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)其能有效降低病毒載量、促進(jìn)HBeAg的血清轉(zhuǎn)換、減少肝細(xì)胞炎癥滲出，降低慢性肝病相關(guān)終末期的疾病的發(fā)生率。彭得倜等

對(duì)75例慢性HBV感染免疫耐受期受試者隨機(jī)分為治療組50例，對(duì)照25例進(jìn)行臨床觀察，治療組予補(bǔ)腎解毒方治療后HBV DNA、HBsAg、HBeAg指標(biāo)較前明顯下降，且與對(duì)照組相比，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。程晶等

運(yùn)用補(bǔ)腎解毒健脾沖劑治療慢性HBV感染免疫耐受期患者，檢測(cè)血清HBV DNA定量、輔助性T細(xì)胞1(Th1)/輔助性T細(xì)胞2(Th2)型細(xì)胞因子水平變化，治療72周后結(jié)果提示患者血清HBV DNA病毒載量下降，其機(jī)制可能通過改善T細(xì)胞功能而達(dá)到預(yù)期效果。賈慶宇

治療慢性HBV感染免疫耐受期患者發(fā)現(xiàn)溫腎解毒方(由靈芝、黃芪、桑寄生、仙靈脾、菟絲子、珍珠草、鬼針草、蜂房、白花蛇舌草、雞內(nèi)金、佛手等組成)能夠抑制病毒復(fù)制、促進(jìn)血清轉(zhuǎn)換。王雪娟等

分析補(bǔ)腎法治療慢性HBV感染免疫耐受期的療效數(shù)據(jù)，結(jié)果提示治療組治療后血清HBV DNA定量及轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率明顯好轉(zhuǎn)，較對(duì)照組具有差距，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

<0.05)。李美燕

運(yùn)用補(bǔ)腎疏肝解毒方(由女貞子、虎杖、葉下珠、白芍、甘草、柴胡、旱蓮草、桃仁、枳實(shí)、仙靈脾、溪黃草、刺五加組成)對(duì)慢性HBV感染免疫耐受期患者進(jìn)行臨床觀察發(fā)現(xiàn)受試者服用此方后癥狀得到改善，且使HBV DNA病毒水平下降。葉下珠性微苦、甘、涼，歸腎、脾、肝經(jīng)，別名為含羞草、五時(shí)合、龍珠草，大戟科油柑屬植物，具有清熱解毒、利水消腫、明目、消積的功效。研究發(fā)現(xiàn)葉下珠通過作用于乙型肝炎病毒包膜核衣殼蛋白這一靶點(diǎn)而發(fā)揮抑制HBV DNA病毒，能夠抑制乙肝表面抗原，具有清除乙肝表面抗原的作用

。白花蛇舌草中乙酸乙酯提取物可以抑制HBV DNA的復(fù)制、促進(jìn)HBsAg和HBeAg的血清滴度下降

。由此可見，中醫(yī)藥治療慢性HBV感染免疫耐受期取得比較滿意的療效，為解析中醫(yī)藥的傳統(tǒng)功效和開拓新功用等方面提供了有力依據(jù)。

綠通車輛治理系統(tǒng)整體架構(gòu)見圖1。從圖1中可清晰地了解到系統(tǒng)的層次劃分，系統(tǒng)從最底層的基礎(chǔ)資源層開始，通過資源管理層的管控實(shí)現(xiàn)對(duì)物理資源的集中管理、統(tǒng)一分配和使用分析，從而更好地優(yōu)化基礎(chǔ)資源的使用。

3 小結(jié)

綜上所述，慢性HBV感染免疫耐受期歷史上一直被認(rèn)為是該疾病自然史中的良性時(shí)期，該時(shí)期并不是一成不變的，宿主與病毒的較量關(guān)系決定了現(xiàn)階段處于什么時(shí)期，慢性HBV感染的發(fā)展最終也會(huì)威脅人類的生命安全。即使隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的高效的抗病毒藥物被研究出來，為廣大肝病患者提供醫(yī)療支持。慢性HBV感染免疫耐受期患者對(duì)抗病毒藥物不敏感，指南上不推薦使用。而大量研究表明，中醫(yī)藥治療慢性HBV感染免疫耐受期患者療效確切，為免疫耐受期患者解決了難題，延緩、減少甚至阻斷肝纖維化、肝硬化以及肝癌的發(fā)生，值得臨床推廣使用。目前仍許多中醫(yī)藥的作用機(jī)制尚未闡述清楚，仍需進(jìn)一步的深入研究提供更多可靠的依據(jù)。

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