益生菌及1,25(OH)2D3對(duì)MAFLD作用機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)是一系列肝臟疾病，包括非酒精性脂肪肝，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，偶爾并發(fā)肝纖維化甚至肝硬化。最近，國(guó)際專家小組將NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)，重新定義以肝臟脂肪變性為基礎(chǔ)，與超重/肥胖、T2D、代謝紊亂相關(guān)聯(lián)，并提出了一系列的診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)取消了有無(wú)脂肪性肝炎的二分類法則，用肝臟炎癥活動(dòng)度和纖維化程度來(lái)劃分MAFLD的疾病進(jìn)程

。目前MAFLD在亞洲的流行率約為29.6%，可能已經(jīng)超過(guò)了西方。

目前MAFLD的一線治療方案是調(diào)整生活方式，如治療效果不佳可酌情考慮選用相關(guān)藥物治療，但療效并不理想。大量的國(guó)內(nèi)外研究表明，益生菌與1，25-二羥基維生素D

[1,25(OH)

D

]可對(duì)MAFLD大鼠腸道黏膜屏障產(chǎn)生影響，延緩MAFLD的進(jìn)一步發(fā)展。腸道黏膜屏障可分為四類：機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、生物屏障和免疫屏障，其中以機(jī)械屏障最為重要，主要由緊密連接、粘合連接、縫隙連接和細(xì)胞橋粒調(diào)控，在調(diào)節(jié)腸道通透性中起重要作用。本文就益生菌、1,25(OH)

D

對(duì)MAFLD作用機(jī)制及治療的最新進(jìn)展作進(jìn)一步概述。

1 MAFLD的發(fā)病機(jī)制

MAFLD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜, 主要包括胰島素抵抗(IR)引發(fā)的肝臟脂質(zhì)代謝紊亂并進(jìn)一步觸發(fā)的活性氧(ROS)生成和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激, 最終引起肝細(xì)胞的損傷、凋亡及壞死

。最新研究表明，細(xì)胞外囊泡(EVs)可促進(jìn)肝臟炎癥以及纖維化的發(fā)展，在MAFLD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用

。

Design and Application of Remote Online Monitoring System for Transformer and Circuit Breaker CHEN Wenrui,CHEN Chuang,LIAO Xiaochun(132)

相比于“首次打擊學(xué)說(shuō)”以及“二次打擊學(xué)說(shuō)”，近來(lái)“多次打擊學(xué)說(shuō)”更被大眾所認(rèn)可。這些打擊包括胰島素抵抗、脂肪組織分泌的激素、營(yíng)養(yǎng)因素、腸道微生物群以及遺傳和表觀遺傳因素

。上世紀(jì)90年代，Marshall教授首次提出了“腸-肝軸”的概念

，指出腸道與肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系。腸-肝軸是指胃腸道與肝臟之間通過(guò)門脈系統(tǒng)而產(chǎn)生的緊密的解剖和功能關(guān)系。肝臟通過(guò)門靜脈從腸道接收70%的血液供應(yīng)，因此它是抵御腸源性抗原的第一道防線。其主要包括小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(SIBO)、腸道生態(tài)不良和腸道通透性增加及“腸漏”。兩個(gè)器官之間相互作用，包括腸道菌群(IM)相關(guān)分子轉(zhuǎn)移到肝臟。其中對(duì)于NASH的形成，腸道菌群可能通過(guò)幾種機(jī)制刺激肝臟脂肪沉積：① 調(diào)節(jié)腸道通透性、低級(jí)別炎癥和免疫平衡；② 調(diào)節(jié)飲食中的膽堿代謝；③ 調(diào)節(jié)膽汁酸的代謝；④ 增加細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)源性乙醇

。

2.1 益生菌的作用機(jī)制 益生菌又名“微生態(tài)調(diào)節(jié)劑”，根據(jù)聯(lián)合國(guó)糧食及農(nóng)業(yè)組織(FAO)和世界衛(wèi)生組織(WHO)的定義，益生菌是“適量給予時(shí)對(duì)宿主健康有益的活微生物”

。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明，益生菌主要可以調(diào)節(jié)腸道菌群，改變腸道菌群結(jié)構(gòu)和數(shù)量；降低內(nèi)毒素和炎癥細(xì)胞因子水平；改善腸道黏膜屏障的完整性；抑制脂肪在肝臟的積累及胰島素抵抗。

The physical improvement also shows in his tuition.At the beginning of the novel,Buck is described as“he would have known that trouble was brewing”if he read newspaper.(11)but before Thornton was killed by the Indians,Buck“was oppressed with a senseof calamity happening”.(118)

2 益生菌

腸-肝軸的紊亂在MAFLD的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。這些包括腸道屏障破壞，肝臟中細(xì)菌的移位和炎癥反應(yīng)，如Toll樣受體(TLR)信號(hào)和炎癥小體激活，以及細(xì)菌產(chǎn)物成分的變化

。腸道通透性是指外源性大分子的細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)。腸道菌群的紊亂可以通過(guò)腸道通透性的增加，即“腸-肝軸”，對(duì)肝臟產(chǎn)生影響。細(xì)菌脂多糖進(jìn)入血清，即內(nèi)毒素血癥，引起一系列炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致脂肪肝和肝硬化。

當(dāng)前研究最多的益生菌是一種常用于腸易激綜合征的復(fù)合益生菌，VSL#3，其含有8種雙歧桿菌和乳桿菌(嗜熱鏈球菌，短雙歧桿菌，長(zhǎng)雙歧桿菌，嬰兒雙歧桿菌，嗜酸乳桿菌，植物乳桿菌，副干酪乳桿菌和瑞士乳桿菌)，目前研究已證實(shí)了其治療MAFLD的作用途徑

。新一代益生菌(NGPs)(如黏桿菌)也因其巨大的治療MAFLD潛力而受到關(guān)注

。同時(shí)，益生元以及益生菌和益生元的結(jié)合體—合生菌，也成為MAFLD治療研究的熱門領(lǐng)域。

3.1 1,25(OH)

D

的作用機(jī)制 1,25(OH)

D

是一種多效類固醇激素，皮膚合成或飲食攝取的維生素D在肝臟經(jīng)過(guò)25-羥基化生成25-羥基維生素D3，后者在腎臟經(jīng)過(guò)1-羥基化轉(zhuǎn)化為具有生物活性的1,25(OH)

D

(即骨化三醇)。1,25(OH)

D

可與維生素D受體(VDR)結(jié)合并激活核轉(zhuǎn)錄因子從而發(fā)揮作用，而MAFLD通過(guò)誘導(dǎo)肝細(xì)胞VDR調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵基因，促進(jìn)高脂飲食相關(guān)的肝臟脂肪變性

。最新臨床研究表明，MAFLD的存在和嚴(yán)重程度與肝臟血管生成素樣蛋白3(ANGPTL3)和脂蛋白脂酶相關(guān)。ANGPTL是VDR介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄的靶點(diǎn)，ANGPTL3是一種抑制脂蛋白脂酶的肝細(xì)胞因子，其實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的失活可降低肝脂肪變性。在人類MAFLD中，則可能與VDR上調(diào)對(duì)其進(jìn)行調(diào)節(jié)有關(guān)

。既往研究中，活化的VDR可以上調(diào)血管生成素樣蛋白8(ANGPTL8)的表達(dá)，從而促進(jìn)甘油三酸酯在人肝細(xì)胞中的蓄積，且其mRNA與脂肪變性程度呈正相關(guān)

。總之，越來(lái)越多的研究表明，1,25(OH)

D

與2型糖尿病、代謝綜合征、各種癌癥、自身免疫性疾病和心血管事件的發(fā)病率增加有關(guān)。

第四冊(cè)AWL覆蓋率為5.12%，偏向通用英語(yǔ)。由5可知，第四冊(cè)各文本AWL覆蓋率在范圍0.74%-10.84%之間波動(dòng)，兩篇屬于通用學(xué)術(shù)英語(yǔ)文本。由圖可知第四冊(cè)各單元AWL覆蓋率相差較大，銜接性較差。

B廠NOx原始值350～400 mg/m3，正常工況下，煙氣再循環(huán)比例控制在12%～18%，配合SNCR使用，鍋爐出口NOx濃度可控制在200 mg/m3以下，達(dá)到歐盟2010/75/EU的NOx排放要求，且相比于單獨(dú)使用SNCR脫硝，藥劑消耗量約減少36%。同時(shí)，煙氣再循環(huán)比例達(dá)到18%時(shí)，爐膛溫度約降低50℃左右，可有效控制爐溫。另外，運(yùn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，采用煙氣再循環(huán)可以有效減少爐膛結(jié)焦的現(xiàn)象。

2.2 益生菌治療 國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)了益生菌對(duì)MAFLD的積極作用。一項(xiàng)針對(duì)42例MAFLD患者的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，經(jīng)過(guò)益生菌持續(xù)干預(yù)8周，該組患者的空腹血糖、胰島素、胰島素抵抗、TNFα和IL-6顯著降低

。王薇等

通過(guò)比較對(duì)照組與各種益生菌藥物治療組共200例MAFLD患者的療效發(fā)現(xiàn)，所有益生菌組可通過(guò)改善MAFLD患者腸道微生態(tài),顯著改善肝功能。且已有多項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充益生菌可以改善MAFLD患者的HOMA、總膽固醇、高密度脂蛋白和TNF-α的預(yù)后

。此外，還有多項(xiàng)研究支持益生菌的作用機(jī)制。已證實(shí)復(fù)合益生菌可以調(diào)節(jié)MAFLD大鼠的腸道菌群，從而抑制因HFD引起的脂質(zhì)沉積和慢性代謝性炎癥

。Mennigen等

發(fā)現(xiàn)使用VSL#3干預(yù)葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎，能夠增加緊密連接蛋白Occludin和ZO-1的表達(dá)，維持腸黏膜屏障功能。同時(shí)，目前大量實(shí)驗(yàn)表明植物乳桿菌不同菌株的作用。例如植物乳桿菌NA136不僅減輕了胰島素抵抗，而且抑制了致病菌的生長(zhǎng)，同時(shí)促進(jìn)了益生菌的生長(zhǎng)。此外還改善了腸道屏障的完整性，減輕了高脂肪和果糖飲食(HFD/F)誘導(dǎo)的炎癥

。徐燕等

發(fā)現(xiàn)，植物乳桿菌NCU116處理的MAFLD小鼠肝功能指標(biāo)顯著降低，表明其對(duì)MAFLD具有保護(hù)作用,并通過(guò)激活A(yù)MPK和Nrf2通路來(lái)抑制脂質(zhì)代謝和氧化應(yīng)激。植物乳桿菌MA2菌株可以降低膽固醇和增加腸道益生菌數(shù)量

。植物乳桿菌C88菌株可以降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平，還可抑制乙醇誘導(dǎo)的血清TNF-α、IL-6和IFN-γ水平的升高

。

3 1,25(OH)2D3

益生菌主要有雙歧桿菌和乳酸桿菌。隨著我們對(duì)其認(rèn)識(shí)和了解的深入，針對(duì)單一菌群的研究越來(lái)越多。目前本團(tuán)隊(duì)致力于單一菌群聯(lián)合1,25(OH)

D

對(duì)MAFLD的研究。其中乳酸桿菌隸屬于革蘭陽(yáng)性細(xì)菌,可將糖轉(zhuǎn)化為乳酸。已有研究證實(shí)植物乳桿菌治療可以降低肝組織丙二醛(MDA)和TNF-α水平，增強(qiáng)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)表達(dá)，減輕NASH大鼠的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)，改善組織病理學(xué)

。在對(duì)植物乳桿菌不同菌株的研究中，基礎(chǔ)研究表明，植物乳桿菌NA136分別通過(guò)激活A(yù)MPK途徑，增加脂肪酸氧化和增加NF-E2相關(guān)因子2(Nrf2)的核易位，激活抗氧化途徑，從而緩解MAFLD病程

。

已有研究證明，1,25(OH)2D3通過(guò)減輕氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)NRF2核移位和上調(diào)編碼抗氧化酶基因的表達(dá)來(lái)保護(hù)HFD誘導(dǎo)的MAFLD

。而在臨床相關(guān)濃度下，脂多糖(LPS)可以通過(guò)下調(diào)和重新分布緊密連接(TJ)蛋白而導(dǎo)致腸道通透性損傷。1,25(OH)

D

在細(xì)胞水平上可以減弱LPS對(duì)腸道TJ功能的破壞作用

。Chen等

發(fā)現(xiàn)1，25(OH)

D

在體外和體內(nèi)均能減輕乙醇誘導(dǎo)的腸上皮屏障功能障礙，可能是通過(guò)抑制乙醇誘導(dǎo)的活性氧(ROS)生成和肌球蛋白輕鏈(MLC)磷酸化水平的升高。同時(shí)Chen等

發(fā)現(xiàn)1,25(OH)

D

通過(guò)抑制NF-kB p65介導(dǎo)的MLCK-P-MLC信號(hào)通路，保護(hù)腸上皮免受TNF-α損傷的屏障功能。而最近的一項(xiàng)研究表明，維生素D通過(guò)VDR介導(dǎo)的肝細(xì)胞核因子4α(HNF4α)的激活，改善了小鼠模型中的肝胰島素抵抗和肝臟脂肪變性

。

3.2 1,25(OH)

D

治療 在基礎(chǔ)研究方面，Nakano等

研究了日光療法對(duì)喂食缺乏膽堿的L-氨基酸(CDAA)飲食的大鼠MAFLD進(jìn)展的影響，發(fā)現(xiàn)在CDAA飼養(yǎng)過(guò)程中，25(OH)D3和1,25(OH)

D

的表達(dá)水平下降。此外，在MAFLD大鼠模型中，活性維生素D治療通過(guò)抑制p53-p21信號(hào)通路和相關(guān)的細(xì)胞衰老減輕了肝臟炎癥和氧化應(yīng)激

。在臨床研究方面，一項(xiàng)前瞻性研究將81例患有維生素D缺乏癥的ALT正?；蛏叩腗AFLD患者進(jìn)行隨機(jī)分組，結(jié)果表明MAFLD患者在改變生活方式的同時(shí)給予維生素D，可顯著改善血清ALT和血清脂聯(lián)素水平

。Sharifi等

對(duì)53例 NASH 患者進(jìn)行了一項(xiàng)平行雙盲安慰劑對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)給予50 000 IU維生素D3治療4月后，改善的維生素D狀態(tài)可改善治療組MAFLD患者的血清高敏C反應(yīng)蛋白和MDA。且有數(shù)據(jù)表明，取自美國(guó)1988-1994年被確定患有MAFLD的4 015人，維生素D水平與肝脂肪變性和纖維化程度呈負(fù)相關(guān)(

<0.001)

。2019年一項(xiàng)首次調(diào)查維生素D水平與MAFLD兒童和青少年之間的關(guān)系的Meta分析顯示，患有MAFLD的兒童和青少年普遍存在維生素D缺乏癥

。

4 展望

MAFLD作為一種高流行的疾病，在全球約影響四分之一的人口。目前治療MAFLD的藥物多從發(fā)病機(jī)制入手，如減輕胰島素抵抗、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、調(diào)節(jié)腸道菌群、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞以及減肥藥等

，但單一使用效果欠佳。MAFLD命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂，標(biāo)志著我們對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)不斷擴(kuò)大和深入。但目前腸道通透性的改變是MAFLD發(fā)生的原因還是結(jié)果仍有待研究。

綜上所述，益生菌和1,25(OH)

D

對(duì)腸道菌群、脂質(zhì)堆積、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等多個(gè)途徑均有影響，二者極有可能是通過(guò)改善腸道菌群以及腸道黏膜屏障發(fā)揮作用從而延緩MAFLD的發(fā)生及進(jìn)展。今后可針對(duì)二者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)MAFLD作用機(jī)制展開(kāi)進(jìn)一步研究，這也為腸道屏障靶向治療藥物的研究提供了方向，可以考慮聯(lián)合兩種甚至多種藥物，為治療MAFLD提供更有效的方法。

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