表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合FOLFOX化療方案對進(jìn)展期胰腺癌患者的療效

楊光永，陸寓菲，郭銀謀

(1.民權(quán)縣人民醫(yī)院 腫瘤科，河南 商丘 476800；2.河南省腫瘤醫(yī)院 放療科，河南 鄭州 450000；3.商丘市第一人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，河南 商丘 476000)

胰腺癌(pancreatic carcinoma，PC)是惡性程度最高的腫瘤之一，早期癥狀隱匿，易錯失最佳治療時機(jī)，約80%的患者確診時已處于晚期，預(yù)后極差，5 a生存率僅為10%[1]。該疾病手術(shù)切除率低，因而臨床常給予化療，跟蹤發(fā)現(xiàn)接受化療方案患者的癌癥轉(zhuǎn)移率、復(fù)發(fā)率降低，但生存期無明顯改善，因此化療成為臨床治療PC的主要手段[2]。有研究提出，抑制生長因子受體酪氨酸激酶活性可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖、分化途徑，或可改變癌癥的進(jìn)展[3]。本研究旨在分析表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI)聯(lián)合FOLFOX化療方案的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)民權(quán)縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。選取2017年12月至2018年12月在民權(quán)縣人民醫(yī)院就診的86例PC患者，根據(jù)隨機(jī)信封法分為FOLFOX組(43例)、EGFR-TKI組(43例)。FOLFOX組：男29例，女14例；年齡25～74(56.28±4.39)歲；腫瘤位置胰頭21例，胰體15例，胰尾7例；病理類型胰癌34例，鱗癌6例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌3例；轉(zhuǎn)移部位個數(shù)1個14例，2個20例，多個9例；糖類抗原199水平<35 U·mL-110例，35～1 000 U·mL-114例，>1 000 U·mL-119例。EGFR-TKI組：男27例，女16例；年齡22～73(55.84±4.47)歲；腫瘤位置胰頭23例，胰體14例，胰尾6例；病理類型胰癌33例，鱗癌6例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌4例；轉(zhuǎn)移部位個數(shù)1個12例，2個21例，多個10例；糖類抗原199水平<35 U·mL-112例，35～1 000 U·mL-113例，>1 000 U·mL-118例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)檢查確診為進(jìn)展期PC[4]；首次接受化療；預(yù)計生存期>3個月；肝、腎功能正常；骨髓功能正常；卡氏功能狀態(tài)評分>60分；年齡<75歲；簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤；對本研究藥物過敏；妊娠、哺乳期婦女；自身免疫障礙；全身惡病質(zhì)；合并心血管疾??；精神異常。

1.3 治療方法給予患者飲食指導(dǎo)、健康宣教、營養(yǎng)支持、保肝、護(hù)胃、止吐、補充水電解質(zhì)等干預(yù)措施。FOLFOX組接受5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)(悅康藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H11020237)、亞葉酸鈣(calcium folinic acid，CF)(江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060198)及奧沙利鉑(oxaliplatin，L-OHP)(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040817)治療。5-FU用法用量：第1天，400 mg·m-2靜脈注射，然后2 400～3 000 mg·m-2連續(xù)靜脈滴注46 h。CF用法用量：第1天，400 mg·m-2靜脈滴射2 h。L-OHP用法用量：第1天，100 mg·m-2靜脈滴射2 h。14 d為1個療程，共治療12個療程。EGFR-TKI組在FOLFOX組基礎(chǔ)上聯(lián)合奧希替尼(AstraZeneca AB，國藥準(zhǔn)字HJ20170167)治療，每次80 mg，每日1次，口服，直至化療結(jié)束。

1.4 療效評估標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)RECIST實體瘤療效評估，完全緩解，即所有PC病灶完全消失，病理性淋巴結(jié)縮小至正常大小(短徑<1 cm)，持續(xù)時間≥30 d；部分緩解，即所有可測量PC病灶直徑總和縮小≥30%，持續(xù)時間≥30 d；疾病穩(wěn)定，即所有可測量PC病灶直徑總和縮小<30%或增加<20%；疾病進(jìn)展，即出現(xiàn)新病灶或所有可測量PC病灶直徑總和增加≥20%。將完全緩解、部分緩解納入總有效率，將完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定納入疾病控制率。

1.5 觀察指標(biāo)(1)療效。(2)血清腫瘤標(biāo)志物水平。采用放射免疫分析儀檢測細(xì)胞角蛋白19(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1)、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(squamous epithelial cell carcinoma antigen，SCC)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)水平。(3)不良反應(yīng)發(fā)生率。包括肝功能損傷、白細(xì)胞計數(shù)降低、腹瀉、皮疹、中性粒減少、骨髓抑制等。(4)生活質(zhì)量。利用卡氏功能狀態(tài)評分評價患者生活質(zhì)量，包含身體狀況及機(jī)體功能2個方面，分值為0～100分，分?jǐn)?shù)越高表明患者生活質(zhì)量越高。(5)生存情況。根據(jù)中位生存期、6個月生存率、中位無進(jìn)展生存期判定患者生存情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效FOLFOX組完全緩解9例，部分緩解15例，疾病穩(wěn)定8例，疾病進(jìn)展11例；EGFR-TKI組完全緩解14例，部分緩解19例，疾病穩(wěn)定6例，疾病進(jìn)展4例。EGFR-TKI組總有效率(76.74%)、疾病控制率(90.70%)高于FOLFOX組(55.81%，74.42%)(χ2=4.214，P=0.040；χ2=3.957，P=0.047)。

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平治療后，兩組CYFRA21-1、SCC、CEA水平均較治療前降低(P<0.05)，且EGFR-TKI組CYFRA21-1、SCC、CEA水平低于FOLFOX組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況治療期間，F(xiàn)OLFOX組肝功能損傷4例，白細(xì)胞計數(shù)降低4例，腹瀉11例，皮疹12例，中性粒細(xì)胞減少8例，骨髓抑制7例；EGFR-TKI組肝功能損傷1例，白細(xì)胞計數(shù)降低1例，腹瀉6例，皮疹6例，中性粒細(xì)胞減少3例，骨髓抑制3例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 卡氏功能狀態(tài)評分治療前，F(xiàn)OLFOX組卡氏功能狀態(tài)評分為(67.57±4.35)分，EGFR-TKI組評分為(66.34±4.48)分；治療后，F(xiàn)OLFOX組評分為(72.45±4.88)分，EGFR-TKI組評分為(78.29±4.95)分。治療后，EGFR-TKI組評分高于FOLFOX組(t=5.509，P<0.001)。

2.5 生存情況隨訪發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI組中位生存期為10.54個月，6個月生存率為76.74%(33/43)，中位無進(jìn)展生存期為3.64個月；FOLFOX組中位生存期為7.38個月，6個月生存率為55.81%(24/43)，中位無進(jìn)展生存期為2.74個月。EGFR-TKI組中位生存期、中位無進(jìn)展生存期長于FOLFOX組(t=8.998，P<0.001；t=5.176，P<0.001)，EGFR-TKI組6個月生存率高于FOLFOX組(χ2=4.214，P=0.040)。

3 討論

大多PC患者確診時，癌細(xì)胞已發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移或局部進(jìn)展，錯過手術(shù)治愈時機(jī)[5]。臨床常采用化療等進(jìn)行姑息治療以期提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。研究表明，進(jìn)展期PC患者應(yīng)用FOLFOX化療方案的療效較好[6]。L-OHP可產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，鉑原子在DNA鏈間、鏈內(nèi)形成交聯(lián)，阻礙腫瘤細(xì)胞DNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制，降低其合成速率，產(chǎn)生抗癌活性；5-FU與L-OHP具有協(xié)同作用，可影響細(xì)胞DNA及RNA合成，進(jìn)而損傷腫瘤細(xì)胞，致其死亡，5-FU與L-OHP無交叉耐藥性，能造成骨髓抑制、貧血、血小板及中性粒細(xì)胞減少等，加入CF能較好解除L-OHP與5-FU聯(lián)合的生物毒性[7-9]。

本研究結(jié)果顯示，EGFR-TKI組總有效率、疾病控制率、卡氏功能狀態(tài)評分高于FOLFOX組，提示在FOLFOX化療基礎(chǔ)上，采用奧希替尼療效確切，與既往研究結(jié)果[10]相似。研究表明，表皮生長因子受體參與腫瘤新生血管形成，EGFR-TKI可競爭ATP結(jié)合位點，選擇性作用于腫瘤細(xì)胞靶目標(biāo)，抑制表皮生長因子受體活性[11]。奧希替尼對于EGFRT790M突變患者亞群針對性更強(qiáng)，持續(xù)應(yīng)答時間更久，耐藥機(jī)會相對減少[12]。有研究發(fā)現(xiàn)奧希替尼聯(lián)合放化療治療癌癥的6個月生存率高于單純放化療[13]。本研究結(jié)果顯示，EGFR-TKI組中位生存期、6個月生存率、中位無進(jìn)展生存期均高于FOLFOX組，與上述研究結(jié)果[13]一致，證實奧希替尼聯(lián)合FOLFOX化療能延長患者生存期。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異，說明奧希替尼在治療PC疾病中具有一定局限性。

CYFRA21-1來源于上皮細(xì)胞，PC進(jìn)展期其活性被激活，能促進(jìn)細(xì)胞降解[14]。SCC由鱗狀上皮細(xì)胞分泌，CEA對PC具有高敏感性，是診斷PC的主要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后EGFR-TKI組CYFRA21-1、SCC、CEA水平低于FOLFOX組，原因在于奧希替尼能切斷EGFR依賴性途徑，減少腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)供給，阻礙腫瘤新生血管，從而抑制腫瘤生長。

綜上所述，GFR-TKI聯(lián)合FOLFOX化療方案治療進(jìn)展期PC的效果確切，能阻礙腫瘤進(jìn)展，延長患者生存期，提高患者生活質(zhì)量，但聯(lián)合用藥安全性需要更深一步的研究。