血清乳酸脫氫酶、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、鐵蛋白在急性淋巴細(xì)胞白血病患兒中的變化及預(yù)后價(jià)值

李運(yùn)玲，李戰(zhàn)華，周令，倪曉蕊

(駐馬店市中心醫(yī)院 小兒內(nèi)科，河南 駐馬店 463000)

急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphocytic leukemia，ALL)是兒童時(shí)期較為常見造血系統(tǒng)惡性腫瘤，占比約為20%[1]。ALL來源于一種B或T型淋巴祖細(xì)胞，但臨床至今尚不清楚其病因和發(fā)病機(jī)制[2]。有研究報(bào)道，以臨床、生物學(xué)危險(xiǎn)因素以及治療反應(yīng)為依據(jù)的風(fēng)險(xiǎn)分層治療極大提升了ALL患兒的5 a生存率，說明對(duì)ALL患兒根據(jù)不同嚴(yán)重程度病情實(shí)施不同級(jí)別治療手段意義重大[3]。乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)是生物體內(nèi)一種糖酵解酶，廣泛存在于人體各個(gè)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。研究報(bào)道，LDH與肺癌等實(shí)體瘤的不良預(yù)后關(guān)系密切，也是多發(fā)性骨髓瘤等血液系統(tǒng)惡性腫瘤的獨(dú)立預(yù)后因子，當(dāng)人體組織受損時(shí)，損傷細(xì)胞釋放的LDH會(huì)增加血清中LDH水平[4]。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)既有調(diào)控細(xì)胞增殖與凋亡的作用，同時(shí)也調(diào)控著造血干細(xì)胞的增殖、分化、成熟以及功能的激活[5]。近年來神經(jīng)退行性疾病的研究發(fā)現(xiàn)，自噬和鐵代謝密切相關(guān)[6]，鐵蛋白(ferritin，F(xiàn)N)降解正是通過自噬溶酶體途徑這一觀點(diǎn)引起廣泛關(guān)注，但在兒童白血病方面兩者關(guān)系的研究較少。基于此，本研究探討血清LDH、IGF-1、FN在ALL患兒中的變化及其預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選駐馬店市中心醫(yī)院2019年2月至2021年2月62例初診ALL患兒(研究組)，另選58例同期健康體檢正常者作為正常對(duì)照組。研究組男38例，女24例；年齡1～11(6.65±2.38)歲；白血病分型為B-ALL 35例，T-ALL 27例；按照危險(xiǎn)度分層標(biāo)準(zhǔn)[7]低危18例，中危24例，高危20例。正常對(duì)照組男34例，女24例；年齡1～12(6.36±2.61)歲。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)獲批，患兒家屬已簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡1～11歲；符合兒童ALL診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；入院前1個(gè)月未接受過任何ALL相關(guān)治療；終點(diǎn)事件(死亡、失訪)前在本院接受規(guī)律治療及監(jiān)測(cè)；隨訪資料充分，至少1 a隨訪數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他嚴(yán)重疾病、腫瘤；有缺血性貧血；合并基礎(chǔ)疾病、身體基礎(chǔ)條件較差；因社會(huì)因素拒絕繼續(xù)治療；臨床資料缺失；患兒依從性差。

1.3 研究方法(1)標(biāo)本采集：所有研究對(duì)象于初診時(shí)、治療后在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血20 mL置于EDTA抗凝管，4 000 r·min-1離心5 min，將樣本放于-80 ℃處保存。(2)檢測(cè)方法：日本Sysmex CHEMIX-180全自動(dòng)生化分析儀(西安明克斯檢測(cè)設(shè)備有限公司)檢測(cè)血清乳酸脫氫酶LDH水平；嚴(yán)格平衡飽和競(jìng)爭(zhēng)放射免疫分析技術(shù)檢測(cè)血清IGF-1水平，按試劑盒(天津九鼎醫(yī)學(xué)生物工程有限公司)說明書由專人盲法雙復(fù)管一次性測(cè)定；采用DXI-800全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(美國(guó)Beckman公司)和配套原裝試劑，化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清FN水平。(3)預(yù)后情況：通過電話、門診等方式進(jìn)行隨訪，末次隨訪時(shí)間為2021年6月30日。所有ALL患兒以誘導(dǎo)緩解化療后1 a為節(jié)點(diǎn)，1 a內(nèi)死亡設(shè)為預(yù)后不良，存活設(shè)為預(yù)后良好。

1.4 觀察指標(biāo)(1)血清LDH、IGF-1、FN水平；(2)不同危險(xiǎn)度分層ALL患兒初診時(shí)血清LDH、IGF-1、FN水平；(3)治療后不同預(yù)后ALL患兒血清LDH、IGF-1、FN水平，并分析上述指標(biāo)預(yù)測(cè)預(yù)后不良的價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 血清LDH、IGF-1、FN水平研究組血清LDH、IGF-1、FN水平高于正常對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組LDH、IGF-1、FN水平比較

2.2 不同危險(xiǎn)度分層ALL患兒血清LDH、IGF-1、FN水平就初診時(shí)血清LDH、IGF-1、FN水平而言，低危組<中危組<高危組(P<0.05)。見表2。

表2 不同危險(xiǎn)度分層ALL患兒血清LDH、IGF-1、FN水平比較

2.3 ALL患兒預(yù)后不良情況截止至2021年6月30日，共隨訪62例ALL患兒，隨訪率為100%?；熀? a內(nèi)，預(yù)后良好47例，預(yù)后不良15例，預(yù)后不良率為24.19%。預(yù)后不良組血清LDH、IGF-1、FN水平均高于預(yù)后良好組(P<0.05)。見表3。

表3 不同預(yù)后ALL患兒血清LDH、IGF-1、FN水平比較

2.4 LDH、IGF-1、FN單獨(dú)與聯(lián)合預(yù)測(cè)預(yù)后不良ROC曲線ROC曲線結(jié)果顯示：LDH、IGF-1、FN單獨(dú)預(yù)測(cè)預(yù)后不良敏感度為80.0%、80.0%、100%，特異度為91.4%、91.4%、88.6%。 LDH、IGF-1、FN聯(lián)合預(yù)測(cè)預(yù)后不良靈敏度為100%，特異度為91.4%。見表4。

表4 LDH、IGF-1、FN單獨(dú)與聯(lián)合預(yù)測(cè)預(yù)后不良ROC曲線

3 討論

急性白血病是指一種造血干細(xì)胞在分化為淋巴細(xì)胞的過程中，在某一階段發(fā)生分化阻滯、惡性增殖并抑制機(jī)體的正常造血能力，廣泛浸潤(rùn)肝、脾、淋巴結(jié)等其他組織器官，造成造血系統(tǒng)惡性增生或相應(yīng)組織器官病變，是中國(guó)兒童最常見的惡性腫瘤，其中65%～70%為ALL[9-10]。有研究表明，兒童ALL的發(fā)病與病毒因素、理化因素、遺傳因素等有關(guān)，且近年有上升趨勢(shì)，多以學(xué)齡前期或?qū)W齡期兒童為主，若不進(jìn)行積極治療，會(huì)對(duì)患兒身心健康造成嚴(yán)重影響，最終會(huì)因?yàn)樯鏁r(shí)間短而導(dǎo)致死亡[11]。危險(xiǎn)度分層診斷治療以及具體的個(gè)體化治療是目前ALL治療最重要的原則[12]，可以有效地提高ALL患兒的長(zhǎng)期生存率。因此，本研究選LDH、IGF-1、FN 3項(xiàng)指標(biāo)，探討其在不同危險(xiǎn)度分層ALL患兒中的變化及其預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值。

LDH是機(jī)體一種重要的代謝酶，其同工酶有6種形式存在，主要通過參與人體中糖無氧酵解和糖異生而產(chǎn)生大量能量。LDH在人體各個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)廣泛存在，其中在腎和紅細(xì)胞中的水平最高[13]。有研究報(bào)道，一般正常情況下，血漿中LDH水平很低，而當(dāng)機(jī)體組織受損時(shí)，處于損傷細(xì)胞內(nèi)的LDH就會(huì)釋放入血，從而增加血清中LDH水平[14]。腫瘤患者中的腫瘤細(xì)胞增殖使得正常細(xì)胞遭到分解破壞，在釋放LDH入血的同時(shí)，腫瘤細(xì)胞也會(huì)不斷刺激LDH的表達(dá)，合成大量LDH。本研究結(jié)果顯示，研究組血清LDH水平高于正常對(duì)照組，低危患兒初診時(shí)血清LDH水平低于其他兩類患兒，提示血清LDH水平可以反映ALL患兒腫瘤細(xì)胞增殖情況，原因可能是ALL患者體內(nèi)的白血病細(xì)胞也具有腫瘤細(xì)胞特性，能夠刺激LDH表達(dá)，合成大量的LDH。同時(shí)，ALL抑制機(jī)體正常造血及異常增殖的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)其他組織器官，損傷了組織細(xì)胞，導(dǎo)致血清中LDH水平升高。此外，冉玉等[15]研究表明LDH與ALL預(yù)后同樣聯(lián)系緊密，入院時(shí)檢測(cè)到較高LDH患者的病死率高于較低者。本研究結(jié)果顯示，LDH單獨(dú)預(yù)測(cè)預(yù)后不良同樣有一定價(jià)值，其AUC達(dá)到0.895。

IGF-1在正常細(xì)胞的增殖、多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程等發(fā)揮了重要作用，并影響著腫瘤的生物學(xué)行為[16]。IGF-1可以在人體內(nèi)多種組織、器官，包括造血細(xì)胞中合成、分泌[17]。本研究結(jié)果顯示，研究組血清IGF-1水平高于正常對(duì)照組，低?；純撼踉\時(shí)血清IGF-1水平低于其他兩類患兒，提示血清IGF-1水平有調(diào)控細(xì)胞的增殖與凋亡作用，可能是IGF-1具有強(qiáng)的有絲分裂原性和抗凋亡活性，并且能通過腫瘤細(xì)胞自分泌或旁分泌產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化、生長(zhǎng)。通過對(duì)IGF-1評(píng)估ALL患兒預(yù)后不良情況進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其預(yù)測(cè)預(yù)后不良敏感度和AUC均較高，提示IGF-1可用于ALL患兒預(yù)后評(píng)估。

鐵是機(jī)體內(nèi)許多蛋白質(zhì)的關(guān)鍵輔助分子，而這些蛋白是細(xì)胞行使基本代謝活動(dòng)和特有功能的關(guān)鍵[18-19]，因此，鐵代謝的平衡對(duì)于機(jī)體的健康至關(guān)重要。張燦等[20]研究表明，鐵超載可促進(jìn)白血病細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制其凋亡，鐵剝奪促進(jìn)其凋亡。本研究結(jié)果顯示，研究組血清FN水平高于正常對(duì)照組，低?；純撼踉\時(shí)血清FN水平低于其他兩類患兒，提示血清FN水平可以反映細(xì)胞鐵代謝水平。此外，本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)N評(píng)估ALL患兒預(yù)后不良中，敏感性、AUC均較高，提示IGF-1對(duì)ALL患兒預(yù)后判斷意義重大。另外，本研究通過對(duì)3項(xiàng)生物標(biāo)志物單獨(dú)、聯(lián)合預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合時(shí)其預(yù)測(cè)預(yù)后不良AUC更大，提示聯(lián)合應(yīng)用對(duì)ALL患兒預(yù)后判斷具有重要指導(dǎo)意義。

綜上，LDH、IGF-1、FN可用于ALL患兒危險(xiǎn)度分層及預(yù)后評(píng)估，血清LDH、IGF-1、FN水平隨著患兒病情嚴(yán)重程度而升高，且在預(yù)測(cè)預(yù)后不良中，敏感性、特異性、準(zhǔn)確性均較高，對(duì)ALL患兒預(yù)后判斷具有重要指導(dǎo)意義。但可能因本研究樣本容量較小，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果可能存在偏差，后續(xù)還需進(jìn)一步展開大樣本研究加以驗(yàn)證。