冠狀動(dòng)脈造影血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)在灰區(qū)的診斷準(zhǔn)確度及可重復(fù)性研究

李樂(lè)，鄭耐心，彭熙，楊國(guó)建，李輝，唐國(guó)棟，張慧平，趙迎，孫福成，艾虎

冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR）是目前應(yīng)用最廣泛的冠狀動(dòng)脈生理功能評(píng)價(jià)指標(biāo)，可以準(zhǔn)確地識(shí)別能引起心肌缺血的冠狀動(dòng)脈狹窄病變[1]。FFR 指導(dǎo)下的冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的獲益已在多項(xiàng)臨床研究中得到證實(shí)[2-4]。然而，經(jīng)導(dǎo)絲FFR 測(cè)定由于其有創(chuàng)性、費(fèi)用高等原因難以在臨床中廣泛應(yīng)用。近年來(lái)，基于計(jì)算流體力學(xué)（CFD）的FFR 衍生指標(biāo)，如定量血流分?jǐn)?shù)（QFR）等，因其無(wú)需使用壓力導(dǎo)絲及血管擴(kuò)張藥物，簡(jiǎn)化了傳統(tǒng)FFR 的測(cè)量流程，其診斷準(zhǔn)確，指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈介入治療可以顯著改善預(yù)后[5-6]。冠狀動(dòng)脈造影血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（caFFR）同樣是基于CFD 的FFR 衍生指標(biāo)，同時(shí)采集實(shí)時(shí)主動(dòng)脈壓力，診斷準(zhǔn)確度也已得到證實(shí)[7]。然而，F(xiàn)FR 衍生指標(biāo)診斷灰區(qū)（FFR: 0.75～0.80）的準(zhǔn)確度研究有限，診斷灰區(qū)的FFR 應(yīng)用價(jià)值也需要持續(xù)關(guān)注[8-9]。有關(guān)caFFR 在灰區(qū)的診斷準(zhǔn)確度及測(cè)量一致性尚未得到證實(shí)。本研究旨在探討caFFR 在灰區(qū)的診斷準(zhǔn)確度并驗(yàn)證其測(cè)量可重復(fù)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2012 年2 月至2020 年7 月在北京醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈造影（CAG）并接受經(jīng)導(dǎo)絲FFR 測(cè)定的150 例（共167 支血管）患者的臨床資料，其中灰區(qū)（FFR：0.75～0.80）組55 例，非灰區(qū)（FFR＜0.75或FFR＞0.80）組95 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）≥ 18 歲；（2）入院診斷為穩(wěn)定性或不穩(wěn)定性心絞痛及非ST 段抬高型心肌梗死；（3）CAG 證實(shí)至少有一支血管目測(cè)狹窄程度50%～90%。影像學(xué)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）目標(biāo)病變涉及心肌橋；（2）冠狀動(dòng)脈開口病變；（3）嚴(yán)重扭曲或重疊的病變；（4）對(duì)比劑充盈不良或圖像質(zhì)量較差；（5）缺少兩幅以上夾角≥30°的造影圖像。本研究經(jīng)北京醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：2020BJYYEC-038-01）。

1.2 CAG 操作方法及FFR、caFFR 測(cè)定方法

CAG 操作方法：按照J(rèn)udkins 法行經(jīng)導(dǎo)管CAG檢查。術(shù)中選擇橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈為手術(shù)入路穿刺，置入6 F 造影導(dǎo)管分別行選擇性左右冠狀動(dòng)脈造影，常規(guī)采集6 個(gè)投照體位的左側(cè)冠狀動(dòng)脈影像及3 個(gè)投照體位的右側(cè)冠狀動(dòng)脈影像，圖像采集15 幀/s。造影前常規(guī)冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予硝酸甘油100～200 μg，對(duì)比劑為碘海醇或碘普羅胺注射液，采用機(jī)打?qū)Ρ葎┓绞焦跔顒?dòng)脈內(nèi)注入對(duì)比劑，速度為3.5 ml/s。

經(jīng)導(dǎo)絲FFR 測(cè)定方法：造影完成后送入6 F 以上指引導(dǎo)管至目標(biāo)血管，壓力導(dǎo)絲（圣猶達(dá)醫(yī)療，美國(guó)）在體外完成校零，經(jīng)指引導(dǎo)管送入FFR 壓力導(dǎo)絲在冠狀動(dòng)脈開口附近完成均衡，將壓力導(dǎo)絲送至靶病變遠(yuǎn)端1～2 cm 處，肘正中靜脈給予輸注三磷酸腺苷[140～180 mg/(kg·min)]，持續(xù)180 s。測(cè)量完成后，將壓力導(dǎo)絲回撤至進(jìn)行均衡的位置，完成校驗(yàn)，排除信號(hào)漂移。FFR 解讀由術(shù)者和技術(shù)員共同完成。

caFFR 測(cè)定方法：選定目標(biāo)血管后，將至少2張夾角≥30°的DICOM 格式CAG 圖像導(dǎo)入FFR 分析系統(tǒng)（FlashAngio 系統(tǒng)）設(shè)備與軟件，對(duì)目標(biāo)血管和其參考管腔進(jìn)行三維重建。主動(dòng)脈壓力選擇CAG時(shí)同步記錄的穩(wěn)態(tài)平均主動(dòng)脈壓，將該壓力輸入操作系統(tǒng)，可自動(dòng)生成壓力模擬曲線。研究者選擇對(duì)比劑進(jìn)入目標(biāo)血管段的圖像為起始幀，選擇流出目標(biāo)血管段的圖像為終止幀，F(xiàn)lashAngio 系統(tǒng)將結(jié)合目標(biāo)血管三維模型長(zhǎng)度參數(shù)，計(jì)算出兩幅造影影像序列的常規(guī)流速值。FlashAngio 測(cè)量軟件根據(jù)目標(biāo)血管三維模型、主動(dòng)脈平均壓力波、靜息態(tài)流速值，系統(tǒng)地模擬在最大充血狀態(tài)下的血流速度，最后基于計(jì)算流體力學(xué)方程，得到目標(biāo)狹窄段的caFFR 近似值[10]。以上操作由核心實(shí)驗(yàn)室(蘇州潤(rùn)邁德醫(yī)療科技有限公司冠狀動(dòng)脈生理實(shí)驗(yàn)室)的一名工程師（操作者1）及經(jīng)過(guò)規(guī)范化測(cè)量培訓(xùn)的臨床醫(yī)師（操作者2）獨(dú)立完成，將他們分別計(jì)算的caFFR 結(jié)果進(jìn)行匯總，并分析觀察者間的測(cè)量一致性（inter-observer agreement）。患者臨床數(shù)據(jù)集導(dǎo)絲FFR 數(shù)據(jù)對(duì)操作者設(shè)盲。除評(píng)價(jià)測(cè)量可重復(fù)性外，均采用操作者1的測(cè)量結(jié)果進(jìn)行分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用Shapiro-Wilk 方法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的變量采用均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本均數(shù)的t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的變量用中位數(shù)（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較分析。計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。變量間的相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)系數(shù)進(jìn)行定量分析；變量間的一致性采用Bland-Altman 圖示法評(píng)估。采用診斷準(zhǔn)確度、靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）、陰性預(yù)測(cè)值（NPV）以及ROC 曲線評(píng)估診斷性能。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體及兩組患者基線特征比較（表1）

表1 總體及兩組患者基線特征比較[例(%)]

研究初步納入了165 例患者（共182 支目標(biāo)血管），閱讀造影圖像后排除15 例患者（共15 支血管）。最終納入150 例患者（共167 支目標(biāo)血管），其中灰區(qū)（FFR：0.75～0.80）組55 例，非灰區(qū)（FFR＜0.75 或FFR＞0.80）組95 例。150 例患者中，男性患者101例（67.3%），平均年齡（63.3 ± 10.2）歲，不穩(wěn)定性心絞痛患者68 例（52.3%）。167 支目標(biāo)血管中，灰區(qū)56 支，非灰區(qū)111 支；目標(biāo)病變以左前降支（LAD）為主，在灰區(qū)組和非灰區(qū)組分別為49 支（87.5%）與78 支（70.3%），兩組的目標(biāo)血管狹窄程度分別為（68±11）%和（74±8）%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。復(fù)雜病變?cè)趦山M間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 caFFR 與FFR 的相關(guān)性及一致性分析

Pearson 相關(guān)性分析顯示，caFFR 與FFR 顯著相關(guān)（r=0.870，95%CI: 0.825～ 0.907，P＜0.001，圖1A）。Bland-Altman 分析結(jié)果顯示，caFFR 與FFR的測(cè)量結(jié)果之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，一致性良好，平均差值為0.00，95%一致限（LoA）為-0.08～0.09（P＜ 0.001，圖1B）。ROC 曲線分析顯示，以FFR=0.80 為診斷界值，caFFR 診斷心肌缺血具有較高的價(jià)值（AUC 為0.968，95%CI: 0.926～0.992，P＜0.001，圖2）。

圖1 caFFR 與FFR 的相關(guān)性與一致性分析

圖2 caFFR 的ROC 曲線分析

2.3 caFFR 在灰區(qū)的診斷價(jià)值

在位于FFR 灰區(qū) 的56 支血管中，caFFR 正確識(shí)別了48 支血管。在非灰區(qū)的111 支血管中，caFFR 正確識(shí)別了104 支。具體而言，在FFR ＜ 0.75的45 支血管中，caFFR 正確識(shí)別了42 支；在FFR＞ 0.80 的66 支血管中，caFFR 正確識(shí)別了62 支。因此，caFFR 在灰區(qū)與非灰區(qū)的診斷準(zhǔn)確度分別為85.7%（95% CI: 74.3%～92.6%）及93.7%（95% CI:87.6%～96.9%）。雖然caFFR 在灰區(qū)的診斷性能稍有下降，但與非灰區(qū)相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（chi-square=2.899，P=0.089）。caFFR 在FFR 不同范圍內(nèi)的診斷性能見(jiàn)圖3。

圖3 caFFR 在FFR 不同范圍的診斷性能

2.4 caFFR 的觀察者間一致性評(píng)價(jià)

caFFR 在不同操作者間具有較好的可重復(fù)性，即caFFR 的觀察者間一致性較好，具有較好的相關(guān)性（r=0.720，95% CI: 0.645～0.787，P＜0.001）。Bland-Altman 分析結(jié)果顯示，不同操作者的結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（平均差值為0.00，95% LoA: -0.12～0.13，P＜0.001，圖4）。在操作者1 的結(jié)果中，caFFR 的診斷準(zhǔn)確度、靈敏度和特異度分別為91.0%（95%CI:85.75%～94.5%）、90.9%（95% CI: 83.6%～95.1%）及91.2%（95% CI: 82.1%～95.9%）。操作者2 的測(cè)量結(jié)果同樣顯示出較好的診斷性能，caFFR 的診斷準(zhǔn)確度、靈敏度及特異度分別為82.6% (95% CI: 76.2%～87.6%)，82.8%（95% CI: 74.2%～89.0%）及82.4%（95% CI:71.6%～89.9%），見(jiàn)表2。

表2 caFFR 診斷性能分析

圖4 不同操作者測(cè)量的 caFFR 相關(guān)性分析與變異分析

3 討論

本研究在納入的150 例冠心病患者中驗(yàn)證了caFFR 的應(yīng)用價(jià)值，主要結(jié)論如下：（1）caFFR 在灰區(qū)的診斷準(zhǔn)確度較非灰區(qū)稍有下降，但二者間差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；（2）caFFR 的測(cè)量可重復(fù)性較好，觀察者間測(cè)量差異小，是一種較為可靠的冠狀動(dòng)脈生理功能評(píng)價(jià)指標(biāo)。

冠狀動(dòng)脈狹窄并不代表心肌缺血，COURGAGE研究結(jié)果顯示，在經(jīng) CAG 證實(shí)至少單支血管狹窄超過(guò)70%狹窄的穩(wěn)定性冠心病患者中，有大約40%經(jīng)單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描心肌灌注顯像證實(shí)并無(wú)缺血或僅有輕微缺血[11]。ISCHEMIA 研究在更大樣本量的患者中再次證實(shí)，與單純藥物治療相比，PCI 并不能改善穩(wěn)定性冠心病患者的預(yù)后[12]。因此，對(duì)于穩(wěn)定性冠心病患者，要重視冠狀動(dòng)脈生理功能評(píng)價(jià)，準(zhǔn)確識(shí)別能引起心肌缺血的冠狀動(dòng)脈病變。FFR 是指存在狹窄病變的情況下，該冠狀動(dòng)脈所供應(yīng)心肌可獲得的最大血流量與該區(qū)域正常情況下理論上可獲得的最大血流量之比[13]。一般認(rèn)為，F(xiàn)FR＜ 0.75 的病變均可誘發(fā)心肌缺血，F(xiàn)FR ＞ 0.80 可除外大約90%的心肌缺血病變[14]，F(xiàn)FR 介于0.75～0.80 為診斷心肌缺血的灰區(qū)，此時(shí)術(shù)者需綜合患者的臨床情況及病變血管的重要性決定是否進(jìn)行血運(yùn)重建。

Petraco 等[8]研究表明，當(dāng)FFR ＞ 0.85 或FFR＜ 0.75 時(shí)，F(xiàn)FR 的測(cè)量一致性 ＞ 95%；當(dāng)FFR 為0.75～0.85 時(shí)，其測(cè)量可重復(fù)性低，測(cè)量一致性顯著下降，最低僅為50%。這一結(jié)果提示，對(duì)于灰區(qū)的狹窄病變，若僅以FFR 作為判斷心肌缺血的標(biāo)準(zhǔn)，可能會(huì)產(chǎn)生較多的漏診漏治及錯(cuò)誤治療。這可能與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)對(duì)腺苷的反應(yīng)具有可變性[15]，以及腺苷可能引起心內(nèi)膜下心肌舒張功能障礙有關(guān)[16]。除經(jīng)典的經(jīng)導(dǎo)絲FFR 外，基于CFD 的FFR 衍生指標(biāo)同樣有類似的局限性。QFR 在FFR 為0.75～ 0.85時(shí)的診斷準(zhǔn)確度為71.3%[17]，基于CAG 的FFR 在灰區(qū)的診斷準(zhǔn)確度也稍有下降，為85.5%[18]，基于冠狀動(dòng)脈CT 的FFR 在FFR 為0.70～ 0.80 的診斷準(zhǔn)確度嚴(yán)重受限，僅為60%左右[19]。在本研究中，caFFR 在灰區(qū)的診斷準(zhǔn)確度為85.7%，雖然較灰區(qū)診斷價(jià)值輕度下降，但與非灰區(qū)組相比差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

觀察者間的一致性對(duì)于FFR 衍生指標(biāo)的臨床應(yīng)用同樣至關(guān)重要。QFR 的測(cè)量可重復(fù)性已得到有效驗(yàn)證，QFR 觀察者間的測(cè)量變異為0.00±0.03[20]?；贑AG 的FFR 的測(cè)量可重復(fù)性也較高，不同觀察者間的測(cè)量變異為-0.0003±0.0400[21]。在本研究中，caFFR 同樣具有較好的測(cè)量可重復(fù)性，臨床醫(yī)師與工程師間的測(cè)量變異為0.00（95% LoA：-0.12～0.13，P＜0.001），提示caFFR 具有較高的臨床應(yīng)用性。

本研究存在局限性：（1）本研究為回顧性研究，樣本量較?。唬?）研究納入了鈣化、彌漫等復(fù)雜病變，caFFR 在此類病變的準(zhǔn)確度尚未得到驗(yàn)證；（3）研究未納入病變長(zhǎng)度、病變直徑等指標(biāo)，組間的caFFR比較應(yīng)該用這些病變指標(biāo)進(jìn)行校正。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，caFFR 在灰區(qū)的診斷價(jià)值良好，同時(shí)具有較高的測(cè)量可重復(fù)性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突