中國原創(chuàng)心血管器械研發(fā)的新領(lǐng)域
——室間隔缺損可降解封堵器獲批上市的啟示

潘湘斌，李澤夫

先天性心臟病（先心?。┦亲畛Ｒ姷某錾毕?，約占全部先天出生缺陷的1/3。而室間隔缺損（VSD）約占先心病總數(shù)的30%～50%[1]。隨著影像學(xué)技術(shù)和介入治療器械的進(jìn)步，經(jīng)導(dǎo)管介入封堵手術(shù)飛速發(fā)展，逐漸成為單純先心病最主要的治療方式[2]。自1996 年Amplatz 等使用鎳鈦記憶金屬絲網(wǎng)研制出新式封堵器Amplatzer 后，先心病介入治療器械研發(fā)開始應(yīng)用鎳鈦合金的超彈性和形狀記憶性能。這一設(shè)計(jì)理念成為了先心病封堵器設(shè)計(jì)的范式，并且極大地推動了先心病封堵器的研發(fā)進(jìn)程。來自前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)的證據(jù)有力地證實(shí)，經(jīng)導(dǎo)管介入封堵術(shù)優(yōu)于手術(shù)修復(fù)，并發(fā)癥發(fā)生率更低[3-6]。

盡管經(jīng)導(dǎo)管介入封堵技術(shù)治療房間隔缺損（ASD）、動脈導(dǎo)管未閉（PDA）、卵圓孔未閉（PFO）等方法成熟，療效確切[7]，但治療VSD 仍存在諸多問題。與房間隔、卵圓孔等心臟結(jié)構(gòu)相比，室間隔以及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的解剖復(fù)雜性決定了介入器械治療VSD 面臨更大的挑戰(zhàn)。即使封堵器成功釋放，術(shù)后依然存在瓣膜損傷或造成房室傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險(xiǎn)[8]。術(shù)后完全性房室傳導(dǎo)阻滯是 VSD 封堵治療的最嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生率約0.6%～20%[9]。研究表明，封堵器尺寸不當(dāng)以及植入部位封堵器傘盤持續(xù)機(jī)械性壓迫造成的局部炎癥、心肌水腫，是術(shù)后遲發(fā)房室傳導(dǎo)阻滯最重要的原因[10]。然而，傳統(tǒng)封堵器均由鎳鈦合金制成其骨架結(jié)構(gòu)，封堵器釋放后金屬骨架永久殘留在體內(nèi)，不僅增加了術(shù)后房室傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險(xiǎn)，更可能導(dǎo)致心肌磨蝕等嚴(yán)重并發(fā)癥。研制具有良好生物相容性的完全可降解封堵器，使其作為引導(dǎo)自體組織生長填補(bǔ)缺損的“橋梁”，實(shí)現(xiàn)“介入無植入”，是解決介入封堵VSD 術(shù)后遲發(fā)心律失常的重要途徑和亟待解決的問題。

受益于生物材料的快速發(fā)展，可吸收植入器械相繼問世，為解決VSD 封堵器長期滯留體內(nèi)的問題帶來了曙光。在組織誘導(dǎo)性生物材料的理論指導(dǎo)下，國內(nèi)外學(xué)者開始在心血管疾病領(lǐng)域開展相關(guān)可降解器械的研發(fā)。BioSTAR 和BioDisk 等部分可降解封堵器相繼問世，成功應(yīng)用于經(jīng)導(dǎo)管介入封堵ASD 和PFO 手術(shù)，臨床研究顯示其具有較高的安全性和有效率[11-12]。但生物可降解材料在放射線下不顯影，既往用于臨床的生物可降解封堵器做不到完全可降解，金屬骨架和金屬標(biāo)記點(diǎn)等可顯影成分仍殘留體內(nèi)。

與ASD、PFO 介入治療不同，可用于封堵VSD 的可降解封堵器的材料性能、降解速率和組織相容性的要求更高。一方面，如要保證封堵器降解之后不殘留空腔，材料降解與缺損部位組織再生速度要相匹配，應(yīng)在生物材料逐漸降解吸收的同時，通過誘導(dǎo)組織再生不斷填充封堵器內(nèi)部結(jié)構(gòu)的所處位置。另一方面，適用于VSD 的可降解封堵器要承受兩側(cè)心室巨大壓力差異，膜周部缺損位于主動脈瓣及三尖瓣下方，封堵后血流沖擊封堵器可能對降解以及內(nèi)皮化速度產(chǎn)生影響。

在理論指導(dǎo)和技術(shù)創(chuàng)新的基礎(chǔ)上，國家心血管病中心積極探索“醫(yī)工結(jié)合”創(chuàng)新機(jī)制，聯(lián)合國家生物醫(yī)學(xué)材料工程技術(shù)研究中心（成都）和樂普心泰醫(yī)療（北京）進(jìn)行聯(lián)合攻關(guān)，采用聚對二氧環(huán)己酮（PDO）和聚左旋乳酸（PLLA）平衡封堵器的降解速度和內(nèi)皮化速度，制造出了適用于介入封堵VSD 的封堵器樣品。骨架結(jié)構(gòu)由PDO 制成，在人體內(nèi)的降解開始于6 個月左右，12 個月基本降解。PDO 具有優(yōu)異的組織相容性，在體內(nèi)自然降解過程首先由高分子水解成大分子，再逐步降解為小分子，被細(xì)胞吞噬后進(jìn)入三羧酸循環(huán)，變成丙酮酸，最終降解產(chǎn)物為二氧化碳和水。封堵器阻流膜由PLLA 制備，在人體內(nèi)的降解開始于12 個月左右，2 年內(nèi)基本降解。

但動物測試卻發(fā)現(xiàn)高分子可吸收材料彈性遠(yuǎn)不如金屬材料，樣品被拉伸后經(jīng)輸送鞘管送入體內(nèi)病變處，恢復(fù)成雙傘盤結(jié)構(gòu)的能力差，且形態(tài)臃腫，無法有效夾住缺損邊緣。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院臨床團(tuán)隊(duì)獨(dú)辟蹊徑，設(shè)計(jì)了封堵器動態(tài)結(jié)構(gòu)及特殊的成型線幫助封堵器塑型，解決了可吸收材料彈性差、封堵器難以塑形的問題[13]。

為針對可降解材料在放射線下不顯影的問題，我們采用原創(chuàng)超聲引導(dǎo)介入治療[14]，完全不需要X 線指引釋放封堵器，不但實(shí)現(xiàn)了可降解封堵器無需金屬標(biāo)記物，也消除了放射線對患者及醫(yī)護(hù)人員帶來的醫(yī)源性損傷，讓中國在可吸收器械研制領(lǐng)域取得了“彎道超車”的巨大優(yōu)勢。

我們的初步研究顯示，使用完全可降解封堵器治療VSD 安全可行；術(shù)后6 個月的隨訪結(jié)果提示，封堵器左右傘盤降解情況良好，受試者隨訪期間無死亡、心臟穿孔、心包積液、心律失常、封堵器脫落、瓣膜反流、血栓形成等并發(fā)癥發(fā)生[13]。隨后中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院牽頭，聯(lián)合中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院等多家單位正式開展了完全可吸收VSD 封堵器的正式臨床研究，該項(xiàng)目歷時3 年，手術(shù)成功率100%，所有患者完成術(shù)后24 個月的隨訪，無死亡及相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥。對比鎳鈦合金封堵器，可降解封堵器組受試者Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生率明顯減低。此款封堵器真正實(shí)現(xiàn)了“介入無植入”的理念。國家藥監(jiān)局也正式批準(zhǔn)治療VSD 的MemoSorb?封堵器上市，該封堵器是全球首款獲批準(zhǔn)上市的可吸收封堵器，是心血管介入治療領(lǐng)域的重要里程碑（圖1）。

圖1 室間隔缺損完全可吸收封堵器的創(chuàng)新特性

生物可降解封堵器是一種很有前途的金屬封堵器的替代品，在生物相容性、降解特性和器械相關(guān)并發(fā)癥方面遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于金屬封堵器。然而，生物可降解封堵器的發(fā)展仍然具有挑戰(zhàn)性。首先，可降解封堵器需要適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)強(qiáng)度和更好的可塑性，需要足夠的強(qiáng)度來為缺損處提供內(nèi)皮遷移的“橋梁”，直到完全內(nèi)皮化。其次，未來可降解封堵器需要研發(fā)配套小直徑輸送鞘與可回收裝置。與金屬封堵器相比，可降解聚合物封堵器目前仍受限于尺寸更大的輸送鞘。在封堵器釋放位置不滿意的情況下，重新定位將成為下一代可降解封堵器輸送系統(tǒng)的關(guān)鍵功能。此外，作為一項(xiàng)新興的制造技術(shù)，盡管3D 打印在醫(yī)療器械領(lǐng)域還處于起步階段，但其可能成為快速制造個體化植入物不可或缺的方法，并帶來革命性的技術(shù)更新。更為先進(jìn)的4D 打印技術(shù)賦予了3D 打印植入物動態(tài)改變形態(tài)的能力以適應(yīng)機(jī)體生理生長，這對嬰兒先心病患者來說尤為重要。

目前，完全可降解封堵器的臨床與基礎(chǔ)研究依然還在繼續(xù)，以證實(shí)完全可降解封堵器介入治療先心病的長期效果。這有待更多真實(shí)世界臨床研究的證據(jù)。同時，我國正在大力推動的醫(yī)療器械科學(xué)研究，將進(jìn)一步促進(jìn)組織誘導(dǎo)性生物材料及產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化與臨床應(yīng)用。完全可降解室間隔缺損封堵器的成功問世，無疑開辟了中國原創(chuàng)心血管器械研發(fā)的新領(lǐng)域。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突