抗PD-1/PD-L1相關(guān)糖尿病臨床特征

王天天，馬曉君，繆康琪，張云飛，胡艷美

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450052)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICPis)目前已經(jīng)成為腫瘤科醫(yī)生最常用的腫瘤治療藥物之一。ICPis主要包括程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)及程序性死亡蛋白配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)的抗體、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)抗體等[1]。ICPis可引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)[2]，其中1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)是一種較為罕見的內(nèi)分泌相關(guān)irAEs，稱之為ICPis誘導(dǎo)的1型糖尿病(immune checkpoint inhibitor-induced type 1 diabetes，ICIT1D)，常伴有危及生命的酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)。在所有ICPis治療過程中，與ICIT1D發(fā)生主要相關(guān)的是抗PD-1/PD-L1治療[3]。一項(xiàng)回顧性分析顯示ICIT1D發(fā)病率為0.9%～1.0%[4]。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)安全報告數(shù)據(jù)庫顯示ICIT1D病例有增加趨勢[5]。目前國內(nèi)關(guān)于ICIT1D的報告病例十分有限，ICIT1D 病例數(shù)非常少，一旦發(fā)生則威脅生命。了解ICIT1D的臨床特征，進(jìn)行早期識別和治療，對改善患者預(yù)后具有重要意義。因此，本研究通過探討抗PD-1/PD-L1相關(guān)糖尿病臨床特征，幫助臨床醫(yī)生早期識別和治療ICIT1D。

1 對象和方法

1.1 研究對象選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2019年1月至2022年1月收治的應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑后出現(xiàn)T1DM的14例實(shí)體腫瘤患者，按照患者年齡、性別進(jìn)行1∶3配比，選取接受抗PD-1/PD-L1藥物治療后未發(fā)生ICIT1D的42例實(shí)體腫瘤患者，同時選取醫(yī)院內(nèi)分泌科同期初診的106例T1DM患者。ICIT1D入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理結(jié)果提示為實(shí)體瘤，且經(jīng)過腫瘤內(nèi)科醫(yī)生評估后，患者同意應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑治療；(2)入組前無其他ICPis預(yù)處理史，如CTLA-4抗體；(3)接受PD-1/PD-L1抑制劑治療前空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2 hours postprandial blood glucose，2 h PG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)均在正常范圍，在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療后由專業(yè)內(nèi)分泌科醫(yī)生診斷為T1DM；(4)簽署知情同意書。未出現(xiàn)ICIT1D患者入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)應(yīng)用抗PD-1/PD-L1藥物治療且病理診斷為實(shí)體瘤；(2)入組前無其他ICPis預(yù)處理史，如CTLA-4抗體；(3)接受抗PD-1/PD-L1治療前后FPG、HbA1c均在正常范圍；(4)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組前已由專業(yè)內(nèi)分泌科醫(yī)生診斷為糖尿病或血糖調(diào)節(jié)受損；(2)因病情變化或個人經(jīng)濟(jì)等因素需暫停應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑治療；(3)非實(shí)體腫瘤。 T1DM患者入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)在2019年1月至2022年1月新發(fā)病且由醫(yī)院內(nèi)分泌科初次診斷為T1DM；(2)T1DM診斷標(biāo)準(zhǔn)采用中國T1DM診治指南(2012年版)[6]。T1DM患者排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有糖尿病病史。

1.2 研究方法(1)記錄ICIT1D患者從開始接受PD-1/PD-L1抑制劑治療至診斷為T1DM的時間。(2)收集ICIT1D患者和T1DM患者資料，包括年齡、性別、FPG、HbA1c、空腹C肽(fasting C-peptide，F(xiàn)C-P)、谷氨酸脫羧酶抗體(glutamate decarboxylase antibodies，GADA)、胰島素抗體(insulin antibodies，IAA)、胰島細(xì)胞抗體(islet-cell antibodies，ICA)、蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗體(protein tyrosine phosphatase antibodies，IA-2A)、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體-8自身抗體(zinc transporter 8 antibodies，ZnT8A)、尿酮體、外分泌胰酶，定期隨訪患者胰島功能、降糖方案及發(fā)生ICIT1D后是否繼續(xù)用藥情況。(3)收集ICIT1D及非ICIT1D患者資料，包括年齡、性別、腫瘤類型、藥物類型、甲狀腺自身免疫抗體[甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid teroxidase antibodies，TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibodies，TgAb)]、糖尿病家族史、其他內(nèi)分泌irAEs情況。

2 結(jié)果

2.1 ICIT1D患者基線和臨床資料14例ICIT1D患者中，2例為肺鱗癌，2例為小細(xì)胞肺癌，2例為神經(jīng)內(nèi)分泌癌，2例為胃腺癌，2例為膽管細(xì)胞癌，1例為腎細(xì)胞癌，1例為骨肉瘤，1例為前列腺癌，1例患者為卵巢癌。13例患者應(yīng)用抗PD-1藥物進(jìn)行免疫治療，1例患者應(yīng)用抗PD-L1藥物進(jìn)行免疫治療。14例ICIT1D患者起病時表現(xiàn)為多種癥狀，其中4例患者表現(xiàn)為無癥狀的高血糖，4例患者表現(xiàn)為口渴、多飲、多尿，6例患者以DKA起病。本研究入組14例ICIT1D患者從第1次接受PD-1/PD-L1抑制劑治療到診斷為ICIT1D的時間間隔為(242.64±124.47)d。

2.2 ICIT1D患者和T1DM患者臨床特征與T1DM患者相比，ICIT1D發(fā)病年齡較晚，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在可獲取胰島自身抗體檢測結(jié)果的12例ICIT1D患者中，僅2例患者抗體陽性，其中GADA和ICA陽性者1例，IAA陽性者1例。與T1DM患者相比，ICIT1D患者HbA1c、FC-P水平及胰島自身抗體陽性率更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而FPG和DKA發(fā)生率更高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 ICIT1D與T1DM患者臨床特征比較

2.3 ICIT1D患者與非ICIT1D患者臨床特征ICIT1D患者與接受抗PD-1/PD-L1免疫治療后未發(fā)生ICIT1D的患者的腫瘤類型及其他內(nèi)分泌irAEs發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，年齡、性別、用藥類型、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、甲狀腺自身免疫抗體、糖尿病家族史差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。14例ICIT1D患者中有10例患者存在其他內(nèi)分泌irAEs，其中7例患者出現(xiàn)甲狀腺功能障礙，2例患者出現(xiàn)垂體炎，1例患者出現(xiàn)原發(fā)性腎上腺功能不全。在42例未發(fā)生ICIT1D患者中有11例患者出現(xiàn)甲狀腺功能障礙。見表2。

表2 ICIT1D與非ICIT1D患者臨床特征比較

2.4 ICIT1D患者隨訪結(jié)果本研究中有3例患者在診斷為ICIT1D后定期至醫(yī)院檢測FC-P水平，其中2例患者在確診后停止用藥，1例患者在確診后仍繼續(xù)接受抗PD-1藥物治療。在2例停藥患者中，1例從發(fā)病到目前為止18個月時間FC-P一直低于0.01 μg·L-1，1例在發(fā)病后209 d FC-P水平從0.06 μg·L-1降至0.03 μg·L-1。繼續(xù)應(yīng)用抗PD-1藥物治療的患者在發(fā)病53 d后FC-P水平從0.08 μg·L-1降至低于檢測水平。14例入組ICIT1D患者均需要應(yīng)用外源胰島素，且截至2022年3月無患者脫離胰島素。在可獲取發(fā)生ICIT1D后是否繼續(xù)用藥的12例患者中，4例患者在診斷為ICIT1D后仍繼續(xù)接受抗PD-1藥物治療，7例患者停止治療，1例患者在停用特瑞普利單抗治療241 d后重新開始接受治療。

3 討論

目前尚不清楚ICIT1D的發(fā)病機(jī)制。一些小鼠模型研究已經(jīng)證實(shí)了PD-1在T1DM發(fā)展中的作用，PD-1和PD-L1阻斷可迅速誘發(fā)糖尿病前期非肥胖糖尿病小鼠發(fā)生T1DM[7]。PD-1/PD-L1抑制劑可能發(fā)揮著相同的作用，通過阻斷PD-1通路促進(jìn)胰島反應(yīng)性T細(xì)胞激活，破壞胰島β細(xì)胞，從而導(dǎo)致ICIT1D的發(fā)生。最近的研究表明， T1DM患者中PD-1的低表達(dá)可能會增加T細(xì)胞的增殖和激活，導(dǎo)致β細(xì)胞的破壞，從而發(fā)生T1DM[8]。目前關(guān)于ICIT1D的研究多為歐美以及日本人群，國內(nèi)相關(guān)報道非常少，盡管ICIT1D病例非常少，但其DKA發(fā)生率較高，可威脅生命，因此研究我國人群PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)糖尿病的臨床特征，早期識別和治療ICIT1D，對于改善患者預(yù)后具有重大意義。

本研究以2019年1月至2022年1月收治的14例應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑治療后出現(xiàn)T1DM的實(shí)體腫瘤患者為研究對象，分別將其與同期內(nèi)分泌科初診T1DM患者及接受抗PD-1/PD-L1藥物治療后未發(fā)生ICIT1D的患者的臨床資料進(jìn)行比較。結(jié)合ICIT1D患者起病時的臨床表現(xiàn)，若患者有ICPis用藥史并出現(xiàn)煩渴、多飲、多尿等臨床癥狀，需考慮該患者發(fā)生ICIT1D的可能。本研究中ICIT1D患者發(fā)病年齡為(55.07±9.75)歲，與美國[9]報道的發(fā)病年齡(61.7歲)相當(dāng)。與T1DM患者相比，ICIT1D患者發(fā)病年齡較晚，與腫瘤患病年齡相關(guān)，需與2型糖尿病相鑒別。在可獲取是否發(fā)生DKA的13例ICIT1D患者中有8例(61.54%)出現(xiàn)DKA，較初診T1DM(37.74%)患者DKA更為常見，但二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是本研究納入樣本量較小所致。比利時的一項(xiàng)研究顯示35例ICIT1D中有30例(85.7%)患者以DKA起病[10]，美國的一項(xiàng)研究中76%患者出現(xiàn)DKA[9]，上述研究結(jié)果均表明ICIT1D患者DKA發(fā)生率更高。本研究中與T1DM患者相比，ICIT1D患者起病時HbA1c及FC-P水平更低，ICIT1D患者起病之初HbA1c水平僅輕度升高，而FC-P水平短期內(nèi)迅速下降，提示ICIT1D患者高血糖持續(xù)時間短，糖尿病進(jìn)展速度快，β細(xì)胞破壞迅速，可用于協(xié)助分型診斷。本研究中2例停藥患者及1例繼續(xù)接受抗PD-1治療的患者FC-P水平均呈下降趨勢或一直低于檢測水平。14例ICIT1D患者均需應(yīng)用外源胰島素，且截至2022年3月，這14例患者仍需進(jìn)行外源胰島素治療，提示PD-1/PD-L1抑制劑對胰島β細(xì)胞的破壞可能是不可逆轉(zhuǎn)的，ICIT1D患者胰島素的缺乏可能是永久性的，這與Akturk等[9]的研究結(jié)論基本一致。Trinh等[11]報告了1例應(yīng)用英夫利昔單抗成功治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿病患者，但該患者是在關(guān)節(jié)內(nèi)注射類固醇后出現(xiàn)糖尿病，因此該病例是否證明了ICIT1D病情的逆轉(zhuǎn)尚不清楚[12]。在有外分泌胰酶檢測結(jié)果的3例ICIT1D患者中，僅1例脂肪酶輕度升高。日本一項(xiàng)全國性調(diào)查結(jié)果顯示19例ICIT1D患者中有10例在發(fā)病時至少存在1種外分泌胰酶水平升高[13]。這表明在大多數(shù)ICIT1D患者中可能存在胰腺外分泌毒性[14]。胰腺影像學(xué)已經(jīng)在許多ICIT1D患者中被描述過[15-18]，胰腺的CT、MRI或超聲可顯示胰腺進(jìn)行性萎縮、腫大，也可以顯示為正?；蜃兓伙@著。因此，對于需要進(jìn)行PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者常規(guī)檢測其外分泌胰酶水平并進(jìn)行胰腺影像學(xué)評估有可能幫助臨床醫(yī)生盡早識別ICIT1D的發(fā)生。

T1DM是一種自身免疫性疾病，通過遺傳和免疫因素之間復(fù)雜的相互作用引起。在遺傳學(xué)方面，T1DM進(jìn)展風(fēng)險是由特異性人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA) DR/DQ等位基因決定的，在許多ICIT1D病例中患者的HLA分型具有遺傳易感性。在一項(xiàng)64例患者的隊列研究中，62%的患者表達(dá)高危Ⅱ類HLA等位基因HLA-DR4[19]。因此，可以認(rèn)為具有T1DM易感HLA基因型的患者發(fā)生ICIT1D的風(fēng)險增加。也有一些研究發(fā)現(xiàn)ICIT1D發(fā)生在具有保護(hù)性HLA基因型的患者中[20]。但迄今為止進(jìn)行HLA分型的患者人數(shù)有限，本研究也缺乏ICIT1D患者的 HLA分型資料，因此未來需要進(jìn)一步研究來評估HLA分型在預(yù)測ICIT1D發(fā)展中的臨床作用。在免疫學(xué)方面，T1DM的診斷主要依據(jù)患者血清中胰島自身抗體的檢測結(jié)果。在本研究中，98例T1DM患者中有50例(51.02%)存在1種或多種抗體，它們既可以用于對T1DM患者的診斷或預(yù)后評估，也可以用于對T1DM發(fā)病前高危人群的預(yù)測。本研究中僅2例ICIT1D患者的胰島自身抗體檢測結(jié)果為陽性，其中1例患者GADA和ICA陽性，1例患者IAA陽性，與T1DM患者相比，ICIT1D患者抗體陽性率極低。在日本的一項(xiàng)研究中，22例ICIT1D患者中僅有1例患者GADA陽性[13]。而在比利時[10]和美國[21]的報道中約50%的ICIT1D患者胰島自身抗體陽性。上述研究結(jié)果表明亞洲胰島自身抗體陰性的患者與西方胰島自身抗體陽性的患者ICIT1D的發(fā)病機(jī)制可能存在差異，且東西方國家ICIT1D患者之間HLA基因型的差異對胰島自身抗體的產(chǎn)生可能存在一定的影響。但這一結(jié)論僅為推測，仍需積累數(shù)據(jù)進(jìn)行深入研究。

本研究中 ICIT1D患者與非ICIT1D患者相比，二者腫瘤類型差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，表明不同類型的腫瘤患者接受抗PD-1/PD-L1藥物治療后是否發(fā)生ICIT1D存在差異，由于本研究樣本量較小，且目前尚無相關(guān)研究表明具體哪些腫瘤類型在免疫治療后更易發(fā)生ICIT1D，因此未來仍需積累數(shù)據(jù)進(jìn)行深入研究。既往研究表明對于已經(jīng)患有1種自身免疫疾病的患者，出現(xiàn)第2種自身免疫疾病的風(fēng)險更高[22]。在本研究中，與未發(fā)生ICIT1D的患者相比， ICIT1D患者其他內(nèi)分泌irAEs發(fā)生率更高。因此內(nèi)分泌科醫(yī)生在診斷ICIT1D患者時應(yīng)常規(guī)完善甲狀腺、腎上腺相關(guān)內(nèi)分泌檢查及影像學(xué)檢查，有助于及時發(fā)現(xiàn)其他可能存在的內(nèi)分泌irAEs。

綜上所述，ICIT1D患者發(fā)生威脅生命的DKA較為常見，且本研究中14例ICIT1D患者截止到2022年3月均仍需接受外源胰島素治療，因此在開始免疫治療之前腫瘤科醫(yī)生應(yīng)告知患者有發(fā)生ICIT1D的可能，并對患者及家屬進(jìn)行T1DM和DKA相關(guān)宣教，一旦出現(xiàn)威脅生命的DKA相關(guān)癥狀應(yīng)及時至內(nèi)分泌科就診。此外，患者在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療期間應(yīng)定期檢測血糖，日本糖尿病協(xié)會建議在每次就診(2～3周)時檢測患者血糖水平，而美國臨床腫瘤學(xué)會建議在誘導(dǎo)期間每個療程12周及之后每3～6周檢測血糖水平[13]。本研究中有4例患者在診斷為ICIT1D后仍繼續(xù)接受抗PD-1藥物治療，1例患者在停藥241 d后重新開始免疫治療。相關(guān)指南建議若免疫治療對患者腫瘤病情至關(guān)重要，可在威脅生命的內(nèi)分泌疾病得到有效治療后盡早重新開始免疫治療[23]。

本研究中14例抗PD-1/PD-L1相關(guān)糖尿病患者發(fā)病年齡較晚，β細(xì)胞破壞迅速，DKA發(fā)生率較高，胰島自身抗體陽性率低，出現(xiàn)ICIT1D的患者發(fā)生其他內(nèi)分泌irAEs的風(fēng)險更高。

然而，作為一項(xiàng)回顧性研究，本研究存在一定的局限性，僅納入了單中心ICIT1D患者，因病例較為罕見，樣本量相對較??；未對T淋巴細(xì)胞亞群功能行常規(guī)檢測以及行HLA分型的患者人數(shù)有限導(dǎo)致研究對象HLA分型數(shù)據(jù)缺乏，因此無法評估細(xì)胞免疫功能及HLA基因型對ICIT1D的影響，未來還需更進(jìn)一步積累數(shù)據(jù)。