結(jié)直腸癌術(shù)后患者的癥狀群與中醫(yī)證型

毛啟遠(yuǎn)， 劉杰， 原蘇芮， 蔡瑞娟， 黎雪， 劉藝， 尹炳驛， 李道睿， 林洪生

據(jù)2021年WHO國(guó)際癌癥研究中心(International Agency for Research on Cancer，IARC)的數(shù)據(jù)顯示，2021年全球結(jié)直腸癌的發(fā)病率(10.0%)僅次于女性乳腺癌(11.7%)和肺癌(11.4%)，位居全球第三，死亡率(9.4%)更是僅次于肺癌(18.0%)，高居全球第二位[1]。隨著早期篩查和健康宣教的不斷普及，Ⅰ～Ⅲ期的結(jié)直腸癌通過(guò)根治術(shù)聯(lián)合放化療，患者生存期顯著延長(zhǎng)，5年生存率逐漸提高[2-3]。但手術(shù)創(chuàng)傷及輔助放化療的不良反應(yīng)會(huì)引起患者多種生理、心理癥狀負(fù)擔(dān)，這些癥狀多以集群的形式同時(shí)存在，影響患者術(shù)后恢復(fù)、狀態(tài)功能、治療意愿和生活質(zhì)量。目前，越來(lái)越多的研究者都更加重視癥狀對(duì)于腫瘤患者生存的影響，通過(guò)以癥狀群作為觀察點(diǎn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，能夠合理有效地對(duì)患者進(jìn)行癥狀管理，提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后[4-5]。

研究結(jié)果表明，中醫(yī)藥對(duì)于腫瘤患者復(fù)雜癥狀的緩解具有積極作用，然而在現(xiàn)有體系內(nèi)，對(duì)于中醫(yī)藥的療效評(píng)價(jià)仍缺乏系統(tǒng)和科學(xué)的判斷[6]。目前癥狀群在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腫瘤療效評(píng)價(jià)中的意義和科學(xué)性已得到證實(shí)，因此，借助新興的癥狀群研究與中醫(yī)證候理論相結(jié)合，開(kāi)展中醫(yī)腫瘤癥狀群的研究，可為中醫(yī)腫瘤療效評(píng)價(jià)體系的探索提供新的契機(jī)[7]。本文旨在總結(jié)結(jié)直腸癌術(shù)后患者癥狀群的研究現(xiàn)狀以及此階段常見(jiàn)中醫(yī)證型的分布，討論通過(guò)結(jié)合癥狀群分析，更加科學(xué)地評(píng)價(jià)中醫(yī)藥對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后患者療效的可行性。

1 腫瘤相關(guān)癥狀群的概念

2001年，Dodd等[8]在進(jìn)行癌癥癥狀管理的研究中首次提出“癥狀群”的概念，將其定義為由3個(gè)或3個(gè)以上同時(shí)存在、相互關(guān)聯(lián)但未必有共同病因?qū)W機(jī)制的癥狀組成。隨后Kim和Miaskowski等[9-10]相繼定義癥狀群為2個(gè)或2個(gè)以上同時(shí)發(fā)生的癥狀組成的穩(wěn)定組群。Dong等[11]提出，癥狀群的定義應(yīng)該包括同時(shí)成對(duì)出現(xiàn)的癥狀(如疲乏-疼痛，惡心-嘔吐)。美國(guó)2017年的專家共識(shí)指出，癥狀群還應(yīng)綜合考慮癥狀的時(shí)間維度、分子機(jī)制和患者的主觀體驗(yàn)[12]。自提出至今，癥狀群的定義仍在不斷完善，但腫瘤相關(guān)癥狀群由多個(gè)相互關(guān)聯(lián)的癥狀組成，一個(gè)癥狀群內(nèi)部涉及的所有癥狀可由不同的病理機(jī)制產(chǎn)生，是目前的共識(shí)[13]。

2 結(jié)直腸癌術(shù)后相關(guān)癥狀群的研究進(jìn)展

腫瘤的癥狀群研究是針對(duì)不同癌癥患者在疾病各階段或治療各階段的描述性研究，以橫斷面研究為主，目前主要集中在肺癌、乳腺癌和卵巢癌等關(guān)注度較高的腫瘤。在結(jié)直腸癌中，不同的癥狀可因手術(shù)及其他輔助治療而同時(shí)發(fā)生，影響患者功能狀態(tài)和生活質(zhì)量，需進(jìn)行有效的癥狀群管理。

2.1 結(jié)直腸癌術(shù)后短期及長(zhǎng)期癥狀群 在術(shù)后短期的癥狀群方面，朱宇等[14]研究胃腸道腫瘤患者術(shù)后1周內(nèi)的癥狀發(fā)生情況，提取得到疾病行為癥狀群、困惑癥狀群、消化道癥狀群、手術(shù)相關(guān)癥狀群、疼痛相關(guān)癥狀群共5個(gè)明確的癥狀群。對(duì)于結(jié)直腸癌長(zhǎng)期生存者，Agasi-Idenburg等[15]研究中發(fā)現(xiàn)，大腸癌術(shù)后患者存在疼痛-睡眠障礙癥狀群和焦慮-疲乏-抑郁癥狀群；Rich[16]提出在結(jié)直腸癌術(shù)后患者中有疲乏-食欲下降-睡眠受損癥狀群；Walling等[17]調(diào)查早期和晚期經(jīng)手術(shù)治療的結(jié)直腸癌患者，發(fā)現(xiàn)未得到及時(shí)解決的癥狀排位由高到低為疲勞、抑郁、疼痛、惡心嘔吐。

2.2 結(jié)直腸癌術(shù)后化療期間癥狀群 針對(duì)術(shù)后化療期間的癥狀群，王德生等[18]發(fā)現(xiàn)胃腸癌術(shù)后化療患者存在心理癥狀群(苦惱、悲傷、昏昏欲睡、食欲下降)、能量缺乏癥狀群(口干、疲勞、睡眠不安)、胃腸道癥狀群(惡心、嘔吐)；Aprile等[19-20]發(fā)現(xiàn)大腸癌化療患者(術(shù)后組)還包括皮膚相關(guān)癥狀群(皮膚干燥、手足綜合征、皮疹、瘙癢和出血)、呼吸相關(guān)癥狀群(咳嗽、呼吸困難和感染導(dǎo)致的心悸和痛苦)、心理相關(guān)癥狀群(抑郁、焦慮和膀胱炎)；李萍等[21]調(diào)查11例結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者后把癥狀群總結(jié)為上消化道癥狀群、情緒癥狀群、疲乏相關(guān)癥狀群與排泄相關(guān)癥狀群；金曉燕等[22]研究101例結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)中重度疲乏的頻率接近80%。

2.3 結(jié)直腸癌術(shù)后其他癥狀群 在術(shù)后放療癥狀群上，Uysal等[23]發(fā)現(xiàn)患者會(huì)有嚴(yán)重的臀部疼痛、疲勞、惡心、腹瀉、緊張和泌尿系統(tǒng)問(wèn)題。對(duì)于直腸癌永久性造口患者，造口處常有疼痛、皮炎和異味等相關(guān)癥狀。郝建玲[24]通過(guò)對(duì)我國(guó)結(jié)直腸癌患者在造口術(shù)后半個(gè)月、1個(gè)月、3個(gè)月3個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行癥狀群觀察的縱向研究，構(gòu)建了中國(guó)大腸癌造口患者癥狀評(píng)估量表，其Cronbach’s α為0.91，具有較好的信效度。湯玉梅等[25]觀察了134例老年結(jié)直腸癌術(shù)后造口患者，并總結(jié)出4個(gè)癥狀群：心理癥狀群、食欲下降-排泄相關(guān)癥狀群、能量缺乏癥狀群和疼痛癥狀群。

基于以上多項(xiàng)研究結(jié)果，由于多個(gè)癥狀之間存在協(xié)同和強(qiáng)化關(guān)系，使得以“癥狀群”為單位，對(duì)同時(shí)發(fā)生的相互關(guān)聯(lián)的一系列癥狀進(jìn)行管理，采用藥物或非藥物方式干預(yù)，相比于傳統(tǒng)“對(duì)癥處理”的方式，能更大程度地提高結(jié)直腸癌術(shù)后各階段患者的生活質(zhì)量。

3 結(jié)直腸癌術(shù)后患者常見(jiàn)中醫(yī)證型的分布

結(jié)直腸癌屬中醫(yī)“腸覃”、“腸風(fēng)”、“腸癖”、“積聚”等范疇。多項(xiàng)研究表明，中醫(yī)藥不僅能夠緩解多種復(fù)雜的臨床癥狀，還可抑制結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，提高放化療完成率，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)術(shù)后生存期等[26-28]。關(guān)于結(jié)直腸癌術(shù)后常見(jiàn)的中醫(yī)證型，目前臨床尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[29]。Li等[30]系統(tǒng)觀察并記錄了結(jié)直腸癌術(shù)后患者中醫(yī)癥狀證型及動(dòng)態(tài)變化：術(shù)后第3天證型比例由高到低分別為氣虛證(47.62%)、陰虛內(nèi)熱證(33.33%)和血虛證(19.07%)；術(shù)后第7天為陰虛內(nèi)熱證(33.33%)、濕熱證(33.33%)、氣虛證(23.81%)和血虛證(9.53%)；術(shù)后第10天為氣陰兩虛證(38.10%)、濕熱證(33.33%)；術(shù)后輔助化療前為氣虛證(40%)，陰虛內(nèi)熱兼痰濕證(30%)；術(shù)后輔助化療早期為脾虛合并血虛證(50%)和陰虛內(nèi)熱證(37.50%)；輔助化療中期為肝熱脾虛證(44.74%)、氣血兩虛證(35.09%)和痰濕證(16.67%)；輔助化療后期為肝腎虧虛證(44.55%)、氣血兩虛證(29.09%)、脾虛證(26.36%)。趙海燕等[31]應(yīng)用前瞻性、橫斷面調(diào)查方法，調(diào)查到結(jié)直腸癌手術(shù)后6個(gè)月的中醫(yī)證型可分為5類，分別是脾虛濕阻證、氣血虧虛證、肝腎陰虛證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、瘀血內(nèi)停證。王曉鋒等[32]采用多中心、前瞻性臨床研究方法，收集行根治性手術(shù)的結(jié)直腸癌患者，發(fā)現(xiàn)手術(shù)后早期證候多為虛實(shí)夾雜，3個(gè)月內(nèi)主證以實(shí)證為主，其中早期為濕熱內(nèi)蘊(yùn)證，1周后瘀毒內(nèi)阻證逐漸增多占主導(dǎo)地位；手術(shù)后早期兼證以虛證居多，其中氣虛證比例最高。王振祥等[33]納入44篇文獻(xiàn)，統(tǒng)計(jì)分析得出，結(jié)直腸癌的中醫(yī)證型以氣血兩虛證最多見(jiàn)，其次是瘀毒蘊(yùn)結(jié)證、脾腎兩虛證、氣滯血瘀證等；治療結(jié)直腸癌運(yùn)用的中醫(yī)治法，以益氣健脾法最多，其次是健脾益腎法、益氣養(yǎng)血法、化瘀解毒法等。唐幸林子等[34]基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)共分析了132篇文獻(xiàn)得出，結(jié)直腸癌術(shù)后涉及最多的前5個(gè)證候依次為脾氣虛證、脾虛濕盛證、脾腎陽(yáng)虛證、氣血虧虛證和肝郁脾虛證，以虛證為主。上述研究均表明，結(jié)直腸癌術(shù)后患者的中醫(yī)證型是隨時(shí)間和輔助治療方式不斷變化的，并且與癥狀群的變化存在一定相似性，如表1、表2所示。結(jié)直腸癌術(shù)后短期內(nèi)，以氣血虧虛為主；術(shù)后一段時(shí)間后輔助化療前，證型主要為氣陰兩虛與濕熱證；隨著輔助化療時(shí)間的延長(zhǎng)，證型由濕熱、脾虛向氣血虧虛、肝腎陰虧轉(zhuǎn)化。林洪生教授在《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》中根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，在既往研究基礎(chǔ)上，結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道以及國(guó)內(nèi)中醫(yī)腫瘤專家意見(jiàn)，將結(jié)直腸癌的證候要素概括為以下8種：氣虛證、陰虛證、陽(yáng)虛證、血虛證、痰濕證、血瘀證、熱毒證和氣滯證[35]。

表1 結(jié)直腸癌術(shù)后各階段常見(jiàn)中醫(yī)證型的分布[30-34]

表2 結(jié)直腸癌術(shù)后各中醫(yī)證型代表癥狀[30-35]

4 研究結(jié)直腸癌術(shù)后癥狀群與中醫(yī)證型相關(guān)性的意義

目前，國(guó)際通用的腫瘤療效評(píng)價(jià)體系是以實(shí)體瘤大小和生存期長(zhǎng)短為主。由于癥狀群的概念和方法學(xué)的不完善，以癥狀群為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)尚未形成[36]。但是，在實(shí)際臨床評(píng)價(jià)中，以多種相關(guān)癥狀改善作為臨床療效評(píng)價(jià)的報(bào)告十分廣泛[37-38]，這對(duì)難以評(píng)估腫瘤大小而癥狀緩解、體力增強(qiáng)的臨床獲益病例具有重要的應(yīng)用價(jià)值[39]。結(jié)直腸癌手術(shù)切除后，仍存在數(shù)量眾多、程度不一、隨時(shí)間和治療方式而變化的癥狀，僅以復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和生存期作為療效評(píng)價(jià)，具有明顯的局限性。因此若能提取分析結(jié)直腸癌術(shù)后不同階段的癥狀群，并觀察其變化，對(duì)于結(jié)直腸癌術(shù)后患者的療效評(píng)價(jià)有著重要的實(shí)際意義。

中醫(yī)對(duì)于惡性腫瘤的干預(yù)具有多靶點(diǎn)、綜合調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)[40]。目前，中醫(yī)藥改善結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)雜癥狀的研究多以經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、單個(gè)小樣本研究的癥狀觀察為主，偏倚較大，同時(shí)中醫(yī)療法對(duì)不同癥狀的影響程度也不甚相同，因此中醫(yī)藥對(duì)于結(jié)直腸癌術(shù)后患者整體癥狀緩解上是否獲益，難以形成較為統(tǒng)一的衡量標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證候是基于中醫(yī)辨病辨證依據(jù)，對(duì)于臨床表現(xiàn)為多種復(fù)雜癥狀的中醫(yī)疾病進(jìn)行分類總結(jié)的過(guò)程，對(duì)同一疾病不同患者表現(xiàn)的癥狀有著較高的代表性。因此辨別證型是中醫(yī)干預(yù)疾病的理論基礎(chǔ)，療效評(píng)價(jià)需建立在規(guī)范的中醫(yī)辨證基礎(chǔ)上。

癥狀群研究主要反映患者自身的主觀感受，其評(píng)估工具主要基于患者報(bào)告結(jié)局(patients report outcomes，PRO)的癥狀量表和生活質(zhì)量量表，目前主要包括安德森癥狀評(píng)估量表(M.D.Anderson Symptom Inventory，MDASI)、記憶癥狀評(píng)估量表(the Memorial Symptom Assessment Scale，MSAS)、歐洲癌癥研究與治療組織生存質(zhì)量量表(European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC)和癌癥治療功能性量表(the Functional Assessment of Cancer Therapy，F(xiàn)ACT)等。隨著統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的更新和循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中醫(yī)對(duì)惡性腫瘤癥狀和癥狀群的研究進(jìn)入了一個(gè)新的階段。趙翌等[41]在MDASI基礎(chǔ)上，加入了咳嗽、咯痰、心悸、出汗、口苦等十條常見(jiàn)的中醫(yī)癥狀，形成了腫瘤常見(jiàn)癥狀及中醫(yī)癥狀調(diào)查量表(MDASI-TCM)，為中醫(yī)癥狀量化研究提供了統(tǒng)計(jì)學(xué)工具，具有較好的信度和效度。M.D.安德森癌癥中心在MDASI量表基礎(chǔ)上不斷完善各種腫瘤特征癥狀模塊，應(yīng)用于癥狀群研究，以更全面地采集不同腫瘤患者相關(guān)癥狀，如加入便秘、腹脹、腹瀉、吞咽困難、味覺(jué)障礙針對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤的MDASI胃腸道腫瘤模塊(MDASI-GI)，是進(jìn)行結(jié)直腸癌患者癥狀群提取的良好工具[42]。

癥狀群與中醫(yī)證型都是對(duì)患者癥狀的高度概括，具有一定的關(guān)聯(lián)，探索二者之間的相關(guān)性，對(duì)中醫(yī)藥療效評(píng)價(jià)具有積極意義。在臨床中采用規(guī)范的PRO工具獲得結(jié)直腸癌術(shù)后患者的癥狀，通過(guò)驗(yàn)證性因子分析或探索性因子分析的方法提取癥狀群，與專業(yè)的中醫(yī)診療指南劃分的中醫(yī)證型相結(jié)合，遵循以患者報(bào)告結(jié)局為參考的療效評(píng)價(jià)方式，可以更加合理地解釋中醫(yī)療法在改善結(jié)直腸癌術(shù)后患者中的有效意義。

5 小結(jié)

“中醫(yī)藥臨床療效評(píng)價(jià)創(chuàng)新方法與技術(shù)”作為20個(gè)對(duì)科學(xué)發(fā)展具有導(dǎo)向作用的前沿重大科學(xué)問(wèn)題，在2019年中國(guó)科協(xié)年會(huì)上被正式提出[43]?，F(xiàn)階段，對(duì)于癥狀群的研究仍處于起步階段，測(cè)量工具和識(shí)別統(tǒng)計(jì)方法尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，癥狀群受多種影響因素的干擾，其作為療效評(píng)價(jià)的參考依據(jù)也仍需更多的臨床研究進(jìn)一步探索。不過(guò)，進(jìn)行癥狀群與中醫(yī)證型的聯(lián)系對(duì)中醫(yī)療效評(píng)價(jià)仍有十分積極的意義。隨著癥狀群和中醫(yī)證型相關(guān)研究在腫瘤領(lǐng)域越來(lái)越受到重視，未來(lái)可通過(guò)對(duì)癥狀群的提取和分析，明確結(jié)直腸癌術(shù)后患者各階段的癥狀負(fù)擔(dān)，同時(shí)讓相應(yīng)時(shí)期的中醫(yī)辨證和治法更加規(guī)范，對(duì)中醫(yī)藥干預(yù)的效果能夠進(jìn)行較為合理的評(píng)價(jià)。