家族性腺瘤性息肉病的診療進(jìn)展

方媛， 張宇， 劉偉臻， 張夏青， 朱勇

家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)是一種以結(jié)腸、直腸多發(fā)(數(shù)百至數(shù)千個(gè))腺瘤性息肉為主要表現(xiàn)的常染色體顯性遺傳病，具有極高結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)風(fēng)險(xiǎn)(約100%)，常合并多種結(jié)直腸外疾病。Bodmer等[1]首先于1987年發(fā)現(xiàn)家族性腺瘤性息肉病由腫瘤抑制基因——大腸腺瘤性息肉病(adenomatous polyposis coli，APC)基因突變引起。減毒家族性腺瘤性息肉病(attenuated familial adenomatous polyposis，AFAP)是FAP的一種變體。相較于FAP，AFAP結(jié)腸直腸腺瘤性息肉數(shù)目較少(多為數(shù)十至百)且腺瘤出現(xiàn)的年齡較晚。但AFAP仍有極高癌變風(fēng)險(xiǎn)(約50%)，且有可能出現(xiàn)在FAP的家族成員中[2]。在針對(duì)呈現(xiàn)相似表型的患者，特別是AFAP患者的研究中發(fā)現(xiàn)，患者存在MUTYH基因而無(wú)APC基因突變[3]。后進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)該基因也與多發(fā)性腺瘤的發(fā)生有關(guān)，有較高癌變風(fēng)險(xiǎn)，即被稱為MUTYH相關(guān)息肉病(MUTYH-associated polyposis，MAP)，為一種常染色體隱性遺傳病。

1 發(fā)病機(jī)制與遺傳學(xué)

1.1 APC基因 APC基因位于染色體5q21-22，由15個(gè)編碼外顯子和3個(gè)非編碼外顯子組成[4]。外顯子15含有突變簇區(qū)(mutation cluster region，MCR)，是APC基因種系和體細(xì)胞突變最常見(jiàn)的區(qū)域。約60%APC基因突變?yōu)榉N系突變，主要表現(xiàn)為C端截短蛋白缺乏，使β-連環(huán)蛋白(β-catenin)和微管無(wú)法與之結(jié)合，該表現(xiàn)被認(rèn)為是引發(fā)結(jié)直腸癌發(fā)生的關(guān)鍵[5]。

1.2 APC基因突變的致癌途徑 APC基因突變通過(guò)激活Wnt信號(hào)通路關(guān)鍵蛋白——β-連環(huán)蛋白(β-catenin)的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)胃腸道細(xì)胞增殖和分化[6]。研究發(fā)現(xiàn)突變的APC基因?qū)0、G1向S期的細(xì)胞周期進(jìn)程的抑制作用較未突變的APC基因小[7]，同時(shí)允許具有排列缺陷的紡錘體及染色體的細(xì)胞繼續(xù)有絲分裂[8]，間接導(dǎo)致了異常細(xì)胞增殖。APC基因突變也可導(dǎo)致有絲分裂紡錘體和染色體排列出現(xiàn)缺陷，而不阻止細(xì)胞有絲分裂，從而增加了染色體的不穩(wěn)定性和腫瘤細(xì)胞的發(fā)展。

APC基因可能通過(guò)控制APC，影響β-連環(huán)蛋白和上皮細(xì)胞鈣黏蛋白(E-cadherin)在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜之間的分布來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附，使細(xì)胞黏附喪失，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[9]。突變的APC基因抑制了堿基切除修復(fù)蛋白的組裝和DNA雙鏈斷裂的修復(fù)，積累了腫瘤相關(guān)的基因改變[10-11]。

隨著腫瘤的進(jìn)展，細(xì)胞逐漸依賴突變的APC基因來(lái)增殖或維持其表型(致癌基因成癮)，從而利于腫瘤細(xì)胞的增殖分化[12]。突變的APC基因通過(guò)各種途徑促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展，其中Wnt信號(hào)通路是目前研究最成熟的影響通路。APC基因突變致癌途徑的研究對(duì)FAP患者延長(zhǎng)生存期及尋找新的藥物靶點(diǎn)有著非常重要的意義。

1.3 APC基因的檢測(cè) 約80%FAP患者可檢測(cè)出APC基因突變。大部分APC基因突變是點(diǎn)突變，其中直接測(cè)序法靈敏度最高，因此實(shí)驗(yàn)室多把DNA直接測(cè)序(Sallger和NGS測(cè)序法)列為標(biāo)準(zhǔn)方法。約20%種系突變包含大范圍缺失、插入和復(fù)雜的基因重排，可用基因靶向aCGH分析方法分析。被確認(rèn)攜帶APC基因突變的個(gè)體應(yīng)在10～12歲開(kāi)始進(jìn)行每年的結(jié)直腸環(huán)境監(jiān)測(cè)[13]。APC基因的p.I1307K錯(cuò)義突變可增加CRC的易感性(10%～20%)，建議存在此突變的個(gè)體進(jìn)行早期篩查。目前有研究認(rèn)為，p.E1317Q錯(cuò)義突變也可能與結(jié)直腸腺瘤及CRC易感性相關(guān)[14]。

APC基因突變的檢出可能與人種和息肉數(shù)量相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)非白種人在腺瘤或CRC診斷年齡比高加索人小且總體APC突變率更高[15]。Grover研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在≥1 000個(gè)腺瘤的個(gè)體中，80%存在致病性的APC基因突變，而在100～999個(gè)腺瘤的個(gè)體中，只有56%是APC突變基因的攜帶者。在≥1 000個(gè)腺瘤的個(gè)體中，仍有18%未檢測(cè)出致病性APC或MUTYH基因突變[16]，提示APC基因突變的檢出可能與息肉數(shù)量相關(guān)，且可能存在尚未鑒定的相關(guān)基因突變。

在APC基因突變陰性的FAP患者中，楊軍等[17]發(fā)現(xiàn)許多同義突變SNP(synonymous SNP，sSNP)重復(fù)出現(xiàn)，并不同程度的干擾了APC外顯子的剪切過(guò)程。目前也有研究把胸腺嘧啶乙二醇DNA糖基化酶1基因相關(guān)性息肉(NTHL1-associated polyposis，NAP)和聚合酶校對(duì)相關(guān)性息肉(polymerase proofreading-associated polyposis，PPAP)納入腺瘤性息肉病綜合征中，認(rèn)為以上都屬于腫瘤易感性基因，但其與MUTYH基因突變是否存在相關(guān)性并表現(xiàn)出家族聚集性還缺乏研究數(shù)據(jù)，仍需進(jìn)一步討論[18]。

2 臨床表現(xiàn)

FAP的常見(jiàn)癥狀為腹瀉和大便帶血，發(fā)病率約為0.01%[19]。息肉的數(shù)量和年齡因分型不同而出現(xiàn)差異(表1)[20]。典型的病程特征常見(jiàn)于20歲左右，發(fā)現(xiàn)全結(jié)腸出現(xiàn)超過(guò)100個(gè)息肉。

表1 家庭性腺瘤性息肉病的臨床特征

2.1 腸內(nèi)表現(xiàn) FAP患者腸鏡下最顯著的特征是全結(jié)直腸內(nèi)見(jiàn)大量息肉，數(shù)量成百上千不等，直徑2～5 mm，一般不超過(guò)10 mm；組織病理學(xué)表現(xiàn)最常見(jiàn)的為管狀腺瘤，也可見(jiàn)管狀絨毛、絨毛腺瘤及增生性息肉。息肉數(shù)量超過(guò)1 000枚的嚴(yán)重FAP患者往往發(fā)生腫瘤的年齡更早， 70%～80%的腫瘤發(fā)生在結(jié)腸的左側(cè)，且更易出現(xiàn)FAP相關(guān)的腸外表現(xiàn)[19]。隨著息肉體積的增大和數(shù)目的增加，患者常出現(xiàn)便血合并腹痛，部分出現(xiàn)便次增多、黏液便、貧血、體重減輕等癥狀，少數(shù)患者還出現(xiàn)腸梗阻或腸套疊[21]。目前尚未發(fā)現(xiàn)上述癥狀與體征的特異性，腸鏡是FAP患者主要的診斷依據(jù)和復(fù)查方式。

2.2 腸外表現(xiàn) 先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大(congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium，CHRPE)可能在出生時(shí)即在FAP人群中出現(xiàn)，在FAP患者和相關(guān)APC基因突變患者中的患病率高達(dá)90%，是普通人群的20倍(1.2%～4.4%)，被認(rèn)為是FAP最常見(jiàn)和最早的腸外表現(xiàn)[22]。CHRPE可單側(cè)或雙側(cè)發(fā)生，大小形狀各不相同，多與視盤(pán)相似，無(wú)惡變潛能。

十二指腸腺瘤性息肉發(fā)生在30%～70%的FAP患者身上，易進(jìn)展為十二指腸及壺腹周圍癌，成為FAP患者第二大死亡原因[22]。在北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院報(bào)道的45例FAP患者中，有33%合并十二指腸腺瘤，略低于國(guó)外報(bào)道[23]。約30%～88%的FAP患者發(fā)生胃底腺息肉(fundic gland polyp，F(xiàn)GP)，其中高達(dá)50%的患者病理提示為低度凹陷發(fā)育不良，這在散發(fā)FGPs患者中是罕見(jiàn)的。胃腺瘤也可以在整個(gè)胃中發(fā)現(xiàn)，僅占胃息肉的約10%。隨訪發(fā)現(xiàn)亞洲FAP患者胃癌的發(fā)生率更高，且發(fā)病與年齡呈正相關(guān)，建議患者進(jìn)行長(zhǎng)期的胃部監(jiān)測(cè)(每年1次)，對(duì)50歲以上的患者縮短監(jiān)測(cè)時(shí)間(每半年1次)[24]。

約50%的FAP患者可發(fā)現(xiàn)良性皮膚腫瘤改變，包括表皮囊腫、纖維瘤病、脂肪瘤和毛母質(zhì)瘤。雖特異性不強(qiáng)，但侵襲性纖維瘤因生長(zhǎng)速度快且呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)已成為FAP個(gè)體的第三大常見(jiàn)死亡原因[25]。

FAP合并骨瘤的發(fā)生率是46%～93%，是普通人群發(fā)生率的20倍(4%～16%)，且數(shù)量常>3個(gè)，好發(fā)于頜骨、副鼻竇、長(zhǎng)骨[26]。研究發(fā)現(xiàn)APC基因也是人類牙齒生長(zhǎng)的關(guān)鍵基因[27]，30%～75%FAP患者發(fā)生牙齒異常，其中包括牙齒缺失、多生、復(fù)合牙等。

當(dāng)APC基因突變發(fā)生在密碼子697和1 224之間時(shí)，F(xiàn)AP患者患腦腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍，患髓母細(xì)胞瘤的風(fēng)險(xiǎn)則增加了13倍[21]。

FAP相關(guān)的甲狀腺癌發(fā)病率在1%～2%，其形態(tài)學(xué)上除了多病灶的特點(diǎn)，病理學(xué)還有其非常獨(dú)特的篩狀桑椹狀改變[28]。

肝母細(xì)胞瘤是最常見(jiàn)的兒童惡性腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)攜帶種系A(chǔ)PC突變的FAP患者與正常人群相比，肝母細(xì)胞瘤發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)增加了750～7 500倍。肝母細(xì)胞瘤可能是FAP患兒的第一個(gè)表現(xiàn)[29]。但目前國(guó)內(nèi)未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

3 診斷

FAP的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)需同時(shí)滿足以下3個(gè)條件：①患者結(jié)直腸腺瘤性息肉>100個(gè)，具有較早的發(fā)病年齡(通常在10～20歲長(zhǎng)出息肉，在20歲后出現(xiàn)胃腸道癥狀)；②常伴有腸外表現(xiàn)，如CHRPE、骨瘤和硬纖維瘤等；③常染色體顯性遺傳[30]。

4 FAP治療

目前針對(duì)FAP的治療以手術(shù)為主，采用的手術(shù)方法有：全大腸切除術(shù)(total proctocolectomy，TPC)聯(lián)合回腸末端造瘺術(shù)、TPC聯(lián)合回腸儲(chǔ)袋肛管吻合術(shù)(ileal pouch-anal anastomosis，IPAA)和全結(jié)腸切除術(shù)(total abdominal colectomy，TAC)聯(lián)合回腸直腸吻合術(shù)(ileorectal anastomosis，IRA)。

全直腸切除回腸袋肛管吻合術(shù)(TPC+IPAA)被認(rèn)為是治療FAP的最佳術(shù)式。但由于其對(duì)生育(尤其是女性生育)及性功能的影響[31-32]，部分輕表型FAP患者(直腸息肉≤20個(gè)，結(jié)腸息肉≤1 000個(gè))和(或)孕前女性建議采取全結(jié)腸切除回腸直腸吻合術(shù)(TAC+IRA)[33]。對(duì)于多發(fā)直腸息肉，年齡>25歲和(或)APC突變位于密碼子1 309的患者，Vasen等研究更傾向于選擇行全直腸切除回腸袋肛管吻合術(shù)(TPC+IPAA)[34]。行TAC+IRA的患者，建議術(shù)后每6個(gè)月進(jìn)行1次直腸鏡檢查及活檢，該術(shù)式保留部分直腸術(shù)后仍有發(fā)生直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)(2%～12%)[24]。定期隨訪發(fā)現(xiàn)接受IPAA的患者生存期要更長(zhǎng)，較IRA長(zhǎng)約1.8年[35]，但存在吻合口瘺及吻合口出血、儲(chǔ)袋炎、柱狀移行區(qū)黏膜癌變、生育功能障礙、肛門(mén)功能受損等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者術(shù)后生存質(zhì)量。

TPC+IPAA和TAC+IRA兩種術(shù)式并非完全獨(dú)立，在IRA患者術(shù)后腸鏡隨訪中發(fā)現(xiàn)高度不典型增生的腺瘤和(或)腸鏡下無(wú)法完全切除的大量息肉者，可追加行IPAA，但若在第2次術(shù)后再次隨訪中發(fā)現(xiàn)癌變，則必須行腹會(huì)陰聯(lián)合直腸癌根治術(shù)(Miles術(shù))[33]，并進(jìn)入直腸癌管理流程進(jìn)一步治療。

FAP患者最終手術(shù)術(shù)式的選擇及術(shù)后內(nèi)鏡隨訪方案取決于患者術(shù)前的臨床表現(xiàn)、患者的意愿和醫(yī)生的綜合評(píng)估，圖1。

圖1 家庭性腺瘤性息肉病手術(shù)及隨訪策略

5 FAP預(yù)防

5.1 抗炎藥的使用 非甾體類抗炎藥在用于治療FAP很早即顯示出了其優(yōu)勢(shì)。Giardiello等[36]發(fā)現(xiàn)，與服用安慰劑的患者相比，服用舒林酸患者息肉的平均數(shù)量和平均直徑均有下降，且未發(fā)現(xiàn)使用舒林酸的惡性事件。5名內(nèi)鏡專家組成的研究組發(fā)現(xiàn)，在每天2次使用塞來(lái)昔布治療6個(gè)月后，患者十二指腸息肉減少。在針對(duì)FPA患者的回顧性研究中也發(fā)現(xiàn)塞來(lái)昔布組到達(dá)主要終點(diǎn)(進(jìn)展)的患者較少。塞來(lái)昔布最終成為FDA批準(zhǔn)的第一種用于治療FAP患者結(jié)腸直腸息肉的預(yù)防藥物。但由于存在其存在心血管血栓、胃腸道出血等不良反應(yīng)，阻礙了塞來(lái)昔布作為預(yù)防FAP藥物的廣泛應(yīng)用[37-39]。

Ishikawa等[40]在觀察使用美沙拉嗪控制FAP的臨床療效時(shí)發(fā)現(xiàn)其更傾向于減少FAP男性受試者結(jié)腸息肉的數(shù)量并在潰瘍性結(jié)腸炎兼有FAP的患者中觀察到息肉數(shù)量減少，考慮上述療效可能與美沙拉嗪抗炎作用相關(guān)，但樣本量小，仍需進(jìn)一步研究。朱求實(shí)等[41]回顧性分析73例確診FAP患者，提出COX-2、Survivin蛋白在癌變組患者中呈高表達(dá)，可作為防治FAP的有效靶點(diǎn)。2018年遺傳性結(jié)直腸癌臨床診治和家系管理中國(guó)專家共識(shí)認(rèn)為長(zhǎng)期小劑量服用阿司匹林可以減少腺瘤性息肉的發(fā)病率及術(shù)后復(fù)發(fā)率[20]。劉玉蘭等[42]回顧非甾體類抗炎藥在治療FAP的臨床療效后也支持NSAIDs在治療FAP患者時(shí)有較好的耐受性。然而Murff等[43]認(rèn)為雖然使用低劑量阿司匹林、常規(guī)阿司匹林、非阿司匹林非甾體抗炎藥和COX-2抑制劑可降低腺瘤性息肉的風(fēng)險(xiǎn)，但聯(lián)合使用兩種抗炎藥物需要考慮相關(guān)不良反應(yīng)。

5.2 表皮生長(zhǎng)因子抑制劑 表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelium growth factor receptor，EGFR)的活性可能與通過(guò)上皮鈣黏蛋白復(fù)合物調(diào)節(jié)的腫瘤細(xì)胞黏附有關(guān)，認(rèn)為允許細(xì)胞呈黏附狀態(tài)需要EGFR野生型具有活性，從而使該細(xì)胞在鄰近的正常組織中完整和持續(xù)地建立微腺瘤。遺傳學(xué)結(jié)果表明，在APC缺失和微腺瘤的形態(tài)學(xué)發(fā)展之后，微腺瘤形成并擴(kuò)展為大腺瘤之前，暫時(shí)需要Egfr維持具有活性的閾值水平[44]。Samadder等[45]發(fā)現(xiàn)在舒林酸-厄洛替尼治療組獲得的7個(gè)息肉中，磷酸化EGFR蛋白存在很少或未表達(dá)，表明舒林酸-厄洛替尼治療有效地限制了EGFR活化。臨床在使用表皮生長(zhǎng)抑制劑時(shí)顯示了出長(zhǎng)期的毒不良反應(yīng)，因而未獲批用于治療FAP，但針對(duì)較早發(fā)現(xiàn)癌變且微息肉密集的患者也可以考慮使用該種藥物，但需注意觀察早期皮膚病變。

5.3 補(bǔ)充維生素D及鈣 在腺瘤-癌序列中，發(fā)現(xiàn)APC和上皮細(xì)胞鈣黏蛋白的表達(dá)顯著降低，β-連環(huán)蛋白的表達(dá)增加[46-47]。多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)觀察發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D可降低β-連環(huán)蛋白促進(jìn)增殖信號(hào)的潛力，補(bǔ)充鈣劑可適度上調(diào)上皮細(xì)胞鈣黏蛋白的表達(dá)，從而認(rèn)為兩者可作為潛在的結(jié)直腸腺瘤化學(xué)預(yù)防劑[48-49]。腸道特異性維生素D受體有助于維持腸道屏障功能，同時(shí)小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)維生素D在與其受體結(jié)合時(shí)，可以通過(guò)上調(diào)CYP3A4抑制相關(guān)炎性反應(yīng)[50]。炎性反應(yīng)被認(rèn)為是息肉發(fā)生發(fā)展的重要前期表現(xiàn)，因此適量補(bǔ)充維生素D及鈣或可在腺瘤發(fā)生及發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)獲效。

6 中醫(yī)藥治療

目前尚無(wú)針對(duì)FAP患者的中藥方劑研究。張揚(yáng)等[51]以益氣養(yǎng)陰、化瘀解毒為治，發(fā)現(xiàn)欣胃顆粒可以上調(diào)胃癌前病變模型大鼠胃黏膜組織Wnt信號(hào)通路中Axin、APC基因的表達(dá)。龔艷青等[52]發(fā)現(xiàn)左金丸能夠通過(guò)提高APC蛋白的表達(dá)及降低甲基轉(zhuǎn)移酶的活性影響大鼠大腸癌發(fā)生的基因和表觀遺傳機(jī)制。也有研究發(fā)現(xiàn)中藥地榆能夠抑制Wnt通路，并對(duì)該通路上的關(guān)鍵β-連環(huán)蛋白有明顯下調(diào)[53]。

Meta分析顯示腺瘤患者臨床證型多以脾胃虛弱、血瘀內(nèi)停、大腸濕熱為主，中藥使用以健脾藥物為主，方劑則以參苓白術(shù)散加減為主，表明中藥口服對(duì)降低內(nèi)鏡下切除大腸腺瘤復(fù)發(fā)率有效，同時(shí)也可改善術(shù)后腹痛腹瀉癥狀[54]?？偨Y(jié)各家經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)四妙散、烏梅丸等也可在腸息肉復(fù)發(fā)上獲效。中醫(yī)藥具有多基因、多靶點(diǎn)、多途徑、多層次調(diào)控的優(yōu)勢(shì)，但目前仍需基礎(chǔ)研究進(jìn)一步證實(shí)。

7 小結(jié)

綜上所述， FAP的診斷主要為鏡下診斷并結(jié)合基因檢測(cè)。但APC基因突變存在多樣性，且部分突變?nèi)狈Υ髽颖緮?shù)據(jù)支持。即使典型FAP患者，仍有20%無(wú)法從基因檢測(cè)中獲益。當(dāng)患者出現(xiàn)反復(fù)便血和(或)糞便性狀改變時(shí)，追問(wèn)家族史，篩查FAP是必要的。FAP患者進(jìn)展為CRC的概率近100%，指南推薦盡早進(jìn)行手術(shù)，并根據(jù)不同手術(shù)方式定期隨訪，同時(shí)篩查治療相關(guān)并發(fā)癥。目前針對(duì)FAP的化學(xué)預(yù)防存在對(duì)患者隨訪間期太短，無(wú)法評(píng)估長(zhǎng)期療效及不良反應(yīng)等問(wèn)題。此外，對(duì)選擇性COX-2治療及預(yù)防FAP的相關(guān)研究?jī)H單從息肉大小和數(shù)量進(jìn)行觀察并不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)疾病的發(fā)展。