術(shù)前貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑方案新輔助化療對(duì)ⅢA-N2期肺癌手術(shù)患者預(yù)后的影響

謝寧， 曲言正， 姜海鵬， 楊鑫晶

肺癌的發(fā)病率及死亡率均位于惡性腫瘤譜的前列[1-2]。臨床治療肺癌患者的首選方案是外科手術(shù)，但ⅢA-N2期肺癌屬于中晚期階段，僅行手術(shù)治療的臨床療效尚不能達(dá)到滿意預(yù)期，需要與其他治療方案聯(lián)合以提高患者的治療效果[3]。有研究表明，腫瘤再生及增殖與新血管生成密切相關(guān)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一種重要的促血管生成因子，可加速腫瘤組織新生血管生成，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移[4]。貝伐珠單抗屬于重組抗人VEGF單克隆抗體，其可抑制VEGF與其相關(guān)受體結(jié)合，以達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)及增殖的目的[5]。新輔助化療在多種腫瘤治療中均有應(yīng)用，其可縮小腫瘤體積，降低腫瘤分期，在一定程度上改善患者的預(yù)后。多種研究證實(shí)，對(duì)肺癌患者應(yīng)用化療聯(lián)合貝伐珠單抗進(jìn)行治療，可提高其治療效果[6-7]，但目前臨床關(guān)于貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑方案新輔助化療對(duì)ⅢA-N2期肺癌手術(shù)患者預(yù)后影響的研究較少。本研究旨在分析術(shù)前應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑方案新輔助化療治療ⅢA-N2期肺癌手術(shù)患者的預(yù)后生存情況，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇煙臺(tái)市煙臺(tái)山醫(yī)院2016年6月至2018年6月收治的112例ⅢA-N2期肺癌手術(shù)患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》[8]中的肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理學(xué)確診為ⅢA-N2期肺癌；②體力狀態(tài)評(píng)分(performance status，PS)<3分；③預(yù)測(cè)生存期不少于3個(gè)月；④患者半年內(nèi)無活動(dòng)性心腦血管疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有出血傾向；②合并其他部位惡性腫瘤；③有認(rèn)知功能障礙；④對(duì)本研究使用藥物過敏；⑤存在化療禁忌證；⑥腫瘤組織學(xué)類型為鱗癌。將112例患者隨機(jī)分為研究組(56例)與研究組(56例)，兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象均簽署知情同意書。

表1 研究組與對(duì)照組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 術(shù)前采用卡鉑+培美曲塞進(jìn)行治療，靜脈滴注培美曲塞(法國(guó)禮來公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20110035，規(guī)格：500 mg)200 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液(吉林康乃爾藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20043093，規(guī)格：150 ml∶1.35 g)100 ml稀釋，第1天，滴注時(shí)間<30 min，卡鉑(山東齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020180，規(guī)格：10 ml∶100 mg)劑量約為血藥濃度-時(shí)間曲線下面積=5，第1天。

1.2.2 研究組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗，靜脈滴注，貝伐珠單抗[瑞士羅氏制藥公司，批準(zhǔn)文號(hào)：S20120069，規(guī)格：400 mg]7.5 mg/kg加入0.9%氯化鈉注射液250 ml稀釋，第1天，首次滴注時(shí)間約為90 min，此后滴注時(shí)間30～60 min。

兩組患者均以21 d為1個(gè)治療周期，治療2個(gè)周期后3～4周內(nèi)接受手術(shù)治療，均自后外側(cè)入路行開放手術(shù)，切除肺葉或全肺，并系統(tǒng)清掃淋巴結(jié)。

1.3 研究指標(biāo)的獲取

①兩組臨床療效比較。采用新輔助化療治療2個(gè)周期后，參考文獻(xiàn)[9]評(píng)價(jià)患者的臨床療效，完全緩解(complete response，CR)：臨床檢查見腫瘤完全消失；部分緩解(partial response，PR)：腫瘤最大直徑與腫瘤垂直直徑乘積縮小≥50%；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：腫瘤最大直徑與腫瘤垂直直徑乘積縮小<50%；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：腫瘤最大直徑與腫瘤垂直直徑乘積增加>25%。客觀緩解率(objective response，ORR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。②兩組不良反應(yīng)比較。③兩組手術(shù)情況比較，統(tǒng)計(jì)兩組手術(shù)率、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間及術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率等。④兩組遠(yuǎn)期療效比較。采用微信平臺(tái)、電話或門診等方式對(duì)患者隨訪至2021年1月，統(tǒng)計(jì)兩組患者術(shù)后2年的無進(jìn)展生存時(shí)間(progression free survival，PFS)及總生存時(shí)間(overall survival，OS)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 研究組與對(duì)照組的臨床療效比較

研究組的ORR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 研究組與對(duì)照組的臨床療效比較 [例(%)]

2.2 研究組與對(duì)照組的不良反應(yīng)比較

兩組在化療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)主要有惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少、血小板減少，兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 研究組與對(duì)照組的不良反應(yīng)比較 [例(%)]

2.3 研究組與對(duì)照組的手術(shù)情況比較

治療后，研究組56例患者中出現(xiàn)PD 6例，放棄手術(shù)予以其他方案治療，余50例(89.29%)接受手術(shù)治療，對(duì)照組56例患者中出現(xiàn)PD 11例，放棄手術(shù)治療予以其他方案治療，余45例(80.36%)接受手術(shù)治療。兩組患者手術(shù)率、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間及術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 研究組與對(duì)照組的手術(shù)情況比較

2.4 研究組與對(duì)照組的遠(yuǎn)期療效比較

研究組的2年P(guān)FS及2年OS均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2分別為3.258、4.156，P<0.05)，見圖1。

圖1 研究組與對(duì)照組患者的PFS生存率(1A)和OS生存率(1B)比較

3 討論

肺癌是指發(fā)生在支氣管黏膜上皮的癌癥，其臨床癥狀主要表現(xiàn)為刺激性干咳、肺炎反復(fù)發(fā)作于同一部位、咯血及哮喘等[10-11]。ⅢA-N2期肺癌是一種特殊類型的晚期肺癌，其治療方案目前尚未統(tǒng)一，傳統(tǒng)手術(shù)未達(dá)到臨床預(yù)期。有研究顯示傳統(tǒng)手術(shù)治療后的5年生存率僅為20%[12]。貝伐珠單抗可通過特異性結(jié)合VEGF受體阻斷其生物學(xué)效應(yīng)，改善腫瘤血管的結(jié)構(gòu)及通透性，以抑制腫瘤生長(zhǎng)增殖[13]。術(shù)前新輔助化療可減輕患者腫瘤負(fù)荷，協(xié)助不便手術(shù)患者順利實(shí)施手術(shù)治療，提高腫瘤病灶的切除率[14]。貝伐珠單抗與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同效果，前者可誘導(dǎo)腫瘤微血管正?；瑥亩胶饽[瘤間質(zhì)的高壓情況，以促進(jìn)化療藥物進(jìn)入腫瘤組織中，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)發(fā)育[15]。李化龍等[16]研究顯示，62例惡性膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者接受貝伐珠單抗治療后的疾病控制率達(dá)83.9%，遠(yuǎn)高于常規(guī)治療組的48.3%，提示貝伐珠單抗對(duì)惡性膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者的臨床療效顯著。術(shù)前進(jìn)行新輔助化療可抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散，促使其進(jìn)入“休眠狀態(tài)”，可降低術(shù)中醫(yī)源性腫瘤擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，提高治療成功率。隨著化療方案的持續(xù)優(yōu)化，大量研究表明聯(lián)合治療肺癌的效果更顯著。楊雙寧等[17]研究發(fā)現(xiàn)，化療方案聯(lián)合?？颂婺嶂委煴砥どL(zhǎng)因子受體突變型晚期肺癌的總有效率為65.7%，明顯高于單獨(dú)治療組的37.8%，提示聯(lián)合治療方案可延緩患者的病情進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示，研究組ORR較對(duì)照組更高，提示術(shù)前貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑方案新輔助化療治療ⅢA-N2期肺癌的臨床療效顯著。

本研究結(jié)果還顯示，研究組的手術(shù)率稍高，但與對(duì)照組比較無明顯差異，可能與本研究樣本量偏小有關(guān)；兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間及術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明術(shù)前應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑方案新輔助化療并不會(huì)增加ⅢA-N2期肺癌手術(shù)的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全可行，與van Cutsem等[18]研究報(bào)道基本相符。其原因可能在于患者在貝伐珠單抗聯(lián)合化療結(jié)束后3～4周進(jìn)行手術(shù)，手術(shù)治療時(shí)間與貝伐珠單抗治療時(shí)間錯(cuò)開，在一定程度上降低了不良反應(yīng)發(fā)生率。貝伐珠單抗可將腫瘤細(xì)胞供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)途徑阻斷，促使腫瘤微血管正?；?，抑制內(nèi)皮細(xì)胞分裂，從而抑制生成腫瘤新生血管，阻斷腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移途徑[19]。Lorusso等[20]研究表明，貝伐珠單抗聯(lián)合組的治療有效率及生存率高于常規(guī)治療組，提示貝伐珠單抗可提高患者預(yù)后生存率。本研究結(jié)果還顯示，研究組的2年P(guān)FS及2年OS均優(yōu)于對(duì)照組，說明貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑方案新輔助化療可有效提高ⅢA-N2期肺癌手術(shù)患者的預(yù)后生存率。

綜上所述，術(shù)前貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑方案新輔助化療對(duì)ⅢA-N2期肺癌手術(shù)患者具有良好的近期及遠(yuǎn)期療效，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，患者均可耐受，安全可靠。