降低脂蛋白（a）最新研究進(jìn)展

帖茹萍，盛 莉

防治動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD） 的血脂異常中， 脂蛋白（a）［lipoprotein（a），Lp（a）］是目前關(guān)注的重要?dú)堄囡L(fēng)險(xiǎn)之一。 Lp（a）于1963 年由遺傳學(xué)家Kara Berg 首次發(fā)現(xiàn)，是由低密度脂蛋白樣顆粒和特征性糖蛋白載脂蛋白（a）［apo（a）］組成。到目前為止，研究認(rèn)為L(zhǎng)p（a）通過(guò)促進(jìn)血栓形成、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和誘導(dǎo)炎癥這3 種作用參與ASCVD 的病理生理過(guò)程：apo（a）在結(jié)構(gòu)上與纖維蛋白溶解酶原（PLG）高度同源，但缺乏蛋白酶活性，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶的激活和功能來(lái)抑制纖維蛋白溶解，從而最終促使血栓形成；低密度脂蛋白樣顆粒：由30% ~ 46%的膽固醇、氧化磷脂和載脂蛋白B-100（apoB-100）組成，具有類(lèi)脂質(zhì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的作用；脂蛋白（a）是氧化型磷脂的最大結(jié)合力載體，近年來(lái)氧化磷脂已被證實(shí)有促炎作用。

Lp（a）水平主要由基因決定，受編碼apo（a）的LPA 基因調(diào)控。 在真實(shí)世界的研究中，Lp（a）的水平具有種族、區(qū)域差異性，黑人的Lp（a）水平中位數(shù)最高，為75 nmol/L，而中國(guó)人相對(duì)偏低，為16 nmol/L，此外白人為19 nmol/L，研究表明Lp（a）水平與ASCVD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈線(xiàn)性相關(guān)［1］。與LDL 正態(tài)分布不同的是，Lp（a）水平在人群中呈偏態(tài)分布，對(duì)于中國(guó)人來(lái)說(shuō)，80%的女性L(fǎng)p（a）在20.7mg/dL 以下，男性在14.5mg/dL以下，所以脂蛋白（a）與心血管風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系及臨床管理的專(zhuān)家科學(xué)建議將中國(guó)人的切點(diǎn)值設(shè)定在30 mg/dL［2-3］。 而歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（EAS）血脂異常管理指南提出Lp（a） ＞50 mg/dl 存在風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

目前，全世界約有14 億人口Lp（a）水平＞50 mg/dL，占總?cè)丝诘?/5［2］。 迄今為止相關(guān)降脂藥物效果有限，還沒(méi)有任何特定的Lp（a）降脂劑被批準(zhǔn)專(zhuān)用于降低Lp（a）水平。 最新專(zhuān)家科學(xué)建議指出，對(duì)于Lp（a）升高的患者管理的核心原則是降低總體ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)， 包括控制伴隨的各種有臨床意義的血脂異常［3］。 本研究針對(duì)降低Lp（a）的最新研究進(jìn)行綜述，以明確藥物的治療前景及發(fā)展方向。

1 傳統(tǒng)治療

1.1生活方式 Lp（a）的水平主要由LPA 基因位點(diǎn)遺傳決定，人們普遍認(rèn)為L(zhǎng)p（a）濃度受生活方式及外界環(huán)境的影響較小。 迄今為止，沒(méi)有實(shí)驗(yàn)證實(shí)控制飲食和增強(qiáng)活動(dòng)能夠降低Lp（a）。 Khera 等［4］根據(jù)基因遺傳風(fēng)險(xiǎn)將參與者分為低危、中危和高危，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)高危遺傳人群進(jìn)行良好生活方式管控，可以降低50%的冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生率。 近幾年多項(xiàng)前瞻性研究也證實(shí)，滿(mǎn)足美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）理想心血管健康因素（體重指數(shù)、健康飲食、身體活動(dòng)、吸煙狀況、血壓、空腹血糖和膽固醇水平）的人群較未滿(mǎn)足理想心血管健康因素的人群發(fā)生CVD 事件的風(fēng)險(xiǎn)降低了80% ～90%［5］。高Lp（a）患者容易罹患ASCVD， 因此進(jìn)行體育鍛煉和健康飲食同樣是治療的關(guān)鍵。

1.2藥物治療 多種心血管藥物可以影響Lp（a）水平（表1）。 他汀類(lèi)藥物是血脂異?；颊邚V泛推薦和使用的治療藥物，但目前其對(duì)Lp（a）的影響仍然存在爭(zhēng)議［6-7］；此外煙酸可適度降低血漿Lp（a）水平，Sahebkar 等［8］對(duì)14 項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行了全面薈萃分析，研究表明煙酸可有效降低Lp（a）濃度22.9%（95%CI：-18.5% ～-27.3%，P＜0.001）。然而在AIM-HIGH 研究、HPS2-THRIVE 研究中， 未發(fā)現(xiàn)明顯臨床獲益且增加了嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)［9-10］； 洛美他派（lomitapide）治療可使Lp（a）水平呈劑量依賴(lài)性降低，劑量為10 mg/d 的治療組Lp（a）水平可降低17%，目前僅被批準(zhǔn)用于純合子家族性高膽固醇血癥 （HoFH） 的輔助治療［11］；Anacetrapib 是一種口服膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑（CETP）的可逆抑制劑，REVEAL 研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于ASCVD 患者，應(yīng)用anacetrapib 治療可使LDL-C、Lp （a） 水平分別下降17%、25%，心血管事件發(fā)生率下降9%，延長(zhǎng)隨訪(fǎng)的結(jié)果顯示其對(duì)主要冠狀動(dòng)脈事件的臨床獲益隨著隨訪(fǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)而增加［12-13］；脂蛋白血液凈化術(shù)（lipoprotein apheresis，LA）是目前獲批的最有效治療Lp（a）升高的方法，對(duì)Lp（a）水平升高的患者心血管事件的預(yù)防具有持久作用。 德國(guó)脂蛋白血漿置換登記中心（GLAR）對(duì)1 435 名高Lp（a）患者進(jìn)行了評(píng)估，研究結(jié)果顯示，在LA 治療的兩年期間，中位Lp（a）水平降低率為71.1%，而MACE 的發(fā)生率下降了78%［14］。 然而，考慮到上述研究中LA 同時(shí)改善了血脂的其他成分， 尤其是LDL-C，因此在心血管不良事件發(fā)生率下降方面的臨床獲益不能完全歸因于Lp（a）。 近期美國(guó)一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，對(duì)14 名Lp（a） 升高且LDL-C 水平接近正常的CVD 患者數(shù)據(jù)分析顯示，在平均48 個(gè)月的LA 治療期內(nèi)，Lp（a）水平下降了63%，主要不良心血管事件減少了94%［15］。

表1 傳統(tǒng)降脂療法對(duì)脂蛋白（a）的影響

2 新型療法

2.1針對(duì)LDL-C 的新型降脂藥

2.1.1前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/Kexin 9 型抑制劑（PCSK9i） 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9 型抑制劑主要通過(guò)上調(diào)LDL 受體的數(shù)量，增加Lp（a）的清除來(lái)降低Lp（a）。 目前以PCSK9 為靶點(diǎn)的兩種單克隆抗體evolocumab和alirocumab 已完成臨床試驗(yàn)，多項(xiàng)Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)的分析表明，應(yīng)用evolocumab 和alirocumab 均可使Lp（a）降低20% ～30%［16-18］。ODYSSEY 研究表明對(duì)于基線(xiàn)Lp（a）水平越高的患者，alirocumab 帶來(lái)的降幅越大， 并且這個(gè)作用獨(dú)立于降低LDL-C 效應(yīng)之外，這表明Lp（a）未來(lái)有望作為ACS 后的獨(dú)立治療目標(biāo)［19-20］。

2.1.2米泊美生（mipomersen） 米泊美生是一種靶向apoB-100 的第二代反義寡核苷酸，可與apoB-100 mRNA 結(jié)合，促進(jìn)mRNA 降解，阻斷apoB-100 蛋白的翻譯，從而減少肝臟中含有apoB 的脂蛋白的生成， 于2013 年初被FDA 批準(zhǔn)用于治療HoFH。 4 項(xiàng)III 期試驗(yàn)的薈萃分析表明mipomersen可以使Lp（a）下降約26.4%。 最近Nandakumar 等［21］評(píng)估了mipomersen 對(duì)健康人群脂蛋白（a）水平及代謝的影響，14 名健康受試者先接受3 周安慰劑注射治療， 之后接受7 周mipomersen 治療（200 mg/周），研究發(fā)現(xiàn)接受mipomersen 治療后Lp（a）分解代謝率增加了27%，而產(chǎn)生率沒(méi)有顯著變化，與安慰劑治療相比脂蛋白（a）降低了21%。

2.1.3Inclisiran Inclisiran 是一種靶向PCSK9 的siRNA，通過(guò)N-乙酰半乳糖胺（GaINAc）和肝細(xì)胞膜上唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）結(jié)合進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而與RNA 誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RISC）結(jié)合，抑制肝臟細(xì)胞PCSK9 信mRNA 的翻譯，從而降低PCSK-9 介導(dǎo)的LDLR 的降解并且增加LDLR 的重吸收。 匯總分析3 項(xiàng)3 期臨床研究（ORION-9、-10 和-11），結(jié)果表明在接受兩次初始劑量注射后， 每年兩次皮下注射inclisiran 治療能持久和顯著地降低LDL-C （50.7%）、Lp（a）（20.2%）且具有良好的耐受性與安全性［22］。 然而種療法的長(zhǎng)期安全性尚不清楚， 目前正在進(jìn)行ORION-8 試驗(yàn)（NCT03814187）， 通 過(guò) 隨 訪(fǎng) 參 與ORION-9、ORION-10 和ORION-11 試驗(yàn)的患者，進(jìn)一步提供有關(guān)其長(zhǎng)期安全性的更多數(shù)據(jù)［23］。

2.2白細(xì)胞介素-6 受體拮抗劑 炎癥可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞活化、功能障礙和內(nèi)皮完整性喪失、內(nèi)皮修復(fù)失敗、內(nèi)膜脂質(zhì)沉積以及斑塊形成和不穩(wěn)定性，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展和進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用，研究表明，Lp（a）與炎癥存在相互作用［24］。Accelerate 二次分析共納入36 個(gè)國(guó)家入組的12 092 名患者，將患者按C 反應(yīng)蛋白是否高于2 mg/dl 分為兩組，結(jié)果顯示在C 反應(yīng)蛋白升高組中Lp（a）水平的升高與主要心血管不良事件顯著相關(guān)，具有有促動(dòng)脈粥樣硬化的作用，而在正常組中Lp（a）對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化作較弱，由此表明Lp（a）和系統(tǒng)性炎癥可通過(guò)協(xié)同作用對(duì)患者ascvd 風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響，所以在降脂的同時(shí)也應(yīng)注意抗炎作用［25］。

2.2.1托 珠單抗（Tocilizumab） 托珠單抗（Tocilizumab）是針對(duì)白細(xì)胞介素-6（IL-6）的人源化單克隆抗體，可通過(guò)抑制人肝細(xì)胞中IL-6 誘導(dǎo)的LPA mRNA 和蛋白質(zhì)的表達(dá)來(lái)降低Lp（a），目前主要用于治療嚴(yán)重的炎癥疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）。多項(xiàng)針對(duì)RA 患者的臨床隨機(jī)對(duì)照研究提示托珠單抗能夠降低Lp（a）30% ～40%［26］。 但托珠單抗是否能降低非RA 患者的Lp（a）水平仍未得到驗(yàn)證。 近期一項(xiàng)針對(duì)非ST 段抬高型心肌梗死患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)， 應(yīng)用托珠單抗后Lp（a）水平未見(jiàn)明顯的降低［27］。因此該藥在非RA 患者中的應(yīng)用價(jià)值仍然需要進(jìn)一步的探討研究。

2.2.2澤韋奇單抗（Ziltivekimab） Ziltivekimab 是一種IL-6受體單克隆抗體，RESCUE2 期臨床試驗(yàn)表明， 在合并中重度慢性腎病且C 反應(yīng)蛋白水平升高的高危ASCVD 患者中，分別應(yīng)用ziltivekimab 7.5、15 和30 mg 治療12 周，C 反應(yīng)蛋白水平可降低92%，同時(shí)Lp（a）水平分別降低16%、20%、25%［28］。 目前針對(duì)ziltivekimab 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ZEUS）正在進(jìn)行，該試驗(yàn)旨在探究在高敏C 反應(yīng)蛋白（hsCRP）升高且合并3 ~ 4 期慢性腎?。–KD）的患者中靶向IL-6 治療是否會(huì)降低心血管事件發(fā)生率［29］。

上述試驗(yàn)雖然可適度降低Lp（a）水平，但仍然不能證明降低Lp（a）能夠獲得臨床益處，這或許與Lp（a）降低幅度太小有關(guān)。有研究提出，是不是只有Lp（a）降幅＞50%時(shí)才能帶來(lái)ASCVD 獲益［30］。 孟德?tīng)栯S機(jī)化分析，Lp（a）水平的絕對(duì)值大幅降低約100 mg/dl， 才能達(dá)到與LDL-C 水平降低38.67 mg/dl（1 mmol/L）相同的臨床獲益（即心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低20% ～25%）［31］。

2.3針對(duì)Lp（a）的新型降脂藥物 Lp（a）的水平主要受遺傳因素決定，目前降低Lp（a）的最新藥物均應(yīng)用基因治療方法。RNA 干 擾 技 術(shù)（RNAi）包 括 反 義 寡 核 苷 酸（ASO）、小 干 擾RNA（siRNA）。 ASO 為單鏈核酸序列，可與互補(bǔ)的靶向RNA轉(zhuǎn)錄物結(jié)合，并通過(guò)RNAse H1 對(duì)靶目標(biāo)mRNA 進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性抑制或降解來(lái)阻止蛋白質(zhì)翻譯；siRNA 是雙鏈RNA 分子，由引導(dǎo)鏈和過(guò)客鏈組成，siRNA 與RNA 誘導(dǎo)沉默復(fù)合物（RISC）的核糖核蛋白在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)結(jié)合，過(guò)客鏈被降解，活化的RISC 識(shí)別靶基因的互補(bǔ)mRNA 并誘導(dǎo)mRNA 降解，從而抑制靶目標(biāo)蛋白質(zhì)翻譯。

2.3.1 PelacarsenPelacarsen （也稱(chēng)為AKCEA-APO （a）-LRx，IONIS-APO （a）-LRx，TQJ 230） 是一種靶向肝臟apoA mRNA 的第二代反義寡核苷酸。 一項(xiàng)I/IIa 期臨床研究顯示，應(yīng)用IONIS-APO（a）-LRx36 d 后，10 mg 組Lp（a）平均降低66%，20mg 組Lp（a）平均降低80%，40mg 組Lp（a）平均降低92%［32］。 近期一項(xiàng)國(guó)際、多中心、劑量范圍探索的隨機(jī)對(duì)照研究納入了286 名Lp（a）水平升高（≥60 mg/dL）的患者，隨機(jī)給予患者不同劑量的AKCEA-APO（a）-LRx 和安慰劑治療6~ 12 個(gè)月，結(jié)果顯示患者的Lp（a）呈劑量依賴(lài)性降低，而20 mg/QW 劑量組降幅最大，高達(dá)80%，97.7%的患者Lp（a）水平降至50 mg/dl 以下的適宜水平（P＜0.001），且具有良好的安全性及耐受性［33］。 但是這兩期臨床實(shí)驗(yàn)研究存在較大缺陷，目前脂蛋白（a）主要通過(guò)3 種機(jī)制導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，除了脂質(zhì)以外還有促炎、促血栓作用，那么這兩期臨床試驗(yàn)都沒(méi)有觀(guān)察它對(duì)炎癥和血栓方面的影響。 進(jìn)一步研究表明，pelacarsen 對(duì)氧化磷脂也是有一定降低的，且安全性良好。

近 期Stiekema 等［34］將 反 義 寡 核 苷 酸 （pelacarsen）與PCSK9 抗體兩種藥物進(jìn)行對(duì)比，研究發(fā)現(xiàn)反義寡核苷酸可顯著降低Lp（a），而PCSK9 抗體主要降低LDL-C。此外，反義寡核苷酸能夠抑制血液中巨噬細(xì)胞炎癥的表達(dá)， 而PCSK9 的抑制劑對(duì)于單核細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組和功能特性沒(méi)有顯著影響，所以強(qiáng)效降低Lp（a）會(huì)減輕單核細(xì)胞的致炎因子的活化。

目前，III 期研究（HORIZON）正在進(jìn)行中，該研究旨在評(píng)估使用pelacarsen 降低Lp（a）對(duì)ASCVD 患者主要心血管事件的影響，明確降低Lp（a）是否能臨床獲益。

2.3.2小干擾RNA（siRNA） 0lpasiran（AMG890）是一種新型靶向LPA 基因的siRNA。 1 期臨床試驗(yàn)顯示，入組64 例受試者，肌肉注射9mg 或以上olpasiran 可顯著降低Lp（a）水平（71% ~ 97%），對(duì)于LDL-C 有輕度影響，而對(duì)non-HDL-C、TC、TG 沒(méi)有明顯的影響［35］。 目前一項(xiàng)納入290 名有ASCVD且Lp（a） ＞150 nmol/L 的患者的Ⅱ期研究（NCT04270760）正在進(jìn)行， 該研究將受試者分為5 組，4 組接受不同劑量olpasiran 和一組為安慰劑對(duì)照，比較48 周后Lp（a）較基線(xiàn)變化情況， 以評(píng)估olpasiran 在脂蛋白升高的受試者中的療效、安全性和耐受性。

SLN360 是一種靶向apo（a）的GalNAc-siRNA。臨床前試驗(yàn)已初步證實(shí)皮下注射SLN360 后Lp（a）下降率＞95%［36］。針對(duì)該藥的Ⅰ期臨床試驗(yàn) （NCT04606602） 于2020 年已啟動(dòng)，計(jì)劃于2022 年11 月結(jié)束，這項(xiàng)首次人體研究將招募88名Lp（a）升高的患者，分為9 個(gè)隊(duì)列，每位患者將接受單劑或多劑SLN360 或通過(guò)皮下注射給予的安慰劑， 旨在調(diào)查SLN360 在健康男性和女性受試者中單次遞增皮下劑量和多劑量后的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué) 和藥效學(xué)。

綜上所述，Lp（a）是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的危險(xiǎn)因素，但目前尚缺乏有效降低Lp（a）手段，新型藥物如寡核苷酸、 小干擾RNA 仍需進(jìn)一步研究。 研究表明只有強(qiáng)效降低Lp（a）才能臨床獲益，傳統(tǒng)降脂治療的相關(guān)研究未發(fā)現(xiàn)明顯的臨床獲益，可能與其降低Lp（a）幅度較小相關(guān)。 目前，反義寡核苷酸是最有希望的療法， 正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)HORIZON 有望進(jìn)一步研究Lp（a）水平的下降與心血管事件之間的關(guān)系，引領(lǐng)心血管預(yù)防的新時(shí)代。