炎癥性腸病生物制劑治療的前沿進展

李 娜，葉 梅

1. 武漢大學(xué)中南醫(yī)院消化內(nèi)科（武漢 430071）

2. 湖北省腸病醫(yī)學(xué)臨床研究中心（武漢 430071）

3. 腸病湖北省重點實驗室（武漢 430071）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一組病因不明的胃腸道慢性炎癥性疾病，包括克羅恩病（Crohn's disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）[1]，目前不可治愈，大多數(shù)患者需要長期用藥誘導(dǎo)和維持緩解。傳統(tǒng)治療包括氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，盡管可控制癥狀、促進黏膜愈合，但難以阻止疾病進展。生物制劑的問世是IBD治療的重大突破[2]。目前，用于IBD治療的生物制劑和小分子藥物主要包括抗腫瘤壞死因子（TNF）抗體、抗整合素抗體、抗白細胞介素12/23（IL-12/IL-23）抗體、JAK抑制劑和S1P受體調(diào)節(jié)劑[3]。但由于原發(fā)性無應(yīng)答、繼發(fā)性失應(yīng)答或?qū)χ委煵荒褪艿?，許多患者仍需新的治療方法。隨著對IBD發(fā)病機制的深入探索，不斷有新的生物制劑和小分子藥物問世（圖1），它們的有效性及安全性也在臨床試驗中得到評估[4-6]。本文旨在介紹近年來針對CD和UC開發(fā)的新型生物制劑及小分子藥物，并總結(jié)相關(guān)的臨床試驗證據(jù)，為臨床治療和藥物開發(fā)提供參考（表1）。

圖1 當(dāng)前IBD治療新興靶點及其作用機制[7]Figure 1. Current targeted therapies for IBD and their mechanisms of action[7]

表1 IBD治療藥物研發(fā)管線Table 1. The pipeline of inflammatory bowel disease treatments

1 抗細胞因子類藥物

1.1 TNF-α抑制劑

TNF-α是一種可溶性細胞因子，主要由單核細胞、巨噬細胞分泌，是細胞存活和死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一，在維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中發(fā)揮著重要作用，但在感染、炎癥等病理狀態(tài)下，TNF-α水平升高，從而促進腸道炎癥的發(fā)展[8]?？筎NF-α藥物是首類被批準(zhǔn)用于治療中重度UC和CD的生物制劑，它徹底改變了IBD的治療策略，并取得了顯著的臨床療效[2]。抗TNF-α藥物通過中和可溶性TNF-α和膜結(jié)合性TNF-α、抑制T細胞活化和促炎細胞因子釋放、誘導(dǎo)抗體或補體依賴性細胞毒作用以及T細胞和巨噬細胞凋亡、增強腸屏障功能、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞分化等多種途徑發(fā)揮抑炎作用[9]。首個用于IBD治療的TNF-α抑制劑是英夫利昔單抗，隨后，其他TNF-α抑制劑如阿達木單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗被陸續(xù)批準(zhǔn)用于IBD治療[2]。目前，我國可獲得的抗TNF-α單抗包括英夫利昔單抗和阿達木單抗，且均已進入國家醫(yī)保目錄，同時一些英夫利昔單抗和阿達木單抗的生物仿制藥也被批準(zhǔn)用于臨床，大大降低了患者的經(jīng)濟負擔(dān)[10]。然而，臨床應(yīng)用的抗TNF-α制劑均通過靜脈或皮下給藥，輸注或注射反應(yīng)及全身副作用風(fēng)險較高，且增加了注射成本[5]。因此，腸道選擇性的口服抗TNF-α藥物成為藥物研發(fā)的新方向。

1.1.1 皮下注射CT-P13

CT-P13是一種經(jīng)靜脈注射用于IBD治療的英夫利昔單抗生物仿制藥[11]。目前CT-P13皮下劑型（CT-P13 SC）已研發(fā)成功并進入臨床試驗階段。在一項多中心、隨機、開放標(biāo)簽Ⅰ期研究中，對131名活動性IBD患者進行2周的CT-P13靜脈誘導(dǎo)治療后，以1∶1的比例隨機分配至皮下治療組或靜脈治療組，第22周對兩組的藥物谷濃度進行非劣效性檢驗，結(jié)果顯示CT-P13皮下不劣于靜脈，在第30周的臨床應(yīng)答率、臨床緩解率和黏膜愈合率、不良事件發(fā)生率方面，兩組均無顯著差異[12]。目前，評估CT-P13皮下劑型在UC和CD患者中療效的Ⅲ期研究正在進行中。

1.1.2 口服TNF抑制劑

AVX-470是一種從TNF免疫的奶牛牛初乳中分離獲得的多克隆抗體，可有效降低葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium，DSS）或2，4，6-三硝基苯磺酸（2, 4, 6-trinitrobenzenesulfonic acid，TNBS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠的疾病嚴重程度[13]。在活動性UC患者中進行的Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量的AVX-470治療組（0.2 g/d vs. 1.6 g/d vs. 3.5 g/d）中，25.9%的患者在第4周臨床應(yīng)答，而安慰劑組為11.1%，其中3.5 g/d治療組的療效最好[14]。

OPRX-106是一種BY-2植物細胞表達的重組抗TNF融合蛋白口服制劑。動物實驗顯示，OPRX-106可在組織學(xué)水平緩解TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠腸道炎癥[15]。一項納入25例輕中度UC患者的Ⅱa期臨床研究發(fā)現(xiàn)，第8周的臨床應(yīng)答率和臨床緩解率分別為67%和28%[16]。

V565也是一種新型抗TNF-α抗體口服腸溶片劑，在DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠和IBD患者的腸道釋放并定位于腸黏膜[17-18]。但針對CD患者的一項安慰劑對照Ⅱ期臨床研究顯示，治療組第6周臨床應(yīng)答率（35.4%）低于安慰劑組（37.2%）[19]。

目前尚缺乏大規(guī)模的臨床研究來進一步明確上述口服抗TNF制劑在IBD治療中的有效性及安全性。

1.2 IL-23抑制劑

IL-23是一種促炎細胞因子，由p19和p40兩個亞基組成，在Th17的分化和成熟中發(fā)揮重要作用，而活化的Th17細胞可產(chǎn)生多種促炎細胞因子（包括TNF-α、IL-6、IL-22等）從而導(dǎo)致炎癥的發(fā)生發(fā)展[20]。全基因組關(guān)聯(lián)分析確定了IL-23R為IBD易感基因[21]。這些證據(jù)表明IL-23可作為IBD潛在治療靶點之一。

1.2.1 Risankizumab

Risankizumab（RZB，BI-655066）是一種針對IL-23 p19的人源化IgG1單克隆抗體（mAb）。一項納入中重度CD患者的試驗顯示，治療組第12周臨床緩解率顯著高于安慰劑組[22]。隨后研究發(fā)現(xiàn)，53%患者在第26周達到臨床緩解，71%患者在第52周可維持臨床緩解，且未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，RZB在CD患者中的長期安全性得到了驗證[23-24]。針對中重度CD患者的Ⅲ期臨床研究顯示，600 mg治療組第12周臨床生物標(biāo)志物應(yīng)答率、內(nèi)鏡緩解率和內(nèi)鏡下無潰瘍率顯著高于安慰劑組；隨后為期52周的維持性研究發(fā)現(xiàn)，治療組臨床生物標(biāo)志物應(yīng)答率、內(nèi)鏡應(yīng)答率、內(nèi)鏡應(yīng)答維持率、內(nèi)鏡緩解率、內(nèi)鏡緩解維持率、內(nèi)鏡下無潰瘍率和深度緩解率均顯著高于安慰劑組[25-27]。

1.2.2 Brazikumab

Brazikumab（MEDI 2070）是一種人源性IgG1 mAb，可選擇性結(jié)合IL-23 p19亞基。與RZB類似，Brazikumab在誘導(dǎo)期是通過靜脈給藥，維持期則是皮下注射[28]。一項針對抗TNF失敗的中重度CD患者研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)階段700 mg治療組第8周臨床應(yīng)答率顯著高于安慰劑組（49.2% vs. 26.7%）；第8周開始，兩組患者均接受每4周一次皮下注射210 mg治療，第24周原治療組與安慰劑組分別有53.8%、57.7%的患者獲得臨床應(yīng)答[28]。

1.2.3 Mirikizumab

Mirikizumab（miri，LY3074828）也是一種選擇性結(jié)合IL-23 p19亞基的IgG4變異抗體 mAb。一項針對中重度活動期UC患者的Ⅱ期臨床試驗顯示，Mirikizumab可有效誘導(dǎo)臨床應(yīng)答和臨床緩解[29]，在第52周，65.8%患者臨床應(yīng)答、26.3%臨床緩解，且未發(fā)現(xiàn)新的安全事件[30]。而針對中重度UC患者的Ⅲ期研究顯示，治療組12周臨床緩解率顯著高于安慰劑組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相似[31]。在CD患者中進行的Ⅱ期臨床試驗也顯示，第12周600 mg和1 000 mg治療組內(nèi)鏡緩解率顯著高于安慰劑組，而不良反應(yīng)發(fā)生率兩組相似[32]；第52周兩組內(nèi)鏡應(yīng)答率分別為58.5%和58.7%[33]。目前，針對UC和CD的Ⅲ期臨床研究以及針對兒童IBD患者的臨床研究正在進行中。

1.2.4 Guselkumab

Guselkumab（GUS）是一種抗 IL-23 p19的IgG1 mAb，已被批準(zhǔn)用于治療斑塊型銀屑病[4]。一項針對中重度CD患者的Ⅱ期臨床研究顯示，不同劑量治療組（200 mg、600 mg、1 200 mg，第0、4、8周靜脈注射）第12周的臨床應(yīng)答率、實驗室應(yīng)答率、內(nèi)鏡應(yīng)答率均顯著高于安慰劑組，且各組之間不良事件發(fā)生率相似[34]；第48周，各治療組臨床緩解率分別為63.9%、73.0%和57.4%，臨床應(yīng)答率分別為73.8%、84.1%和67.2%，安全性方面與現(xiàn)有結(jié)果一致[35]。針對中重度UC患者的一項Ⅱb期研究顯示，靜脈注射200 mg和400 mg治療組第12周臨床應(yīng)答率分別為61.4%和60.7%，安慰劑組僅為27.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），治療組發(fā)生不良反應(yīng)的比例并未高于安慰劑組[36]。

1.3 IL-12/IL-23抑制劑

構(gòu)成IL-23的p40亞基與p35亞基共同構(gòu)成IL-12，IL-12可通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子STAT4和T-bet，介導(dǎo)初始T細胞分化成為輔助性T細胞1（Th1）并產(chǎn)生IFN-γ，進而介導(dǎo)炎癥的發(fā)生發(fā)展[37]。因此，阻斷IL-12/IL-23可同時阻斷Th1、Th17在IBD發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用的細胞通路[38]。

烏司奴單抗（ustekinumab，UST）是靶向p40的IL-12/IL-23抑制劑，目前已被批準(zhǔn)用于中重度UC和CD患者的治療，在我國獲批CD適應(yīng)證，并已進入國家醫(yī)保目錄[39-40]。針對中重度CD患者的Ⅲ期研究以及最近發(fā)表的研究均顯示出UST對CD患者有效且安全[39,41]。一項真實世界研究顯示，難治性CD患者UST谷濃度在1.12 μg/mL以上與16或24周內(nèi)鏡緩解有關(guān)[42]。而一項中重度UC患者的Ⅲ期研究結(jié)果顯示，UST可誘導(dǎo)并維持緩解，且嚴重不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似[40]。一項意大利的多中心真實世界研究顯示，在68例接受UST治療的中重度UC患者中，分別有31%和50%的患者在第24周和第52周達到無激素臨床緩解，84%和82%的患者達到臨床應(yīng)答，僅有1例發(fā)生不良反應(yīng)[43]。

2 JAK通路抑制劑

活化的炎癥細胞釋放細胞因子，與特定受體結(jié)合發(fā)揮促炎促細胞分化等效應(yīng)。其中，Ⅰ型和Ⅱ型細胞因子受體被認為在腸道內(nèi)白細胞活化和細胞炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用[44]。細胞因子與Ⅰ型和Ⅱ型細胞因子受體結(jié)合可激活細胞內(nèi)關(guān)鍵激酶——Janus激酶（JAKs）。JAKs特異性結(jié)合到細胞因子受體信號鏈的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，并催化配體誘導(dǎo)自身磷酸化，進而催化受體胞內(nèi)段上的酪氨酸殘基磷酸化，形成STAT結(jié)合位點而誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄[45]。JAK-STAT通路是介導(dǎo)各種細胞外細胞因子反應(yīng)的中樞，參與多種人類疾病的發(fā)病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、自身免疫性皮膚病、IBD等。因此，JAKs已成為治療IBD的一個潛在靶點。

2.1 托法替布

托法替布（Tofacitinib）是一種口服非選擇性JAK抑制劑，在臨床前研究中，托法替布在多種炎癥模型中表現(xiàn)出劑量依賴性的治療效果，已在多國獲批用于活動性RA的治療[46]。針對中重度UC患者進行的多中心Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，治療組（10 mg，bid）第8周臨床緩解率顯著高于安慰劑組，治療組（5 mg，bid；10 mg，bid）第52周時分別有34.3%和40.6%的患者達到臨床緩解，而安慰劑組為11.1% （P＜0.001）；安全性分析顯示，治療組感染率和嚴重感染率高于安慰劑組[47]。2018年5月美國FDA批準(zhǔn)托法替布用于傳統(tǒng)治療或應(yīng)用TNF抑制劑失敗的中重度UC患者的誘導(dǎo)和維持治療。然而，此后研究表明，與TNF抑制劑相比，接受托法替布治療與RA患者主要不良心血管事件、惡性腫瘤、靜脈血栓栓塞和病死率的風(fēng)險增加相關(guān)，因此，F(xiàn)DA已將托法替布的使用限制在抗TNF治療失敗的UC患者中[48]。在針對中重度活動性CD患者的Ⅱ期臨床試驗中，托法替布并未顯示出顯著的臨床療效。

2.2 Filgotinib

Filgotinib是一種每日口服一次的選擇性JAK1抑制劑，在歐洲和日本被批準(zhǔn)用于治療RA[49-50]，目前正在被開發(fā)用于UC和CD的治療。一項在中重度UC患者中進行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗顯示，200 mg治療組第10周臨床緩解率較安慰劑組高，而100 mg治療組與安慰劑組相比無差異；為期58周的維持期中，各治療組臨床緩解率均高于安慰劑組；該項研究中大多數(shù)不良事件為輕或中度，各組間不良事件發(fā)生率基本一致[51]。針對78名累及小腸的CD患者開展的Ⅱ期臨床試驗未發(fā)現(xiàn)Filgotinib的明確療效[52]，一項評估Filgotinib治療合并肛瘺CD患者的有效性及安全性Ⅱ期研究顯示，200 mg治療組第24周復(fù)合瘺管應(yīng)答率、復(fù)合瘺管愈合率均高于安慰劑組，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義[53]。

2.3 Upadacitinib

Upadacitinib（ABT-494）是另一種對JAK1具有高度選擇性的口服JAK抑制劑，已被FDA批準(zhǔn)用于中重度RA的治療[4]。最近完成的針對中重度UC的Ⅲ期臨床試驗報告顯示，治療組（45 mg/d）第8周臨床緩解率（33.5%）、內(nèi)鏡應(yīng)答率（44%）、內(nèi)鏡緩解率（18.2%）、組織學(xué)改善率（62.2%）、黏膜愈合率（13.5%）均顯著高于安慰劑組；治療組、安慰劑組分別有3.2%和4.5%的患者發(fā)生嚴重不良反應(yīng)；在為期8周的延長誘導(dǎo)治療結(jié)束后，48.3%的患者臨床應(yīng)答[54]。另一項研究中，30 mg治療組第52周臨床應(yīng)答率（66.75%）、臨床緩解率（33.3%）、內(nèi)鏡改善率（37.5%）均高于15 mg治療組，且在第52周的腸外表現(xiàn)改善率顯著高于安慰劑組[55-56]。

3 S1P受體調(diào)節(jié)劑

鞘氨醇-1-磷酸（S1P）是由鞘氨醇激酶（SphKs）磷酸化鞘氨醇產(chǎn)生的具有生物活性的鞘脂代謝產(chǎn)物，SphKs通過與5種特異性G蛋白偶聯(lián)受體S1P1-S1P5相互作用，調(diào)節(jié)血管發(fā)育、心臟功能、淋巴細胞運輸和炎癥等生理過程[57]。S1P與S1P受體結(jié)合，引導(dǎo)淋巴細胞從胸腺和次級淋巴結(jié)以S1P梯度依賴的方式遷移至淋巴結(jié)，導(dǎo)致循環(huán)血中淋巴細胞增加；同時S1P抑制T細胞從炎癥組織中流出，促進T細胞在炎癥組織聚集以及炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展[58]。

3.1 Ozanimod

Ozanimod是一種新型的口服選擇性S1P1和S1P5受體調(diào)節(jié)劑，通過直接與S1P受體結(jié)合發(fā)揮作用，是目前唯一一種被FDA批準(zhǔn)用于成年中重度活動性UC患者誘導(dǎo)緩解和維持緩解的S1P受體調(diào)節(jié)劑[3]。一項在中重度UC患者中進行的Ⅲ期臨床試驗表明，無論是在誘導(dǎo)治療或在維持治療中，0.92 mg/d治療組的臨床緩解率及臨床應(yīng)答率均顯著高于安慰劑組[59-60]。一項納入69例中重度CD患者的多中心、非對照觀察性Ⅱ期試驗顯示，Ozanimod治療后第12周內(nèi)鏡、組織學(xué)和臨床活動性均有所改善[61]。

3.2 Etrasimod

Etrasimod（APD334）是一種選擇性S1P1/S1P4/S1P5受體調(diào)節(jié)劑，在實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型和大鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型中發(fā)揮抗炎效應(yīng)[62]。在T細胞過繼轉(zhuǎn)移性結(jié)腸炎小鼠模型中，Etrasimod（3 mg·kg-1·d-1）可顯著抑制體重減輕和結(jié)腸炎癥[63]。針對中重度UC患者為期12周的Ⅱ期臨床試驗顯示，與安慰劑組相比，2 mg治療組在內(nèi)鏡改善（43.2% vs.16.3%）、組織學(xué)改善（31.7% vs. 10.2%）、組織學(xué)緩解（19.5% vs. 6.1%）和黏膜愈合（19.5% vs.4.1%）方面均有顯著療效，而1 mg治療組療效并不顯著[64]。隨后的一項開放標(biāo)簽研究顯示64%的患者臨床應(yīng)答，33%的患者臨床緩解，43%的患者內(nèi)鏡改善[65]。

4 整合素相關(guān)抑制劑

α4β1和 α4β7整合素與內(nèi)皮細胞表面的黏附分子，即血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）和黏膜地址素細胞黏附分子-1（MAdCAM-1）之間相互作用，誘導(dǎo)炎癥細胞從血液循環(huán)遷移至胃腸道，這是IBD患者腸道慢性炎癥啟動和持續(xù)的重要機制之一[66]。因此，通過阻斷α4β1和α4β7整合素與其配體的相互作用來抑制淋巴細胞轉(zhuǎn)運已成為治療IBD的重要途徑。那他珠單抗是一種人源性IgG4 mAb，靶向淋巴細胞表面的α4β1和α4β7的α4亞基，是首個獲準(zhǔn)用于治療CD的此類藥物，但由于發(fā)生進行性多灶性白質(zhì)腦病的風(fēng)險較高，其使用受到限制[67-69]。維得利珠單抗（Vedolizumab，VDZ）是一種針對 α4β7的腸道選擇性人源性IgG1 mAb，可阻止白細胞遷移到腸道，其靜脈劑型在2014年已被批準(zhǔn)用于UC和CD的治療[5,69-70]。

4.1 維得利珠單抗

一項中重度UC患者的雙盲、雙模擬Ⅲ期臨床試驗顯示，患者在第0周和第2周接受靜脈注射VDZ 300 mg治療，在第6周有臨床應(yīng)答的患者進入維持治療，并隨機分配至每2周皮下注射108 mg組（SC組）、每8周靜脈注射300 mg組（Ⅳ組）或安慰劑組。在第52周，SC組、Ⅳ組和安慰劑組的臨床緩解率分別為46.2%、42.6%和14.3%；與安慰劑組相比，SC組臨床緩解率、內(nèi)鏡改善率更高，臨床應(yīng)答更持久；SC組注射部位局部反應(yīng)的發(fā)生率（10.4%）高于另外兩組，但大多數(shù)比較輕微，并未導(dǎo)致治療中斷，皮下注射和靜脈注射組安全性曲線相似[71]。此研究表明，在靜脈注射誘導(dǎo)緩解后，皮下注射作為UC的維持治療是有效的且耐受性良好。如果患者希望避免長期靜脈注射治療，皮下劑型將提供替代選擇。

4.2 Etrolizumab

Etrolizumab(rhuMAb β7, anti-β7, PRO145223)是一種皮下注射的人源性抗整合素單克隆抗體，可選擇性結(jié)合 α4β7和 αEβ7整合素的 β7亞基，以阻止免疫細胞進入腸道[72]。在未使用過抗TNF治療的中重度UC患者中進行的Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，每4周接受一次105 mg皮下注射治療，60%的患者在第10周出現(xiàn)臨床應(yīng)答，將其納入隨后進行的為期62周的雙盲、安慰劑對照維持期研究中，治療組（105 mg，每4周一次）在第62周的臨床緩解率（29.6%）與安慰劑組（20.6%）相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.19）[73]。納入未接受過抗TNF治療患者的Ⅲ期研究發(fā)現(xiàn)，Etrolizumab的治療效果并不優(yōu)于阿達木單抗[74]，與英夫利昔單抗的差異不顯著[75]。既往接受過抗TNF治療的中重度UC患者Ⅲ期研究顯示，Etrolizumab治療組在第14周的臨床緩解率顯著高于安慰劑組（18.5% vs. 6.3%），但第66周的差異并不顯著（24.1% vs. 20.2%）[75]。針對中重度CD患者的Ⅱ期臨床試驗顯示，與安慰劑組相比，210 mg（0、2、4、8、12周）和105 mg治療組（每4周一次）的患者在第14周達到臨床緩解、內(nèi)鏡應(yīng)答的比例更高[76]。在兒童IBD患者中開展的Ⅰ期臨床試驗表明，不論是以1.5 mg/kg（每4周一次）給藥，還是以3.0 mg/kg（每8周一次）給藥，均可達到完全或接近完全的β7受體占位，與成人血藥濃度的關(guān)系類似，約60%的患者達到臨床應(yīng)答且耐受性良好[77]。

4.3 Ontamalimab

Ontamalimab（PF-00547659，SHP647）是一種皮下注射的人源性IgG2 mAb，可競爭性結(jié)合MAdCAM-1，減少淋巴細胞向腸道的遷移。由于MAdCAM-1主要表達于腸黏膜及其相關(guān)淋巴組織的血管內(nèi)皮細胞表面，所以O(shè)ntamalimab具有較高的腸道選擇性[78]。對UC患者的Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，75 mg治療組12周緩解率顯著高于25 mg治療組、安慰劑組，而25 mg治療組與安慰劑組未見差異[79]。另一項研究結(jié)果顯示，25 mg和75 mg治療組52周緩解率均高于其各自的安慰劑組[80]。一項針對中重度CD患者的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不論在第8周還是第12周，不同劑量治療組（22.5 mg，75 mg，225 mg）和安慰劑組之間的活動指數(shù)CDAI應(yīng)答率相比無統(tǒng)計學(xué)意義[81]。隨后的開放標(biāo)簽、單臂Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，接受75 mg維持治療的患者不良反應(yīng)發(fā)生率為92.9%，19.8%因不良反應(yīng)退出研究，29.9%發(fā)生嚴重不良反應(yīng)[82]。

5 結(jié)語

隨著IBD發(fā)病機制的研究不斷深入，越來越多的新靶點和治療藥物陸續(xù)開發(fā)，致力于優(yōu)化IBD治療方案，為患者提供更多的治療選擇。但這些藥物能否真正改善IBD患者的治療結(jié)局仍未可知，仍需多中心、大樣本的隨機對照試驗以及頭對頭試驗進行進一步評估。由于環(huán)境因素、遺傳基因多態(tài)性等方面的差異，在歐美國家取得成效的藥物是否對我國患者同樣有效也需進一步探討?？傊?，未來應(yīng)重視藥物在我國患者人群中的真實世界應(yīng)用情況，加強治療監(jiān)測，做到個體化、精準(zhǔn)化治療，力爭患者收益最大化。