炎癥性腸病與妊娠及生育力評估

朱 芮，文韻玲，繆應(yīng)雷

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科（昆明 650032）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一種病因不明的慢性非特異性腸道炎癥疾病，可由遺傳、環(huán)境、免疫及腸道微生物等多種因素相互作用引起，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn's disease, CD）。其主要臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、便血。在歐洲，IBD患病率普遍呈上升趨勢，過去的三十年間，丹麥CD患病率從5.2/10萬增至9.1/10萬，UC從10.7/10萬增至18.6/10萬[1]。在我國，2005—2014年間IBD患者約為35萬，至2025年，預(yù)計患者人數(shù)將達(dá)到150萬[2]。有研究顯示，IBD患者中主動避孕的比例高達(dá)17%，是普通人群的3倍[3]。對生育力的擔(dān)憂及治療方案存在的潛在風(fēng)險均可成為患者主動放棄生育的原因。目前IBD患者生育率的下降，將會進(jìn)一步加劇我國人口老齡化的進(jìn)程，給家庭及社會帶來巨大的壓力。此外，在保證病情穩(wěn)定的條件下，降低不良妊娠風(fēng)險是臨床工作者面臨的挑戰(zhàn)。本文主要總結(jié)IBD患者妊娠及生育力的評估要點(diǎn)，為臨床工作者制定安全、有效的治療方案提供依據(jù)。

1 炎癥性腸病對生育力的影響

因IBD發(fā)病高峰年齡與生育年齡重疊，疾病可能對患者的生育力產(chǎn)生一定的影響。但研究顯示，處于靜止期且無盆腔手術(shù)史的IBD患者生育力與健康人群一致[4]。IBD患者生育率的降低可能與生育意愿降低有關(guān)[3]。血清抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）作為評估卵巢儲備的標(biāo)志物，是評估育齡期女性生育力的指標(biāo)之一。一項(xiàng)病例對照研究發(fā)現(xiàn)，活動期CD患者AMH平均水平（1.34±1.39 ng/mL）明顯低于緩解期CD組（3.52±2.09 ng/mL）和對照組（3.87±1.96 ng/mL）[5]。另一項(xiàng)研究顯示，緩解期和輕度活動IBD患者的活產(chǎn)率與未患IBD者相似，而中重度活動IBD患者的活產(chǎn)率較未患IBD者下降了21%，表明處于活動期的IBD患者生育力降低[6]。此外，抑郁、焦慮、肛周疾病、住院次數(shù)的增加同樣與生育力下降有關(guān)[4,7]。研究顯示，疾病活動期與男性患者生育力下降相關(guān)，煙草、酒精在加重病情的同時也會使男性的精子質(zhì)量降低[8-9]。因此，歐洲克羅恩病與結(jié)腸炎組織（European Crohn's and Colitis Organization，ECCO）共識及我國專家共識均建議IBD患者在緩解期進(jìn)行妊娠，尤其在內(nèi)鏡黏膜愈合狀態(tài)下的妊娠可獲得更佳的妊娠結(jié)局[10-11]。

生物制劑的研發(fā)應(yīng)用使得IBD患者的治療方案不斷革新，但仍有60%～80%的CD患者和10%～30%的UC患者最終需要手術(shù)治療。全結(jié)直腸切除回腸儲袋肛管吻合術(shù)（ileal pouch-anal anastomosis，IPAA）是目前UC患者手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)方式[12]。一項(xiàng)回顧性研究顯示，UC患者在IPAA術(shù)后生育率下降了46.5%，這可能與術(shù)后造成的輸卵管阻塞、輸卵管與盆腔粘連等術(shù)后后遺癥有關(guān)[13]。雖然手術(shù)治療后的UC患者接受輔助生殖技術(shù)的人數(shù)是未行手術(shù)治療UC患者的3倍，但其嬰兒出生率仍下降了40%以上[14]。此外，在男性患者中，IPAA術(shù)后可能會出現(xiàn)逆行射精或勃起功能障礙[15]。柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SASP）、甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）等藥物的使用可能導(dǎo)致精子減少，因此，建議暴露于SASP的男性IBD患者在備孕期間用其他5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）進(jìn)行替代治療，暴露于MTX的男性患者在備孕前停藥3個月[16]。綜上，IBD患者的生育力與疾病活動度及治療方案息息相關(guān)。

2 藥物治療

因妊娠期的特殊性，部分患者服用藥物的依從性會因?qū)λ幬锏膿?dān)憂而降低，不僅導(dǎo)致病情的加重，還增加了自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、低體重兒等不良妊娠事件發(fā)生的風(fēng)險。事實(shí)上，除了MTX和沙利度胺外，大多數(shù)IBD藥物在妊娠期服用的風(fēng)險均相對較低。對于多數(shù)IBD患者來說，妊娠期服用藥物以維持病情穩(wěn)定所獲得的益處遠(yuǎn)超藥物帶來的不良反應(yīng)。

2.1 5-氨基水楊酸

5-ASA是輕、中度UC患者誘導(dǎo)緩解和維持治療的傳統(tǒng)藥物，包括SASP、美沙拉嗪等。目前尚無證據(jù)證明5-ASA與不良妊娠結(jié)局相關(guān)[17]。因此，妊娠期間病情復(fù)發(fā)時，5-ASA可作為首選用藥[11,15]。由于SASP會干擾葉酸的吸收，因此需同時服用葉酸（2 mg/d），以減少神經(jīng)管缺陷風(fēng)險[11]。此外，對于美沙拉嗪緩釋片，因其含有在動物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)對生殖系統(tǒng)發(fā)育有不良影響的鄰苯二甲酸二丁酯，故建議妊娠期間改用不含鄰苯二甲酸二丁酯的5-ASA[11,18]。

2.2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素常用于急性發(fā)作及對足量5-ASA治療無效的IBD患者，其可通過胎盤轉(zhuǎn)換成無活性的代謝產(chǎn)物。一項(xiàng)針對1 490名IBD患者的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期暴露于糖皮質(zhì)激素增加新生兒早產(chǎn)、低出生體重的發(fā)生風(fēng)險，但并未排除疾病活動度對妊娠結(jié)局的影響[19]。另一項(xiàng)Meta分析則顯示并未發(fā)現(xiàn)孕期暴露于糖皮質(zhì)激素將增加唇腭裂的發(fā)生風(fēng)險[20]。對于中重度活動期IBD孕婦而言，服用糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)緩解的益處遠(yuǎn)超其潛在風(fēng)險[10]。因此，在妊娠期病情復(fù)發(fā)時，糖皮質(zhì)激素可作為首選用藥，但不能用于長期維持治療，且在使用糖皮質(zhì)激素時，應(yīng)密切監(jiān)測孕婦血壓、血糖等指標(biāo)，以便及時發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，降低不良妊娠風(fēng)險[11]。

2.3 免疫調(diào)節(jié)劑

免疫調(diào)節(jié)劑已成為IBD治療的重要組成部分。常用的免疫調(diào)節(jié)劑包括硫嘌呤類、沙利度胺及MTX等，適用于對激素依賴或無效以及誘導(dǎo)緩解后維持治療的患者。有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期服用硫嘌呤類藥物增加患者早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險，但也并未排除疾病活動造成早產(chǎn)的可能[21-22]。另有研究表明，硫嘌呤類藥物不會影響妊娠結(jié)局，且對后代的長期隨訪（5年）發(fā)現(xiàn)健康狀況并未受到影響[23-25]。綜上，建議備孕期及妊娠期間可繼續(xù)服用硫嘌呤類藥物以維持病情穩(wěn)定[10]?，F(xiàn)已明確沙利度胺及MTX的致畸性，因此，建議女性在懷孕前6個月停止服用MTX[16]。對于沙利度胺，則建議男性和女性在妊娠前都停用6個月以上[10]。雖然環(huán)孢素和他克莫司無致畸性，但是其會增加妊娠期糖尿病和高血壓的風(fēng)險[26-27]。此外，關(guān)于環(huán)孢素和他克莫司在IBD患者妊娠期的使用數(shù)據(jù)仍然稀缺，因此還需進(jìn)一步的研究來證明其在IBD患者妊娠期的安全性。

2.4 生物制劑

生物制劑可用于IBD的誘導(dǎo)及維持緩解治療。一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，生物制劑組臨床緩解率（17.7% vs. 10.0%）、內(nèi)鏡緩解率（40.4%vs. 30.0%）均顯著高于對照組[28]。目前常用于臨床的生物制劑有英夫利昔單抗（Infliximab，IFX）、阿達(dá)木單抗（Adalimumab，ADA）、維得利珠單抗（Vedolizumab，VDZ）、烏司奴單抗（Ustekinumab，UST）等。

IFX、ADA為較常見的抗TNF-α的生物制劑。IFX為IgG1單克隆抗體，隨著妊娠中期胎兒滋養(yǎng)細(xì)胞中Fc受體表達(dá)的增加，其穿過胎盤的數(shù)量也逐漸增加[29]。此外，妊娠中晚期暴露于IFX的患者，其體內(nèi)IFX的清除率明顯低于妊娠早期和非妊娠期，在其孩子6個月大時的血液中仍能檢測到IFX的存在[30-31]。另有研究顯示，母親妊娠期暴露于IFX的兒童感染率較高[32]。因此，建議對于達(dá)到臨床緩解的IBD患者在妊娠22～24周暫停使用IFX[33]。研究顯示，妊娠期暴露于ADA并不會增加孕婦的不良妊娠風(fēng)險，且其孩子出生第一年發(fā)生嚴(yán)重或機(jī)會性感染的可能性較小[34-35]。因此，妊娠期間可全程使用ADA[33]。

VDZ是一種針對整合素α4β7的人源化單克隆抗體，對于其在妊娠期使用的安全性，有研究顯示妊娠期暴露于VDZ與不良妊娠風(fēng)險增加無關(guān)[36-37]。但是，一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，妊娠期暴露于VDZ的孕婦發(fā)生不良妊娠的風(fēng)險顯著高于暴露于抗TNF- α的孕婦[38]。因此，建議VDZ治療期間嚴(yán)格避孕，治療結(jié)束后至少18周內(nèi)仍繼續(xù)采用避孕措施[33]。但若病情需要在妊娠期間進(jìn)行VDZ治療時，建議在分娩前6～8周給藥，在順利分娩48 h后恢復(fù)給藥[27]。目前，VDZ在我國臨床上使用的時間并不長，因此其是否會導(dǎo)致后代發(fā)生嚴(yán)重感染、惡性腫瘤等不良事件仍需長期隨訪觀察。

UST是抗白細(xì)胞介素12和23的全人源化IgG1單克隆抗體。有研究顯示UST治療不會增加妊娠不良事件的風(fēng)險[31]。Geldhof等研究發(fā)現(xiàn)，暴露于UST的孕婦其胎兒活產(chǎn)、自發(fā)性流產(chǎn)、先天性異常占比與一般人群一致，分別為71.3%、18.4%、3.8%[39]。目前關(guān)于妊娠期暴露于UST后發(fā)生不良妊娠結(jié)局的僅有個別病例報告[40]，因此，仍需收集更多關(guān)于IBD患者在妊娠期UST使用的數(shù)據(jù)，以便更加精確的評估其在妊娠期使用的安全性。綜上，對于UST維持治療的患者，可在妊娠期全程使用，因其在妊娠后期可通過胎盤，故最后一次使用應(yīng)在預(yù)產(chǎn)期前6～10周[33]。

2.5 小分子藥物

最近，小分子藥物用于IBD的治療受到越來越多的關(guān)注。其中，托法替布是一種口服的小分子Janus激酶抑制劑，主要用于對常規(guī)治療不耐受或無效的中重度UC患者[41-42]。托法替布的無免疫原性和口服食用性，不僅大大提升了患者的依從性，而且還提高了治療效果，使其具有較大的臨床應(yīng)用潛力[43]。作為一種小分子物質(zhì)，托法替布可能會跨越胎盤屏障，動物實(shí)驗(yàn)已證明了其具有致畸性[41]。但是，一項(xiàng)針對11例女性和14例男性在孕前或孕中暴露于托法替布（劑量為5 mg或10 mg，每日兩次）的研究顯示，妊娠結(jié)果包括15名健康新生兒、2例自然流產(chǎn)、2例藥物終止妊娠，無胎兒死亡、新生兒死亡、先天性畸形等情況，與一般人群結(jié)果相似[44]。目前關(guān)于IBD患者妊娠期使用托法替布的研究有限，因此，建議停用托法替布4周后再進(jìn)行備孕，并避免在妊娠期間使用[45-46]。

3 其他治療

隨著對疾病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，一些新型技術(shù)的出現(xiàn)，推動了IBD治療的發(fā)展。選擇性吸附粒細(xì)胞和單核細(xì)胞療法（granulocytes and monocytes absorption，GMA）為一種減少炎癥性白細(xì)胞并抑制其在腸道浸潤的非藥物治療方式，適用于糖皮質(zhì)激素依賴或難治型的中重度UC患者，其治療IBD的安全性及有效性已在日本及歐洲國家的臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)[47]。但是關(guān)于GMA在IBD患者妊娠期的運(yùn)用，目前僅有較少的病例報告顯示在治療中并未增加不良妊娠事件發(fā)生風(fēng)險[48-49]。因GMA價格昂貴，其在我國臨床實(shí)踐中并未得到廣泛的應(yīng)用，導(dǎo)致GMA治療IBD患者的數(shù)據(jù)非常有限，尤其針對于IBD妊娠期的治療。因此，GMA在IBD患者妊娠期的安全性及有效性還有待研究。此外，糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）為目前IBD治療的熱點(diǎn)之一，其已成功運(yùn)用于一般人群復(fù)發(fā)性艱難梭菌的治療中。研究顯示，臨床緩解的UC患者維持FMT治療有助于維持內(nèi)鏡、組織學(xué)及臨床緩解[50]。一項(xiàng)個案研究顯示，一名抗生素治療后仍反復(fù)發(fā)生艱難梭菌感染的女性，在妊娠18周時停用抗生素并進(jìn)行了FMT治療，隨后該患者未再發(fā)生艱難梭菌感染，且在產(chǎn)后4個月的隨訪中，產(chǎn)婦及嬰兒無不良事件發(fā)生[51]。FMT作為新技術(shù)，在IBD的治療中仍處于起步階段，因此還需開展大量的前瞻性臨床研究以證實(shí)其在妊娠期使用的安全性及有效性。

4 結(jié)語

IBD的發(fā)病高峰年齡段與育齡期相重疊，導(dǎo)致眾多育齡期患者因?qū)膊≌J(rèn)識不全面而不得不放棄生育。事實(shí)上，靜止期且無盆腔手術(shù)史的IBD患者生育力與健康人群相似，而且通過治療維持疾病穩(wěn)定所獲得的益處遠(yuǎn)超過治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)。除MTX、沙利度胺及小分子藥物外，大多數(shù)IBD藥物在妊娠期服用的風(fēng)險都相對較低。硫嘌呤類藥物可用于妊娠維持治療；糖皮質(zhì)激素及5-ASA可作為妊娠期疾病復(fù)發(fā)的首選用藥；抗TNF-α的生物制劑在妊娠期間可選用，但是IFX應(yīng)在妊娠22～24周暫停使用；VDA、GMA等新型治療方式仍需大量的臨床數(shù)據(jù)以驗(yàn)證其在妊娠期的安全性及對后代的遠(yuǎn)期影響，故在妊娠期應(yīng)慎重使用。做好IBD患者的孕前宣教、孕中產(chǎn)檢、產(chǎn)后隨診，提高患者對疾病的認(rèn)識至關(guān)重要。同時，多學(xué)科團(tuán)隊合作必不可少，應(yīng)全面、科學(xué)地評估患者的生育力，根據(jù)患者孕周及病情變化不斷優(yōu)化治療方案。最后，面對不斷推出的新型藥物及技術(shù)，其在妊娠期的運(yùn)用經(jīng)驗(yàn)尚不足，還需進(jìn)行大量臨床研究驗(yàn)證其安全性及有效性。