干擾炎癥性腸病診斷的若干疾病

田 霞，韓 崢，黃曉東

武漢市第三醫(yī)院消化內科（武漢 430060）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一組病因尚不明確的腸道慢性非特異性炎癥性疾病，具有反復發(fā)作和緩解的特征。包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn's disease，CD）兩個獨立類型，雖然在多數患者中兩者鑒別不難，但至少在10%的患者中，這兩者之間以及與其他多種疾病之間存在相同或相似癥狀、內鏡表現及組織病理特征，從而難以區(qū)分，存在一定的漏診和誤診率[1]。因此，IBD的準確診斷和排除其他類似疾病對患者管理及預后至關重要。本文就可能影響IBD診斷的多種疾病特征進行總結。

1 未定型炎癥性腸病

UC和結腸CD在臨床、內鏡與組織學上均有明顯不同，但約5%～15%的IBD患者診斷為未定型炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease unclassified，IBDU）[2]。據統(tǒng)計，其中 80% 的IBDU患者在8年內確診為CD或UC[3]，且IBDU與IBD早期發(fā)病顯著相關，早期識別確診IBDU顯得尤為重要[4]。研究表明，接受過藥物治療的UC患者，組織學中斑片狀特點或直腸豁免不能作為CD的特征[5]。一項關于97例IBDU患者的前瞻性隨訪研究表明，49% IBDU患者ANCA和ASCA血清學標志物為陰性，ASCA/ANCA 組合的敏感性和特異性分別為 67%與78%[6]。另外，新型血清學標志物如新型抗聚糖抗體（抗碳水化合物抗體、抗甘露苷抗碳水化合物抗體、抗脂蛋白IgA、抗合成甘露糖苷抗體（AΣMA））和新型抗鞭毛蛋白（抗a4-Fla2、抗Fla-X）等可提高IBD分型診斷的能力。CT、MRI檢查對腸壁病變和腸外并發(fā)癥診斷有幫助，可用于UC和CD的早期診斷。隨著基因蛋白組學的發(fā)展，近期有研究證實UC和CD之間miRNA存在差異，其中一項研究通過預測模型驗證其準確度達75%，提示miRNAs可用于區(qū)分UC和CD的鑒別以及分級預測[7-8]。

2 感染性腸炎

2.1 細菌感染

空腸彎曲桿菌、大腸桿菌等細菌感染常有流行病學史，病程通常為10～21 d，具有一定自限性，內鏡檢查可表現為口瘡和線性潰瘍，大小不一，分布不均勻，形態(tài)多變，可深層浸潤，雖缺乏IBD的組織學特征，但當表現為隱窩膿腫和隱窩炎時，急性期難以與初發(fā)UC區(qū)分，主要為單核細胞浸潤時，難以與CD區(qū)分。且約半數糞便常規(guī)培養(yǎng)病原學陰性，因此，需結合血清學、PCR等基因診斷技術、組織學活檢、抗生素試驗性治療以及動態(tài)隨訪觀察等予以鑒別[9]。

耶爾森菌感染包括小腸結腸炎耶爾森菌和假結核耶爾森菌，是西方國家常見的病原體，主要影響闌尾和盲腸，引起腸系膜淋巴結腫大[10]。與CD的組織學重疊表現為隱窩炎、透壁性淋巴浸潤和淋巴增生，并伴有黏膜口瘡性潰瘍。一些慢性的組織學特征有助于CD的診斷，如隱窩變形、黏膜肌層增厚、黏膜下層肌化和神經元增生等。血清學檢測和PCR可用于確認或排除診斷[11]。

長期應用抗生素、糖皮質激素以及免疫抑制劑可增加艱難梭菌感染風險[12-13]。艱難梭菌和IBD發(fā)作的臨床表現有相當大的重疊，兩者可共存，當IBD患者合并艱難梭菌感染時，使原發(fā)病有可能出現不同程度惡化，嚴重者可出現偽膜性結腸炎，預后更差。艱難梭菌可引起各種黏膜改變，組織學可見隱窩炎和隱窩膿腫，但無基底漿細胞增多癥。50%單純感染者內鏡下可見假膜形成，典型活檢者具有“蘑菇狀”假膜，但在IBD合并感染者中較少見，有研究表明，假膜僅存在于高達13%具有潛在IBD的艱難梭菌感染中[14]?？赏ㄟ^PCR、細胞毒素中和試驗（CTN）、酶聯(lián)免疫法（ELISA）、乳膠凝集法和糞便培養(yǎng)等鑒別。

2.2 腸結核

CD和腸結核（intestinal tuberculosis，ITB）好發(fā)部位及臨床表現相似，在鑒別上具有較大困難。有研究表明，便血、肛周病變、腸外表現、瘺管形成支持CD診斷，而肺部疾病和腹水支持ITB診斷[15]；ITB回盲瓣呈固定張口狀，CD則表現為回盲瓣狹窄、瓣上有糜爛、淺潰瘍[16]。組織學中干酪性壞死、融合性的大肉芽腫（直徑大于400 μm）是區(qū)分ITB和CD的最準確特征，二者敏感性、特異性和曲線下面積分別為 21%、100%、0.99與38%、99%、0.94[17]?？顾釛U菌染色、抗酸桿菌培養(yǎng)、基因Gene-Xpert MTB/RIF檢測，可用于ITB的診斷，但敏感性極差[18]。影像學中多個節(jié)段（≥4個）受累、梳狀征、靶形征、跳躍病變、纖維脂肪增生在CD中更常見，而回盲部受累、淋巴結壞死、單節(jié)段受累在ITB中更常見[19]。血清學及免疫性檢查中IGRA 和Mantoux均可預測潛伏性ITB[20]。研究表明，外周血中Foxp3+調節(jié)性T細胞水平用于區(qū)分CD和 ITB的敏感性為75%，特異性為 90%[21]，可能成為新的診斷標志物之一。若兩者鑒別仍有困難，可行診斷性抗結核治療8～12周，當臨床、血液相關檢查指標以及內鏡表現改善，則支持ITB診斷。經2～3個月抗結核治療無反應或惡化的情況下，應進行重復內鏡和（或）放射學評估，如存在活動性疾病，則應考慮CD的診斷。

2.3 病毒感染

巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染會導致無癥狀或單核細胞增多癥樣綜合征，并在包括腸道在內的不同器官中以潛伏的形式終生持續(xù)存在，但在免疫功能低下者中，CMV可重新激活，其在CD中少見，而在UC中常見[22-23]。增加 IBD中CMV再激活風險和發(fā)生結腸炎的特征包括女性、全結腸炎、高齡和病程少于60個月[24]。使用硫唑嘌呤和糖皮質激素進行免疫調節(jié)劑治療等是公認的觸發(fā)因素。在IBD治療效果不佳或病情突然加重時，需考慮有CMV感染可能。結腸CMV 感染可通過蘇木精和伊紅或免疫組織化學染色、血清學檢測、外周血或組織中CMV DNA的PCR以及CMV抗原血癥（pp65）診斷[25]。識別CMV包涵體（通常是嗜堿性核內包涵體）或組織病理學上的CMV特異性免疫組織化學染色陽性是診斷CMV感染的金標準，內鏡下特征為腸黏膜呈片狀浸潤、糜爛滲出、彌漫性黏膜水腫、深大潰瘍等，結合臨床癥狀高度懷疑存在CMV感染時，尤其是難治性以及結腸組織中CMV高病毒載量的患者，應行抗病毒治療[26-27]。

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是一種普遍存在的皰疹病毒，感染B淋巴細胞，在宿主中可持續(xù)存在。免疫力低下者，如長期使用包括硫唑嘌呤和英夫利昔單抗等免疫抑制藥物患者，EBV可重新激活。當IBD患者合并EBV感染，可使原發(fā)病病情加重、慢性遷延以及增加其難治性概率和復發(fā)率。EBV感染性腸炎和IBD在臨床表現、內鏡下特征等方面相似，鑒別困難[28]。但間隙性發(fā)熱、肝脾腫大、淋巴結腫大、C反應蛋白升高、鐵蛋白水平極高等部分癥狀、體征和指標是EBV感染的特征[29-30]。內鏡下表現不典型，包括多灶性或孤立的、不規(guī)則的、多形的潰瘍和彌漫性炎癥，缺乏典型的鵝卵石樣外觀[30]。CT中存在節(jié)段性和不對稱性腸壁增厚，分層衰減有助于EBV診斷[31]。組織病理學可見透壁性炎癥伴廣泛的淋巴浸潤、裂隙性潰瘍和上皮內淋巴細胞增多，但缺乏肉芽腫和結締組織改變，如神經肥大和黏膜肌層增厚[29]。通過結腸組織中的原位雜交，早期檢測血清中的EBV-DNA和EBV編碼的小核RNA（EBER），對EBV和IBD的鑒別診斷至關重要[30]。

2.4 其他病原體

腸阿米巴痢疾，病變主要侵犯右側結腸和盲腸，與CD相似。但也可累及左側結腸，與UC相似。結腸出血、燒瓶狀潰瘍、腸壁壞死和局灶性穿孔等非特異性組織病理學表現可能與阿米巴結腸炎有關。與IBD不同，阿米巴潰瘍附近黏膜正常，無肉芽腫可見。阿米巴糞便PCR的敏感性大于70%，特異性大于90%，糞便中抗原檢測的靈敏度為90%[32]，急性情況下，血清中的靈敏度為65%。70%～90%的人在急性感染后5～7 d內可檢測到血清中的內阿米巴抗體，但這無法區(qū)分急性感染和既往感染[33]。因為變形蟲的可視化很少見，結腸活檢不被認為是常規(guī)診斷方法，使用過碘酸希夫染色等特殊染色可提高診斷率。約95%的患者可檢測出血清抗阿米巴抗體。

性傳播疾病，如衣原體、淋病、單純皰疹病毒和梅毒，通常在男-男關系中出現直腸癥狀，包括肛門直腸疼痛和內翻、發(fā)熱或腹股溝淋巴結腫大，需與CD鑒別。單純皰疹病毒可引起肛周小泡，進而形成潰瘍。梅毒通常表現為單一的無痛性肛門潰瘍。二次梅毒可在最初潰瘍愈合后6～8周發(fā)生，其特征為黃斑丘疹，通常發(fā)生在手掌和腳底。濕疣在最初的下疳附近發(fā)展。性病淋巴肉芽腫由沙眼衣原體引起，其特征是接種部位的肛門潰瘍和伴有疼痛的腹股溝淋巴結腫大。HIV感染也可出現各種肛周癥狀，濕疣和廣泛的肛門潰瘍最為常見，但也可能出現如瘺管和膿腫等癥狀。病史和體格檢查對確定診斷至關重要，需要有內鏡檢查、組織學、血清學、真菌培養(yǎng)和PCR檢測結果的支持[34]。

組織胞漿菌病引起的病變包括潰瘍或息肉樣腫塊，可發(fā)生在整個胃腸道，但最常見于回腸和結腸。在大多數病例中，結合血清學篩查、尿抗原測定和血液或組織活檢、真菌培養(yǎng)來診斷[35]。兩性霉素B或伊曲康唑是行之有效的治療方法。

3 非感染性結腸病

3.1 腸道淋巴瘤

胃腸道是惡性淋巴瘤結外病變的好發(fā)部位，原發(fā)胃腸道淋巴瘤約占所有結外非霍奇金淋巴瘤的40%[36]；原發(fā)腸道惡性淋巴瘤（primary intestinal lymphoma，PIL）占原發(fā)性胃腸道淋巴瘤的20%～30%，好發(fā)于中青年，男性更常見[37]，以B細胞來源為主，T細胞淋巴瘤不常見，好發(fā)于回腸末端，其次為空腸，而遠端結腸、直腸、肛門病變受累更常見于HIV相關免疫缺陷者，需與CD鑒別[38]。消化道表現如腹痛、腹部腫塊PIL多見，而腹瀉、肛周病變CD多見。內鏡下PIL多表現為局限性實體病變，可伴不規(guī)則潰瘍，或伴多發(fā)大小不一的息肉，而CD多部位病灶、縱行潰瘍多見。CT、MRI以及PET-CT可協(xié)助診斷及幫助疾病分期。有研究表明，腸腔中≤3個節(jié)段受累、腸壁圓形增厚、壁厚＞8 mm、動脈瘤擴張、夾心征和腸套疊等小腸CT造影表現提示PIL可能，而腸腔狹窄、梳狀征CD多見。目前無血清學標志物用于臨床診斷，但乳酸脫氫酶、β2微球蛋白（β2-MG）升高多見于PIL，有助于其與CD鑒別以及預后分析[39]。在組織學上，淋巴瘤的常見特征很明顯，通常是低級別或高級別B細胞來源，且EBV通常陽性[40]。診斷多依靠組織病理活檢及相關免疫組化，因部位特殊，多位于黏膜下層淋巴組織，位置深，活檢陽性率僅43%～58%，因此需多部位、深挖活檢提高診斷陽性率。隨著基因蛋白組學研究的發(fā)展，近期一項研究發(fā)現CD、ITB和PIL的血清蛋白質組譜存在差異，如RAB32、NRP2、GOLM1、CLEC38等19種蛋白質在PIL和CD中存在差異表達，鑒定蛋白質可能有助于它們之間的臨床區(qū)分[41]。

3.2 血管病

缺血性結腸炎是由于結腸供血不足或回流受阻引起結腸壁缺氧損傷所致，好發(fā)于中老年人，但也可能發(fā)生于年輕人，誘因如口服避孕藥或耐力運動（如跑馬拉松）等，患者多有高血壓病、動脈硬化等基礎病史，典型臨床癥狀為急性腹痛后便血，癥狀與體征不相符，病程短，診斷多無困難，但在修復期和慢性期，其組織學變化可能與CD相似。內鏡下根據缺血過程的持續(xù)時間和嚴重程度，表現不一。急性期表現為黏膜和黏膜下出血、水腫；慢性期表現為假息肉、假膜、假瘤或腸腔狹窄、黏膜顆粒狀，隨著病程的進展，分段分布變得明顯[42]。與IBD 相比，缺血性結腸炎組織病理學相對缺乏慢性炎癥細胞浸潤。

大血管炎包括大動脈炎和巨細胞動脈炎，而系統(tǒng)性紅斑狼瘡和結節(jié)性多動脈炎主要累及中型血管。小血管炎包括免疫復合物性血管炎（如過敏性紫癜）和抗中性粒細胞胞漿抗體相關血管炎，如顯微鏡下多血管炎、韋格納肉芽腫病和嗜酸性粒細胞性多血管炎等，發(fā)病年齡小、多節(jié)段受累、黏膜潰瘍和腸外受累需與IBD鑒別[43]。根據器官損傷模式、受累血管大小、受累組織的活檢和血管成像結果進行診斷，血管炎也可與IBD同時發(fā)生。

白塞病是一種原發(fā)性血管炎，可累及動脈側和靜脈側各種大小的血管，胃腸道可受累，回盲部受累多見，難與CD區(qū)分[44]。與CD不同的是，其在古絲綢之路附近地區(qū)的居民中最常見，與HLA-B51等位基因有關[45]。臨床特征有復發(fā)性口腔潰瘍、復發(fā)性生殖器潰瘍、眼部表現（葡萄膜炎最常見）、皮膚損傷、神經系統(tǒng)受累等，而腸管狹窄、瘺管、膿腫、肛周疾病少見；內鏡下潰瘍多呈圓形、卵圓形或不規(guī)則形，潰瘍較深呈穿透性、周邊清楚、周邊隆起；組織病理學中可見血管炎，而肉芽腫極少見[46-47]。

3.3 藥物性損傷

已知與胃腸道副作用相關的藥物包括氯化鉀、磷酸鈉腸道制劑、化學治療劑如阿霉素、長春新堿、順鉑和5-氟尿嘧啶、麥角胺衍生物、巰基嘌呤、口服避孕藥、大麻、甲基多巴、青霉素、地高辛等，作用機制多樣；內鏡下表現具有非特異性，如水腫、紅斑、糜爛，偶有潰瘍和狹窄；組織學表現多樣，如淋巴細胞性結腸炎、膠原性結腸炎、缺血、假膜性結腸炎、嗜酸性結腸炎或IBD的特征[48]。

由非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）引起的上消化道損傷眾所周知。然而，下消化道損傷也很常見，盡管通常是亞臨床損傷，但其與IBD類似[49]。內鏡下特征有紅斑、糜爛、出血和界限清楚的潰瘍，呈斑片狀分布，多見于回盲部。如有離散樣潰瘍，周圍黏膜正常，應懷疑甾體抗炎藥或其他藥物引起[50]。極罕見的橫膈膜疾病，主要影響空回腸，很少累及近端結腸，高度提示NSAID所致[49]。

免疫抑制劑如伊匹單抗可用于晚期腫瘤的治療，免疫介導的不良事件包括類似IBD的小腸結腸炎[51]，可影響多達21%的患者，甚至可能導致穿孔或結腸切除，中位發(fā)病時間為給藥后的50 d，內鏡下病變通常廣泛而嚴重，79%可出現潰瘍[52]，甚至一些藥物如利妥昔單抗可能導致已存在的IBD加重，甚至促進新IBD發(fā)生。

內鏡如被戊二醇污染會在0.1%～4.7%的病例中導致不同嚴重程度的化學性結腸炎[51]，嚴重情況下，患者在結腸鏡檢查后48 h出現腹痛、血性腹瀉和直腸出血。再次內鏡檢查顯示非特異性糜爛、黏膜潰瘍和類似IBD，甚至有缺血外觀的纖維蛋白出血性滲出物。癥狀出現與48 h內的內鏡檢查之間的時間關系是診斷的關鍵。組織學上，上皮糜爛與化膿性滲出物有關，但隱窩結構保持不變。固有層含有外滲的紅細胞，伴有血管充血和泡沫狀巨噬細胞。這種急性化學性結腸炎具有自限性，支持治療可在5 d至7 d內消退[53]。

3.4 放射性腸炎

常規(guī)腹盆腔放療后，2%～5%可出現慢性小腸損傷，而結直腸損傷高達30%，暴露后2周內為急性腸損傷，暴露后6月至5年以上為慢性腸損傷，直腸和乙狀結腸受累最常見[54]。急性放射性損傷內鏡表現為腸黏膜充血水腫、脆性增加、紅斑、潰瘍；慢性損傷可見黏膜萎縮和毛細血管擴張，而狹窄、穿孔、瘺管并不常見[55]。纖維化、間質透明化、血管擴張和血管肌內膜增生等組織學特點有助其與IBD鑒別診斷，而輻射暴露史對診斷至關重要[56]。

3.5 其他

轉移性結腸炎是一種醫(yī)源性炎癥性疾病，見于結腸段盲端，多發(fā)生于結腸切除術后一年，IBD、憩室病、結腸動力障礙或結腸癌等疾病均可見，腸道連續(xù)性恢復后可自行消退。內鏡可表現為非特異性腸道炎性改變、紅斑、結節(jié)、炎性息肉、狹窄及口瘡樣潰瘍等，肉眼可見的結節(jié)對應的組織學為突出的淋巴濾泡（無論有無生發(fā)中心）是其典型特征，但為非特異性[57-58]。

硬化膜炎有多種原因，比如腹部手術或創(chuàng)傷、自身免疫疾病、副腫瘤綜合征、缺血和感染等[59]，臨床可表現為腹痛、腹部腫塊、腸梗阻、缺血和腹瀉，與CD相似。腹部CT或MRI掃描可見脂肪壞死和腫瘤假包膜征，被認為是其特異性表現。病理特征是腸系膜的纖維性收縮、脂肪壞死、慢性炎癥。大多預后良好，約20%可轉化成慢性病程[60]。

4 結語

目前IBD的鑒別診斷仍是一個難題，IBD與其類似疾病之間的鑒別需要進行全面的臨床評估，包括詳細完整的病史，完善檢查如常規(guī)檢查、內鏡、組織病理學、微生物學、血清學、影像學、糞便和血清生物標志物檢查以及隨訪觀察，從而提高診斷率，減少漏診率和誤診率，使IBD患者獲益。