空腹血糖對無癥狀頸動脈粥樣硬化斑塊患者認(rèn)知功能的影響
—— 1項針對非城鎮(zhèn)居民的調(diào)查

張倩，張冠一，張佳，陳勝云，趙性泉

隨著社會老齡化問題日益嚴(yán)峻，癡呆患病率持續(xù)增高，給家庭和社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。2019年全球癡呆患者5740萬，預(yù)計2050年將增加到1.528億[1]。無癥狀頸動脈粥樣硬化在中老年人群中患病率較高[2]，研究發(fā)現(xiàn)頸動脈內(nèi)中膜厚度和粥樣硬化斑塊與認(rèn)知障礙的發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)[3]。本課題組前期針對社區(qū)人群的調(diào)查顯示無癥狀頸動脈粥樣硬化斑塊，特別是易損斑塊是認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險因素[4]。尋找無癥狀頸動脈粥樣硬化斑塊患者認(rèn)知障礙的危險因素，進(jìn)行針對性的干預(yù)至關(guān)重要。然而，目前針對無癥狀頸動脈粥樣硬化患者認(rèn)知障礙風(fēng)險的研究較少。有研究顯示空腹血糖是認(rèn)知障礙的危險因素[5-6]，本研究在前期社區(qū)人群研究的基礎(chǔ)上，探索空腹血糖對無癥狀頸動脈粥樣硬化斑塊患者認(rèn)知功能的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究是一項以社區(qū)篩查為基礎(chǔ)、以中國非城鎮(zhèn)成年居民為對象的觀察性研究，納入2015年9月-2017年9月參與中國國家腦卒中高危人群篩查和干預(yù)（China national stroke screen survey，CNSSS）項目中北京市昌平區(qū)北七家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心和北京市順義區(qū)空港醫(yī)院篩查點(diǎn)的調(diào)查對象。CNSSS項目獲得了首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)（臨研審[2015]024號，KY2019-019-02），入組者均簽署了書面知情同意[7]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①入組CNSSS項目；②年齡≥40歲；③屬于北京市昌平區(qū)北七家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心和北京市順義區(qū)空港醫(yī)院服務(wù)范圍內(nèi)的常住居民，或在參與該項目篩查前在上述2個社區(qū)居住超過半年；④非城鎮(zhèn)戶口；⑤配合完成規(guī)范的認(rèn)知功能評估及頸動脈超聲檢查，信息齊全，且頸動脈超聲檢查證實(shí)存在頸動脈粥樣硬化斑塊。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有卒中或TIA病史；②有神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損癥狀或體征；③有精神疾?。虎苡新犃p失、視力障礙、意識障礙等不能配合認(rèn)知功能評估的因素。

1.2 一般資料收集 由統(tǒng)一培訓(xùn)的研究員使用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化問卷收集受試者的人口學(xué)信息和臨床資料，包括年齡、性別、受教育程度、既往病史等信息，測量BMI、收縮壓和舒張壓，采集空腹靜脈血檢測空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂、hs-CRP等指標(biāo)。既往病史包括高血壓、脂蛋白代謝紊亂、糖尿病、心臟疾病和高同型半胱氨酸血癥（Hcy＞15 μmol/L），其中心臟疾病包括心肌梗死和心房顫動，定義為既往有明確的心肌梗死或心房顫動病史。并記錄是否吸煙、飲酒[4]。

1.3 認(rèn)知功能評價 采用MoCA量表（北京版）評價認(rèn)知功能，如果受試者的受教育年限≤12年，且受試者的量表測試結(jié)果總分低于30分時，MoCA總分在評定時需加1分。MoCA得分＜26分定義為認(rèn)知障礙。

根據(jù)MoCA得分分為認(rèn)知障礙組和無認(rèn)知障礙組，比較2組上述采集的人口學(xué)信息和臨床指標(biāo)的差異。將空腹血糖按四分位數(shù)分為4層，通過多因素分析判斷不同水平血糖對認(rèn)知障礙的影響。

1.4 頸動脈超聲檢查 頸動脈超聲檢查由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的超聲醫(yī)師使用飛利浦彩色多普勒超聲iU22和6～10 MHz線陣探頭完成，所有操作均按照《中國腦卒中血管超聲檢查指導(dǎo)規(guī)范》進(jìn)行[8]。依次檢測雙側(cè)頸總動脈、頸總動脈分叉處和頸內(nèi)動脈處，測定頸動脈內(nèi)-中膜厚度、判斷有無動脈粥樣硬化斑塊、測定斑塊大小、性質(zhì)、有無血管狹窄及狹窄程度等。根據(jù)《中國腦卒中血管超聲檢查指導(dǎo)規(guī)范》的規(guī)定，本項研究中頸動脈斑塊的定義是局灶性內(nèi)膜增厚大于周圍內(nèi)-中膜厚度的50%或內(nèi)-中膜厚度≥1.5 mm。其中頸動脈易損斑塊定義為無回聲或低回聲斑塊，或有潰瘍或不規(guī)則表面的斑塊[8]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS（26.0 for mac，IBM-SPSS，Chicago，Illinois，USA）軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量采用（正態(tài)分布）或M（P25～P75）（非正態(tài)分布）描述，分類變量采用頻數(shù)和率（%）描述。連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，分類變量采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。采用二元logistic回歸評估不同水平空腹血糖對認(rèn)知障礙的影響，計算OR和95%CI。模型1校正年齡、性別、受教育水平。模型2校正性別以及單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量。模型3校正單因素分析中的所有變量。所有的統(tǒng)計檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 認(rèn)知障礙組與無認(rèn)知障礙組基線信息差異 共有1446名無癥狀頸動脈粥樣硬化性斑塊受試者被納入本次研究，年齡40～98歲，平均62.0±8.3歲，男性809名（55.9%），女性637名（44.1%），其中936名（64.7%）存在認(rèn)知障礙。與無認(rèn)知障礙組相比，認(rèn)知障礙組年齡更大，受教育程度更低，空腹血糖更高，TC、LDL-C、非HDL-C水平更低，頸動脈易損斑塊檢出率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，2組的其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 認(rèn)知障礙組和無認(rèn)知障礙組特點(diǎn)比較

2.2 空腹血糖與認(rèn)知障礙的相關(guān)性分析 根據(jù)空腹血糖水平四分位數(shù)分為4層：≤5.2 mmol/L、5.3～5.7 mmol/L、5.8～6.6 mmol/L、≥6.7 mmol/L。logistic回歸結(jié)果顯示，未校正混雜因素時，空腹血糖與認(rèn)知障礙相關(guān)（趨勢P=0.003）；校正年齡、性別、受教育水平（模型1）和校正性別以及單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量（模型2）后該趨勢仍具有統(tǒng)計學(xué)意義（趨勢P=0.007、0.004）。校正單因素分析中的所有變量（模型3）后，空腹血糖仍然是認(rèn)知障礙的危險因素（趨勢P=0.008），相較于最低四分位數(shù)空腹血糖水平，最高四分位數(shù)空腹血糖水平可使認(rèn)知障礙風(fēng)險增加0.49倍（OR1.49，95%CI1.10～2.02，P=0.010）（表2）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)無癥狀頸動脈粥樣硬化斑塊患者中64.7%存在認(rèn)知障礙，認(rèn)知功能除了受年齡、教育程度影響外，空腹血糖是其獨(dú)立危險因素。

既往研究發(fā)現(xiàn)不同糖代謝指標(biāo)與認(rèn)知功能相關(guān)，包括空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、胰島素水平、胰島素抵抗、血糖控制不佳等[9-10]。關(guān)于空腹血糖與認(rèn)知功能的關(guān)系，目前研究的結(jié)果仍存在爭議。一項針對1015例社區(qū)老年人的研究采用MoCA評估認(rèn)知功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)空腹血糖是輕度認(rèn)知障礙的危險因素[5]。美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查研究數(shù)據(jù)顯示，理想的空腹血糖水平與更高的認(rèn)知功能評分相關(guān)[6]。還有研究發(fā)現(xiàn)中年時期空腹血糖水平與晚年認(rèn)知功能負(fù)相關(guān)[11]。日本一項研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者中，空腹血糖升高與認(rèn)知功能負(fù)相關(guān)；在非糖尿病患者中，空腹血糖對認(rèn)知功能的影響呈“U”形關(guān)系，空腹血糖水平在3.97～6.20 mmol/L時對應(yīng)的認(rèn)知功能最佳[12]。但也有研究發(fā)現(xiàn)空腹血糖與癡呆或認(rèn)知功能無明顯相關(guān)性[13]。因而，關(guān)于空腹血糖對認(rèn)知功能的影響尚無明確的定論，更缺乏針對無癥狀頸動脈粥樣硬化人群中空腹血糖對認(rèn)知功能影響的研究。

糖代謝異常會引起大血管和微血管的病變，這些病理變化導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)功能下降、皮質(zhì)萎縮加重、傳導(dǎo)束的微結(jié)構(gòu)異常以及神經(jīng)代謝產(chǎn)物水平的變化，從而引發(fā)認(rèn)知功能的下降[14-15]。采用PET測量糖尿病前期患者的腦葡萄糖代謝率，發(fā)現(xiàn)糖代謝異?？赡芡ㄟ^改變腦代謝影響認(rèn)知功能，腦功能的改變可能早于腦結(jié)構(gòu)的改變[16]。因而早期識別認(rèn)知障礙高風(fēng)險的血糖紊亂人群，并予以積極的治療干預(yù)，有助于改善此類患者的認(rèn)知下降進(jìn)程，減輕患者家庭和社會的疾病負(fù)擔(dān)。

本研究并未發(fā)現(xiàn)無癥狀頸動脈粥樣硬化性斑塊患者中糖尿病與認(rèn)知障礙顯著相關(guān)，提示相比于糖尿病史和糖化血紅蛋白升高，空腹血糖的控制情況可能對這一人群認(rèn)知功能的影響更大。未來需要更大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步探索。

本研究基于40歲以上非城鎮(zhèn)社區(qū)人群，樣本量較大，代表性較好。但本研究尚有以下不足：①本研究針對北京部分地區(qū)，無法反映其他地區(qū)、民族、乃至不同種族無癥狀頸動脈粥樣硬化斑塊患者的實(shí)際情況，未來尚需在更大地域、更多種族范圍以及更大樣本量的人群中進(jìn)一步證實(shí)本文的研究結(jié)果。②本研究僅采用MoCA量表評價認(rèn)知功能，未來尚需納入不同量表、多維度認(rèn)知功能評價方法來更全面的評估不同教育水平人群的認(rèn)知功能。③本研究納入的危險因素指標(biāo)不夠全面，未來尚需納入更多可能影響認(rèn)知功能的指標(biāo)進(jìn)行分析。④本研究為橫斷面研究，缺乏對認(rèn)知功能的隨訪，后續(xù)將繼續(xù)補(bǔ)充隨訪資料，獲得更多有關(guān)認(rèn)知功能動態(tài)變化的數(shù)據(jù)資料。