伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病1例

關(guān) 鑒，李 可，強(qiáng) 薇，張 巍，朱源義

伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)，是一種較為少見的遺傳性小動(dòng)脈病，由位于19號(hào)染色體上的NOTCH3基因中的半胱氨酸錯(cuò)義突變所引起。成年發(fā)病，多表現(xiàn)為偏頭痛、反復(fù)卒中及進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙，并伴有精神癥狀，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾和癡呆。由于該病缺乏特異性，易誤診、漏診，且預(yù)后較差。本文通過(guò)對(duì)1例CADASIL患者的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期為臨床早期準(zhǔn)確診斷 CADASIL 提供參考。

1 病例報(bào)告

患者，男，48歲。3年前，家屬發(fā)現(xiàn)其注意力減退，反應(yīng)遲鈍，動(dòng)作完成緩慢，少言，淡漠，易怒。20 d前，患者突發(fā)言語(yǔ)不清，吐詞緩慢、 含糊，感左側(cè)肢體乏力，第2日達(dá)高峰，乏力最為明顯，行走時(shí)向左側(cè)傾斜。家族史：父親有“偏側(cè)無(wú)力”史，平日頸部低垂，動(dòng)作遲緩，反應(yīng)遲鈍，60歲時(shí)因“重癥肌無(wú)力”去世；叔叔因“腦出血”于60歲去世；姑姑患“癡呆”，大小便失禁，長(zhǎng)期臥床；姐姐患有“腦梗死”，治療后可自行行走，日常生活基本自理。?？撇轶w：神志清楚，吐詞含糊不清，言語(yǔ)緩慢，反應(yīng)稍顯遲鈍，理解力、判斷力正常，定向力、執(zhí)行力、記憶力、計(jì)算力下降。顱神經(jīng)(-)，四肢無(wú)局限體征。同型半胱氨酸(32.4 μmol/L)中度升高。

頭部CT(圖1)提示：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁及放射冠區(qū)多發(fā)小結(jié)節(jié)狀低密度影，考慮為腦腔梗灶。頭部 MRI(圖 2)提示：腦橋、雙側(cè)基底節(jié)、丘腦、側(cè)腦室周圍、半卵圓中心及胼胝體區(qū)多發(fā)長(zhǎng)T長(zhǎng)T信號(hào)影，F(xiàn)LAIR序列上呈低信號(hào)，周圍見高信號(hào)環(huán)繞，考慮為多發(fā)陳舊性腔隙性腦梗死；此外FLAIR序列上雙側(cè)顳極(顳前葉)及外囊區(qū)見對(duì)稱性斑點(diǎn)狀高信號(hào)影；右側(cè)枕葉見少許點(diǎn)狀彌散受限灶，考慮為急性皮層下小梗死；雙側(cè)側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)脫髓鞘改變；輕度腦萎縮。

基因檢測(cè)：在簽署知情同意書后，采集先證者、先證者之母、先證者之姐弟的血液標(biāo)本進(jìn)行全外顯子測(cè)序。測(cè)序結(jié)果(圖3)提示：患者及其姐弟均存在Notch3基因第11號(hào)外顯子雜合突變：c.1819C >T，導(dǎo)致氨基酸改變：p.Arg607Cys，其母正常。

2 討 論

2.1 臨床表現(xiàn)及病理學(xué)特征 CADASIL臨床外顯率與年齡有關(guān)，發(fā)病平均年齡為45歲，無(wú)性別差異，患者多無(wú)高血壓、糖尿病病史，常有家族遺傳史。主要表現(xiàn)為偏頭痛、皮層下缺血事件、認(rèn)知功能障礙和情感障礙，且大致隨病程進(jìn)展而演變。偏頭痛通常為CADASIL首發(fā)癥狀，且多為有先兆性偏頭痛。腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作是最常見的臨床癥狀，表現(xiàn)為純運(yùn)動(dòng)性卒中、共濟(jì)失調(diào)性輕偏癱、

CADASIL的病理學(xué)表現(xiàn)可概括為系統(tǒng)性小動(dòng)脈病變、大腦深部多發(fā)腔隙性腦梗死和廣泛白質(zhì)脫髓鞘改變。電鏡下可見受累血管中層內(nèi)顆粒狀電致密度嗜鋨物質(zhì)(granular osmiophilic material，GOM)沉積，圍繞在平滑肌細(xì)胞周圍；在腦、脾、肝、腎、肌肉和皮膚小血管及頸動(dòng)脈、主動(dòng)脈壁均可出現(xiàn)類似改變。上述部位活檢發(fā)現(xiàn)GOM沉積是診斷CADASIL的特異性標(biāo)準(zhǔn)。

CADASIL是較少見的單基因顯性遺傳性腦動(dòng)脈病，是由位于19號(hào)染色體短臂上的Notch3基因突變所致，目前已報(bào)道了300多種形式的Notch3基因突變類型。Notch3有33個(gè)外顯子，而發(fā)現(xiàn)的CADASIL突變基因都集中在2～24號(hào)外顯子中。不同地區(qū)和種族的NOTCH3基因突變位點(diǎn)存在較大差異，我國(guó)最常見的突變位點(diǎn)是第3、4號(hào)外顯子，其次位于第11、12、13、14、18外顯子。本病例基因突變位于第11號(hào)外顯子，突變位點(diǎn)：c.1819C>T p.(Arg607Cys)，符合CADASIL的基因突變特征。

2.2 影像學(xué)特征 CT檢查缺乏特異性，可表現(xiàn)為腦內(nèi)多發(fā)散在的邊界清晰的腔隙性腦梗死灶。MRI對(duì)CADASIL的診斷具有較高的敏感性和特異性，主要征象包括白質(zhì)高信號(hào)、腔隙性腦梗死和腦微出血灶。其中白質(zhì)高信號(hào)表現(xiàn)為TWI及FLAIR序列上對(duì)稱分布于雙側(cè)側(cè)腦室周圍和深部腦白質(zhì)的異常高信號(hào)，其最初累及半卵圓中心，隨病程進(jìn)展逐漸擴(kuò)展至雙側(cè)顳極、外囊和胼胝體。顳極白質(zhì)高信號(hào)(O’Sulliva征)和外囊橫軸位高信號(hào)(“人”字征)是診斷CADASIL的特征性影像學(xué)標(biāo)志，其敏感性分別為89%和86%，特異性分別為93%和45%。CADASIL患者腦內(nèi)可見多發(fā)腔隙性腦梗死灶，分布于半卵圓中心、基底節(jié)、丘腦及腦干，急性期缺血性腦梗死于DWI上呈彌散受限改變，非急性期病灶于MRI各序列中均類似于腦脊液信號(hào)。有研究發(fā)現(xiàn)，腔隙性梗死灶的數(shù)量和面積與特定的執(zhí)行功能以及總體認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，提示腔隙性梗死灶還可作為預(yù)測(cè)CADASIL認(rèn)知功能損害的重要因素之一。腦微出血灶好發(fā)于皮層-皮層下區(qū)域、白質(zhì)、丘腦和腦干，在T2WI梯度回波序列和磁敏感加權(quán)序列中呈均勻一致的點(diǎn)狀低信號(hào)影，其發(fā)生率為31%～69%。

2.3 診斷 CADASIL發(fā)病率較低，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，影像學(xué)特點(diǎn)未被重視，確診檢查如皮膚活檢或基因檢測(cè)等較復(fù)雜，因此，臨床中易被誤診為普通偏頭痛、腦梗死、脫髓鞘腦病、癡呆或精神異常等。目前國(guó)內(nèi)CADASIL診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)發(fā)病情況：中年起病，常染色體顯性遺傳，多無(wú)高血壓、糖尿病、高膽固醇等危險(xiǎn)因素；(2)臨床表現(xiàn): 腦缺血性小卒中發(fā)作、認(rèn)知障礙或情感障礙等表現(xiàn)中的1項(xiàng)或多項(xiàng)；(3)顱腦MRI：大腦白質(zhì)對(duì)稱性高信號(hào)病灶，顳極和外囊受累明顯，伴有腔隙性腦梗死灶；(4)病理檢查：血管平滑肌細(xì)胞表面GOM或Notch3蛋白免疫組化染色呈陽(yáng)性；(5)基因篩查檢出Notch3基因突變。滿足前3條和第4或第5條為明確診斷；滿足前3條為可疑診斷；滿足前2條為可能診斷。

2.4 鑒別診斷 CARASIL是HTRA1基因突變所致的遺傳性腦小血管?。磺嗌倌昶鸩?，患者多有明顯的禿頂，腰背部疼痛，脊柱關(guān)節(jié)變形僵硬，20～30歲發(fā)病，痙攣性步態(tài)異常為最常見始發(fā)臨床表現(xiàn)，隨后緩慢進(jìn)展并出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)其他癥狀；CARASIL的腦部MRI表現(xiàn)與CADASIL極為相似，但前者極少有顳葉前部和外囊受累，白質(zhì)改變從疾病早期就均勻性融合發(fā)生；病理學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)有嗜鋨顆粒物或淀粉樣蛋白沉積。皮層下動(dòng)脈硬化腦病常在中老年人分散發(fā)病，階梯性發(fā)展癡呆以及腦卒中反復(fù)發(fā)作、長(zhǎng)期高血壓病史。病理學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)小動(dòng)脈硬化導(dǎo)致的內(nèi)膜肥厚，血管平滑肌細(xì)胞表面無(wú)GOM。MRI表現(xiàn)為側(cè)腦室周圍白質(zhì)彌漫性損害，也可發(fā)現(xiàn)基底節(jié)、丘腦、腦干梗死改變，一般沒有雙側(cè)顳極的白質(zhì)損害。

綜上所述，如果患者發(fā)病年齡小于50歲，缺乏腦卒中的常見危險(xiǎn)因素，有反復(fù)發(fā)生的皮層下缺血性卒中、嚴(yán)重的情感障礙、伴先兆的偏頭痛、癡呆等表現(xiàn)，MRI上可見特征性的雙側(cè)顳極和外囊高信號(hào)，需考慮遺傳性腦小血管病CADASIL的可能性，再追查家族史，結(jié)合皮膚活檢和基因檢測(cè)，予以確診。