腸道菌群與缺血性腦卒中關(guān)系的研究進(jìn)展

鄧美霞，王 敏，潘 政 綜述 石正洪 審校

腦卒中是一個(gè)全球性健康問(wèn)題，被列為第二大死亡原因和第三大殘疾原因。目前，改變已知與腦卒中相關(guān)的因素進(jìn)行有效預(yù)防，是降低卒中患病風(fēng)險(xiǎn)的最佳方法。識(shí)別新的危險(xiǎn)因素可能有助于開(kāi)發(fā)更有效的干預(yù)方法。近年來(lái)，臨床證據(jù)表明腸道菌群可能是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)鍵易感因素，包括腦卒中、阿爾茨海默病、自閉癥譜系障礙等。腸道菌群作為腦卒中的潛在危險(xiǎn)因素受到關(guān)注，本文就兩者之間的相互作用作一綜述。

1 腸道菌群概述

1.1 定義和作用 腸道菌群是生活在人類及其他動(dòng)物消化道中的微生物群，包括細(xì)菌、真菌、古菌及病毒等。這些微生物菌群按一定比例組合，各菌種間互相制約、互相依存。微生物菌群中變形菌門、厚壁菌門、放線菌門和擬桿菌門占總數(shù)的90%，而梭菌門和疣微菌門數(shù)量較少。腸道菌群與腸上皮細(xì)胞共生，主要幫助機(jī)體營(yíng)養(yǎng)代謝、藥物代謝、免疫功能、預(yù)防致病微生物定植和腸道屏障功能。

1.2 腸道菌群組成的影響因素 腸道菌群在生命的不同階段會(huì)經(jīng)歷一個(gè)動(dòng)態(tài)的定植和發(fā)育過(guò)程，其組成受飲食習(xí)慣、抗生素的應(yīng)用和遺傳因素等影響。其中，飲食習(xí)慣在調(diào)節(jié)腸道菌群組成中起著關(guān)鍵作用，高脂飲食使微生物群中擬桿菌門的水平降低，厚壁菌門和變形菌門的水平增高。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境因素(如飲食和家庭同居)遠(yuǎn)超過(guò)遺傳基因?qū)δc道菌群組成和功能的影響。因此，腸道微生物的組成在體內(nèi)是動(dòng)態(tài)變化的，并受多種因素影響。

1.3 腸道菌群失調(diào)與疾病的關(guān)系 腸道菌群失調(diào)又稱腸道微生態(tài)失衡，主要是指由于菌群組成改變、細(xì)菌活性變化或菌群分布變化引起的失衡狀態(tài)。腸道微生態(tài)失衡與宿主一系列疾病的發(fā)生發(fā)展存在關(guān)聯(lián)，主要包括炎性腸病、2型糖尿病、心血管疾病、結(jié)直腸癌及神經(jīng)系統(tǒng)疾病。腸道菌群失調(diào)是缺血性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素，腸道菌群可調(diào)節(jié)卒中的預(yù)后，在卒中的防治中發(fā)揮作用。

1.4 腸道菌群與大腦間的信號(hào)傳遞 腸道菌群與大腦之間存在雙向溝通，這種雙向溝通被稱為微生物-腸道-大腦軸(microbial-gut-brain axis，MGB)信號(hào)通路，具有強(qiáng)烈的雙邊交互作用。雖然MGB的確切機(jī)制尚未完全清晰，但來(lái)自動(dòng)物和人類研究的證據(jù)表明，腸道微生物可以通過(guò)神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫和體液等途徑在腸道和大腦之間來(lái)回傳遞信號(hào)，在大腦生理、行為和認(rèn)知功能中發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，微生物菌群可通過(guò)影響神經(jīng)遞質(zhì)、突觸、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)系統(tǒng)和神經(jīng)發(fā)生參與基本的神經(jīng)過(guò)程，如發(fā)育、髓鞘形成、神經(jīng)發(fā)生和小膠質(zhì)細(xì)胞激活，且微生物群可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫功能和血腦屏障完整性維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。目前，對(duì)MGB在缺血性腦卒中中的作用研究還處于起步階段，未來(lái)隨著研究人員對(duì)MGB的深入研究，將對(duì)腸道菌群和缺血性腦卒中的相互作用有更準(zhǔn)確的了解。

2 腸道菌群與缺血性腦卒中的相關(guān)性

2.1 腸道菌群失調(diào)可增加缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn) 腸道菌群失調(diào)是缺血性腦卒中的潛在高危因素，可能預(yù)示著卒中的發(fā)生。Zeng等研究了腸道微生物群與無(wú)卒中病史的人卒中風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性，將受試者分為低、中、高危三組，結(jié)果卒中高危患者的條件致病菌富集，丁酸產(chǎn)生菌豐度低，糞便丁酸濃度降低。另一項(xiàng)研究證明，阿托泊菌群和反芻乳桿菌的細(xì)菌數(shù)量與缺血性腦卒中的發(fā)生率呈正相關(guān)，而薩氏乳桿菌亞群數(shù)量與缺血性腦卒中的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。因此，腸道菌群組成的改變可能是缺血性腦卒中的重要誘因，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

三甲胺-n-氧化物(TMAO)是腸道微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，也是腸道菌群與卒中風(fēng)險(xiǎn)之間聯(lián)系最密切的物質(zhì)之一。TMAO可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)活性和穩(wěn)定性，增加泡沫細(xì)胞生成和抑制膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)高血壓人群的臨床研究顯示，高TMAO水平與高血壓患者首次缺血性腦卒中和卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。另外，對(duì)接受頸動(dòng)脈支架置入術(shù)(CAS)的嚴(yán)重頸動(dòng)脈狹窄患者的多中心研究報(bào)告稱，患者CAS術(shù)前TMAO水平升高與術(shù)后MRI掃描新發(fā)缺血性腦損傷風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。雖然TMAO及動(dòng)脈粥樣硬化與缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系已被證實(shí)，但TMAO介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制仍不清楚。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，TMAO水平與促炎中間體CD14、CD16單核細(xì)胞百分比顯著相關(guān)，TMAO介導(dǎo)的促炎癥單核細(xì)胞和血管炎癥的增加可能是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的主要機(jī)制。其他機(jī)制包括TMAO對(duì)血小板的高反應(yīng)性、抑制膽固醇代謝和促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成等。此外，血漿TMAO水平已被證明與其他缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素相關(guān)，包括冠心病、房顫和糖尿病等，這些因素本身可導(dǎo)致卒中風(fēng)險(xiǎn)升高。因此，TMAO作為一種新的生物標(biāo)志物，是預(yù)防缺血性腦卒中的新靶點(diǎn)。

2.2 缺血性腦卒中患者的腸道菌群特點(diǎn) 缺血性腦卒中發(fā)生后，患者或卒中后動(dòng)物模型的腸道菌群組成與對(duì)照組相比存在顯著變化。最近的一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，嚴(yán)重卒中3 d后腸道微生物組成發(fā)生了實(shí)質(zhì)性變化，主要包括微生物群多樣性的減少、腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、擬桿菌門的優(yōu)先擴(kuò)張等。研究發(fā)現(xiàn)，宿主局部腦缺血后乳酸桿菌的相對(duì)水平降低，而條件致病菌普雷沃氏菌的相對(duì)豐度增加，且與卒中后的炎性反應(yīng)有關(guān)。缺血性腦卒中患者腸道菌群主要表現(xiàn)為條件致病菌相對(duì)豐度增加，而有益菌屬相對(duì)豐度減少，與卒中高危患者的腸道菌群特點(diǎn)相似，表明菌群變化與缺血性腦卒中之間可能互為因果。缺血性腦卒中發(fā)生后，不僅腸道菌群的組成會(huì)發(fā)生變化，同時(shí)菌群位置可能轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步影響卒中的預(yù)后。Wen和Wong發(fā)現(xiàn)，卒中可誘導(dǎo)小鼠腸道屏障的破壞和細(xì)菌易位，卒中后約60%的肺部微生物群落來(lái)自小腸，增加了卒中后感染的風(fēng)險(xiǎn)。目前大部分研究證據(jù)支持缺血性腦卒中后的菌群改變會(huì)導(dǎo)致不良影響，但部分研究認(rèn)為卒中后菌群變化對(duì)機(jī)體具有保護(hù)作用。Li等發(fā)現(xiàn),與健康對(duì)照組相比，缺血性腦卒中患者糞便中產(chǎn)生SCFAs的紫單胞菌屬和嗜黏蛋白阿克曼菌屬增加。SCFAs不僅在免疫調(diào)節(jié)、脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)及減輕炎癥中發(fā)揮重要作用，還可保護(hù)血腦屏障，減輕炎性因子對(duì)大腦的損害。

缺血性腦卒中患者和健康對(duì)照組之間的腸道微生物差異已經(jīng)建立，但卒中對(duì)腸道微生物失調(diào)影響的確切機(jī)制尚不明確。腸道微生物種類多樣性減少和擬桿菌門菌數(shù)量增加被認(rèn)為是卒中后微生物失調(diào)的標(biāo)志，這與卒中后應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致腸道屏障功能障礙和胃腸運(yùn)動(dòng)減少有關(guān)。此外，卒中后應(yīng)激反應(yīng)可通過(guò)釋放促腎上腺皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素增加腸道通透性，從而導(dǎo)致腸道內(nèi)細(xì)菌易位增加。自主神經(jīng)系統(tǒng)也參與調(diào)節(jié)腦卒中對(duì)微生物失調(diào)的影響。Houlden等的研究表明，腦卒中改變了盲腸微生物群的組成，其中消化球菌科和普雷沃氏菌科的具體變化與損傷程度相關(guān)，這些效應(yīng)是由自主神經(jīng)系統(tǒng)的去甲腎上腺素釋放介導(dǎo)的，同時(shí)改變了盲腸黏蛋白的產(chǎn)生和杯狀細(xì)胞的數(shù)量。此外，急性腦損傷后腦組織釋放的介質(zhì)，如三磷酸腺苷、HMGB1和S100蛋白的釋放可直接影響微生物群組成。未來(lái)需要進(jìn)行前瞻性研究探討缺血性腦卒中前后腸道菌群的變化特征及機(jī)制，以及對(duì)卒中預(yù)后的影響，為卒中的防治提供新思路。

2.3 腸道菌群與缺血性腦卒中預(yù)后的關(guān)系 腸道菌群是影響缺血性腦卒中后炎癥反應(yīng)和卒中預(yù)后的重要因素。研究顯示，缺血性腦卒中后腸道蠕動(dòng)減少，引起細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)和腸道屏障受損，導(dǎo)致腸道相關(guān)淋巴組織中形成大量促炎細(xì)胞因子，增加炎癥并使腦梗死體積增加。Benakis等發(fā)現(xiàn)，腦卒中前使用廣譜抗生素減少菌群的豐度和多樣性，可改變樹(shù)突狀細(xì)胞的活性，減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和白細(xì)胞介素17陽(yáng)性T細(xì)胞的增加，以及抑制腦卒中后從腸道到輕腦膜的效應(yīng)T細(xì)胞的運(yùn)輸，減輕炎性反應(yīng)，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，使梗死體積減少60%并保留感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能。此外，腸道微生物群在小膠質(zhì)細(xì)胞功能中起關(guān)鍵作用，從而影響卒中后神經(jīng)炎癥過(guò)程。最近一項(xiàng)研究通過(guò)比較腦卒中發(fā)生后無(wú)菌小鼠、再定植小鼠和常規(guī)小鼠的相關(guān)指標(biāo)，證實(shí)微生物群定植可增加腦細(xì)胞因子的表達(dá)以及小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)，在炎癥反應(yīng)中起著重要的作用，參與了腦創(chuàng)傷后的繼發(fā)性腦損傷及損傷修復(fù)，并減少了卒中體積。

此外，微生物菌群變化及其代謝產(chǎn)物可對(duì)腦卒中的并發(fā)癥和預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，缺血性腦卒中后24 h內(nèi)脂多糖結(jié)合蛋白水平升高，可引起神經(jīng)炎癥和血腦屏障的改變，與卒中后譫妄和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。SCFAs被認(rèn)為是缺血性腦卒中的保護(hù)因素,SCFAs水平與腦卒中嚴(yán)重程度及預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。Liu等發(fā)現(xiàn)，卒中后認(rèn)知障礙患者與非卒中后認(rèn)知障礙患者相比，微生物群多樣性顯著降低，且梭桿菌增多和SCFAs缺乏與卒中后認(rèn)知障礙顯著相關(guān)。基于腸道菌群和SCFAs的模型可以早期、準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)卒中后3個(gè)月或更長(zhǎng)的卒中后認(rèn)知障礙。Xu等對(duì)TMAO水平與卒中風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示TMAO水平升高與小動(dòng)脈閉塞亞型患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。因此，早期篩查和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的變化，能更好預(yù)測(cè)卒中后并發(fā)癥及預(yù)后情況，以及更方便快捷地評(píng)估卒中患者疾病進(jìn)展的程度。

3 缺血性腦卒中腸道菌群的干預(yù)措施

3.1 益生菌 益生菌包括細(xì)菌和酵母菌，類似于人類腸道中自然存在的有益細(xì)菌，益生菌制劑中最常用的細(xì)菌屬有乳酸菌、雙歧桿菌、丁酸梭菌、大腸桿菌等。益生菌是一種新的治療方式，可以使腸道菌群組成正?；?，改善腸-腦屏障功能，降低大腦病理發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，從而影響缺血性腦卒中預(yù)后。Chen等發(fā)現(xiàn)，通過(guò)豐富有益的乳酸菌，重塑腸道菌群，修復(fù)滲漏的腸道，可有效治療缺血性腦卒中。Huang等發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌治療能成功改善腦卒中小鼠的長(zhǎng)期康復(fù)效果。益生菌的聯(lián)合治療也在改善腦卒中的治療中發(fā)揮重要作用。趙曉鵬等對(duì)益生菌聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(EN)治療腦卒中的療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，益生菌聯(lián)合EN可降低腦卒中后肺、胃腸道和尿路感染的發(fā)生率，治療效果優(yōu)于單純EN組。在使用益生菌制劑后，有益菌數(shù)量的增加能夠防止腸道菌群移位，參與形成并保護(hù)腸道黏膜屏障，維持正常的腸道功能。因此，益生菌對(duì)缺血性腦卒中的療效已得到研究證據(jù)的支持，值得臨床應(yīng)用和推廣。

3.2 糞便微生物群移植(FMT) FMT是將健康供者的糞便放入另一患者的胃腸道，直接改變受者的腸道菌群，獲得治療效益的方法。FMT是目前最有效的腸道菌群干預(yù)方法，可通過(guò)腸道菌群介導(dǎo)的免疫、內(nèi)分泌、代謝及神經(jīng)通路影響神經(jīng)疾病的癥狀或進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)移植富含SCFAs的糞便細(xì)菌干擾腸道菌群，增加丁酸含量，是治療缺血性腦卒中的有效方法。動(dòng)物模型研究顯示，缺血性腦卒中后，將年輕小鼠的糞便移植灌胃改變老年卒中小鼠的腸道微生物群，可以逆轉(zhuǎn)老年小鼠卒中后的不良恢復(fù)。Singh等發(fā)現(xiàn)，腦卒中后通過(guò)FMT可有效地誘導(dǎo)微生物群落正?；瑥亩谀X卒中后發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能，顯著減少了大腦卒中后的損傷。以上結(jié)果說(shuō)明FMT可增加SCFAs含量、重建腸道微生態(tài)及恢復(fù)腸道菌群正常組成，對(duì)缺血性腦卒中具有潛在的有益作用。目前，臨床上關(guān)于FMT對(duì)缺血性腦卒中療效的研究較少，應(yīng)多開(kāi)展雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估FMT對(duì)卒中患者的短期或長(zhǎng)期療效。

3.3 其他 TMAO是缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，也是缺血性腦卒中的預(yù)防和治療的新靶點(diǎn)。白藜蘆醇是一種天然植物抗毒素，可通過(guò)降低TMAO水平和增加腸道菌群重塑抑制肝膽酸的合成，從而減弱TMAO誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化。在動(dòng)物模型中，CutC/D抑制劑可顯著降低血漿TMAO水平，并可抵抗飲食誘導(dǎo)的血小板高反應(yīng)性和血栓形成，有效預(yù)防心腦血管動(dòng)脈粥樣斑塊形成。隨著腸道菌群各種生物標(biāo)志物在缺血性腦卒中所起的作用被廣泛評(píng)估，未來(lái)將發(fā)現(xiàn)更多的治療靶點(diǎn)。

綜上所述，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物是影響缺血性腦卒中的發(fā)生、預(yù)后及治療的重要因素。腸道菌群失調(diào)可通過(guò)影響小膠質(zhì)細(xì)胞活性，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，增加缺血性腦卒中的患病風(fēng)險(xiǎn)。缺血性腦卒中發(fā)生后，通過(guò)應(yīng)激反應(yīng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、體液等途徑影響患者腸道菌群的組成、數(shù)量及位置。此外，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物不僅可預(yù)測(cè)腦卒中的預(yù)后，還能通過(guò)影響卒中后炎癥反應(yīng)來(lái)改變卒中預(yù)后。因此，加強(qiáng)對(duì)腸道菌群的研究是有效預(yù)防和診療缺血性腦卒中的關(guān)鍵。腸道菌群的靶向修飾可能對(duì)缺血性腦卒中有短期或長(zhǎng)期保護(hù)，需要進(jìn)行多中心、大樣本的縱向研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，探索靶向微生物群是否可以產(chǎn)生新的治療策略。腸道菌群是人體內(nèi)不可或缺的一部分，將其作為新的靶點(diǎn)，對(duì)缺血性腦卒中預(yù)防和治療是一項(xiàng)值得未來(lái)繼續(xù)探索的醫(yī)學(xué)研究。