子宮體原發(fā)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤臨床病理觀察

許 璇 仇 瑋 丁 瑾

南京市江寧醫(yī)院（南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院）病理科，江蘇 南京 211100

原發(fā)性女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤約占結(jié)外淋巴瘤的1%左右，其中以卵巢和宮頸多見(jiàn)［1-2］。原發(fā)于子宮體的淋巴瘤非常罕見(jiàn)，因其癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)不典型，臨床常誤診為子宮內(nèi)膜癌、子宮腺肌瘤等常見(jiàn)疾病。本文收集南京市江寧醫(yī)院確診的1例原發(fā)于子宮體的彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL），分析其臨床病理特點(diǎn)并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

患者女性，84 歲，絕經(jīng)40 余年，因“無(wú)明顯誘因下陰道不規(guī)則出血20余天”于2020年9月8日就診于我院?；颊叱鲅可佟⒑稚?，無(wú)其他特殊癥狀。B超示宮腔不均勻回聲占位，惡性待排（來(lái)源于內(nèi)膜可能）。螺旋CT示子宮彌漫性增大伴密度不均，考慮子宮腺肌瘤可能，惡性不除外。MRI 示子宮彌漫性增大伴信號(hào)不均，考慮子宮腺肌瘤可能，惡變不除外。術(shù)前診斷為子宮內(nèi)膜癌，患者于2020年9月16日在全身麻醉下行全子宮+雙附件切除術(shù)。

1.2 方法

（1）標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛固定，常規(guī)脫水、包埋、切片，HE染色，光鏡下觀察。（2）免疫組織化學(xué)染色采用EnVision 法，所用一抗均購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)公司，操作步驟按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，每種抗體設(shè)陽(yáng)性對(duì)照。染色結(jié)果以胞漿或胞核有棕黃色顆粒沉著為陽(yáng)性。（3）EBER采用熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測(cè)。

2 結(jié) 果

2.1 巨檢

全子宮及雙側(cè)附件切除標(biāo)本，子宮大小15.0 cm × 10.0 cm × 9.0 cm，宮頸長(zhǎng)1.5 cm，宮腔深10.0 cm，子宮體及部分子宮底肌層內(nèi)見(jiàn)浸潤(rùn)型腫塊，大小約12.0 cm×7.5 cm×4.0 cm，切面呈灰白色、質(zhì)地細(xì)膩，肉眼觀侵及子宮壁全層，局部侵犯宮頸管，雙側(cè)附件未見(jiàn)異常。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）330 U/L（120 ～250 U/L），血常規(guī)未見(jiàn)異常。

2.3 鏡下觀察

低倍鏡下見(jiàn)腫瘤呈彌漫性生長(zhǎng)，廣泛破壞子宮內(nèi)膜及肌層，局部侵犯深達(dá)子宮壁全層，僅可見(jiàn)少量殘存的平滑肌組織及子宮內(nèi)膜（圖1），宮頸管局部見(jiàn)腫瘤累及（圖2）。腫瘤細(xì)胞間粘附性差，胞界清晰，未見(jiàn)實(shí)性巢團(tuán)狀或菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)。高倍鏡下見(jiàn)腫瘤由淋巴樣細(xì)胞構(gòu)成，大小相對(duì)一致，體積約為正常淋巴細(xì)胞的2 ～3倍，胞漿較少（圖3）。大多數(shù)細(xì)胞核呈圓形、卵圓形，核內(nèi)有一個(gè)中位核仁或多個(gè)貼近核膜的核仁（圖4），可見(jiàn)核分裂象及凋亡小體，小灶區(qū)散在少量體積較大的異型瘤巨細(xì)胞，核形不規(guī)則（圖5），局灶區(qū)域見(jiàn)少量壞死組織。

圖1 腫瘤細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)子宮壁，局部殘存少量子宮內(nèi)膜（HE染色，×100）

圖2 腫瘤累及宮頸管（HE染色，×100）

圖5 局部區(qū)域散在少量體積及異型性較大的腫瘤細(xì)胞，核形不規(guī)則（HE染色，×400）

2.4 免疫組織化學(xué)

腫瘤細(xì)胞CD20、Pax-5、BCL-2、BCL-6、Mum-1呈陽(yáng)性表達(dá)，Ki-67 陽(yáng)性指數(shù)約80%。腫瘤細(xì)胞CKpan、CD10、CD3、ALK、CD30、CyclinD1、SMA、Desmin、CD99、Syn、CgA、CD56 均 陰 性（圖6～9）。

圖6 免疫組織化學(xué)腫瘤細(xì)胞CD20陽(yáng)性表達(dá)（EnVision染色，×200）

圖7 免疫組織化學(xué)腫瘤細(xì)胞CD3陰性（EnVision染色，×100）

圖9 免疫組織化學(xué)SMA標(biāo)記殘存的平滑肌，腫瘤細(xì)胞陰性（EnVision染色，×100）

2.5 分子病理

FISH 檢測(cè)示EBER 陰性；東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院分子檢測(cè)示：⑴IGH，單克隆性條帶檢測(cè)（-）；IGK，B 管單克隆性條帶檢測(cè)（+）；TCRB，單克隆性條帶檢測(cè)（-）；TCRD，單克隆性條帶檢測(cè)（-）；TCRG，單克隆性條帶檢測(cè)（-）。⑵C-MYC 基因斷裂陰性，BCL-2基因斷裂陰性，BCL-6基因斷裂陰性。

經(jīng)科內(nèi)討論、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院專家會(huì)診，最終診斷為子宮體彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤，非生發(fā)中心亞型?；颊咝g(shù)后未行特殊治療，隨訪至2022年1月4日，一般情況尚可，未見(jiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

3 討論

目前公認(rèn)的原發(fā)性女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：腫瘤局限于生殖系統(tǒng)或以生殖系統(tǒng)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，且為首發(fā)癥狀，可侵及鄰近器官或淋巴結(jié)；外周血及骨髓無(wú)異常細(xì)胞；遠(yuǎn)處部位出現(xiàn)復(fù)發(fā)性淋巴瘤，需與原發(fā)淋巴瘤相隔數(shù)月；既往無(wú)淋巴瘤病史［3］。其原發(fā)部位根據(jù)腫瘤的主要病變部位及浸潤(rùn)情況來(lái)確定［4］。在Nasioudis 等［1］的研究中，收集了697 例原發(fā)性女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤患者，為目前最大宗的相關(guān)研究，其中原發(fā)于子宮體的病例僅占16.5%，發(fā)病率極低。本例腫瘤大部分位于子宮體，且腫瘤浸潤(rùn)深度達(dá)子宮壁全層；而宮頸管的病變?yōu)榫衷钚郧椅辞旨叭珜?，因而可以確定腫瘤原發(fā)部位為子宮體，宮頸管的病變由子宮體累及而來(lái)。

原發(fā)性子宮體淋巴瘤好發(fā)于絕經(jīng)后女性，臨床表現(xiàn)常為異常陰道出血，也有部分患者因腹痛、腹脹就醫(yī)。CT檢查常表現(xiàn)為子宮體積明顯增大，并可見(jiàn)密度較均勻的軟組織腫塊影，腫瘤可侵犯鄰近組織，液化壞死及囊性變少見(jiàn)［5-6］，術(shù)前常誤診為子宮內(nèi)膜癌、子宮腺肌瘤、子宮間質(zhì)肉瘤等疾病。沈明虹等［7］的研究顯示，原發(fā)性女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤患者術(shù)前血清LDH 水平有不同程度的升高，提示血清LDH有可能作為一種特異性腫瘤標(biāo)志物預(yù)示原發(fā)性女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤發(fā)生。本例患者血清LDH 亦出現(xiàn)明顯升高，與文獻(xiàn)一致。有研究表明，原發(fā)性女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤的發(fā)病原因可能與血液中的淋巴細(xì)胞病變、病毒感染、基因突變、異常激素水平等因素相關(guān)［8］，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。

子宮體淋巴瘤形態(tài)學(xué)特征大體表現(xiàn)為浸潤(rùn)性或局限性結(jié)節(jié)狀腫塊，切面灰白，質(zhì)地細(xì)膩。其病理類型多為DLBCL［1，9-10］。組織形態(tài)學(xué)特點(diǎn)：低倍鏡下腫瘤細(xì)胞間粘附性差，呈彌漫浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，不形成片狀、菊形團(tuán)樣、實(shí)性巢團(tuán)等結(jié)構(gòu)。腫瘤破壞子宮內(nèi)膜及肌層，可侵犯子宮壁全層，部分病例可突破漿膜層侵犯周圍臟器。高倍鏡下腫瘤由大小相對(duì)一致的淋巴樣細(xì)胞構(gòu)成，瘤細(xì)胞體積通常約為正常淋巴細(xì)胞的2 ～3倍。細(xì)胞漿較少、嗜堿性或嗜酸性，細(xì)胞核可呈圓形、卵圓形、多角形、不規(guī)則形等，一般不為梭形。細(xì)胞核內(nèi)可見(jiàn)一個(gè)中位核仁或多個(gè)貼近核膜的核仁，類似于免疫母細(xì)胞及中心母細(xì)胞的形態(tài)。在間變型DLBCL 病例中可見(jiàn)到大的異型淋巴樣細(xì)胞，出現(xiàn)多角型、不規(guī)則型瘤細(xì)胞，形似R-S細(xì)胞或間變大細(xì)胞淋巴瘤的腫瘤細(xì)胞。凋亡小體及核分裂象較易見(jiàn)。DLBCL可見(jiàn)少量小灶壞死，但一般不形成大量壞死。組織學(xué)上子宮DLBCL 與很多疾病有重疊之處，僅依靠常規(guī)HE 染色無(wú)法明確診斷，需加做免疫組化標(biāo)記及分子檢測(cè)輔助診斷。免疫組織化學(xué)腫瘤細(xì)胞表達(dá)B淋巴細(xì)胞標(biāo)志如CD20、Pax-5、CD79α，同時(shí)腫瘤細(xì)胞不表達(dá)CD3、CD5、CD43 等T 淋巴細(xì)胞標(biāo)記，Ki-67 的陽(yáng)性率通常在60%以上。Ki-67陽(yáng)性指數(shù)對(duì)于明確診斷非常重要，若其增殖指數(shù)低，則一般不考慮DLBCL。診斷DLBCL 需注明生發(fā)中心或非生發(fā)中心亞型，根據(jù)CD10、BCL-6、Mum-1 3 種抗體的表達(dá)情況能夠有效區(qū)分二者。以下兩種情況即可診斷生發(fā)中心亞型DLBCL：（1）不論BCL-6、Mum-1 如何表達(dá)，只要CD10 呈陽(yáng)性表達(dá)；（2）僅BCL-6 陽(yáng)性表達(dá)，而CD10和Mum-1 均為陰性。其余表達(dá)模式均診斷為非生發(fā)中心亞型DLBCL。實(shí)驗(yàn)室加做分子病理檢測(cè)結(jié)果示B 細(xì)胞淋巴瘤基因重排陽(yáng)性則進(jìn)一步證實(shí)DLBCL。病理醫(yī)生需結(jié)合鏡下組織學(xué)形態(tài)、臨床表現(xiàn)、免疫組化標(biāo)記及分子病理檢測(cè)結(jié)果綜合診斷。

原發(fā)性子宮體DLBCL 需與以下疾病相鑒別。（1）高級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤：二者均可彌漫性浸潤(rùn)子宮壁，但高級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤腫瘤細(xì)胞常為短梭形，而子宮體DLBCL 腫瘤細(xì)胞通常為圓形、卵圓形，免疫組化標(biāo)記前者CD10、CyclinD1、vimentin陽(yáng)性，desmin可局灶陽(yáng)性，且不表達(dá)淋巴細(xì)胞標(biāo)記；而后者表達(dá)B 淋巴細(xì)胞標(biāo)記，CyclinD1、vimentin、desmin 陰性，CD10 呈陰性或陽(yáng)性表達(dá)。（2）低分化子宮內(nèi)膜樣癌：二者臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查與淋巴瘤難以鑒別。組織學(xué)上，低分化子宮內(nèi)膜樣癌呈實(shí)性巢團(tuán)狀生長(zhǎng)，局部可有乳頭狀或篩狀結(jié)構(gòu)，免疫組化腫瘤細(xì)胞上皮標(biāo)記CKpan 陽(yáng)性，不表達(dá)淋巴細(xì)胞抗體；而后者呈彌漫性生長(zhǎng)，免疫標(biāo)記CKpan陰性，且B淋巴細(xì)胞抗體如CD20、Pax-5呈陽(yáng)性表達(dá)。（3）子宮體其他淋巴瘤：①NK/T細(xì)胞淋巴瘤：二者均為淋巴造血系統(tǒng)腫瘤，鏡下均由淋巴樣細(xì)胞組成，分子病理檢測(cè)EBER 都可呈陽(yáng)性表達(dá)。但NK/T 細(xì)胞淋巴瘤常見(jiàn)到大片壞死組織，腫瘤細(xì)胞可見(jiàn)泡狀核，免疫組化標(biāo)記表達(dá)CD3、CD5、CD43、CD56、TIA-1，不表達(dá)B 淋巴細(xì)胞抗體；而DLBCL偶見(jiàn)小片壞死灶，腫瘤細(xì)胞表達(dá)B淋巴細(xì)胞抗體，CD3、CD5、CD43、CD56、TIA-1均陰性，分子病理檢測(cè)B細(xì)胞淋巴瘤基因重排陽(yáng)性。②間變大細(xì)胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）：間變型DLBCL 及ALCL 均可見(jiàn)體積大的腫瘤細(xì)胞，胞核形態(tài)怪異且呈明顯多形性，可見(jiàn)核仁。有時(shí)可見(jiàn)RS 樣細(xì)胞和瘤巨細(xì)胞。但ALCL 背景中可有不等量的中性粒細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，免疫組化標(biāo)記表達(dá)CD2、CD3、CD43、CD30、ALK，通常不表達(dá)B淋巴細(xì)胞抗體；而DLBCL表達(dá)B 淋巴細(xì)胞抗體，不表達(dá)CD2、CD3、CD43、CD30、ALK。子宮體其他類型的原發(fā)性淋巴瘤較DLBCL更加罕見(jiàn)。③繼發(fā)性淋巴瘤：僅憑鏡下所見(jiàn)及免疫組化標(biāo)記，二者難以鑒別，需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、輔助檢查等綜合判斷。子宮繼發(fā)性淋巴瘤通常有淋巴瘤病史，且不符合子宮原發(fā)性淋巴瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（4）子宮淋巴瘤樣病變：光鏡下腫瘤組織可呈團(tuán)片狀浸潤(rùn)子宮壁，以淋巴樣細(xì)胞為主，組織學(xué)上二者形態(tài)非常相似。但子宮淋巴瘤樣病變細(xì)胞種類較多、成分雜，可見(jiàn)各種類型炎細(xì)胞，且大體上通常不形成腫塊。其免疫組織化學(xué)B細(xì)胞和T細(xì)胞等淋巴細(xì)胞標(biāo)記非單克隆性增生［11］，而DLBCL大體上可見(jiàn)腫塊，鏡下腫瘤細(xì)胞成分單一，免疫組化標(biāo)記B淋巴細(xì)胞抗體呈單克隆性增生，分子病理檢測(cè)B 細(xì)胞淋巴瘤基因重排陽(yáng)性。（5）神經(jīng)內(nèi)分泌癌：組織學(xué)上，二者腫瘤細(xì)胞均小而圓，大小較一致，胞漿少，核分裂象多見(jiàn)，但神經(jīng)內(nèi)分泌癌可呈巢狀、菊形團(tuán)樣浸潤(rùn)子宮壁。免疫組化、電鏡及分子遺傳學(xué)可鑒別二者，神經(jīng)內(nèi)分泌癌表達(dá)Syn、CgA、CD56，不表達(dá)淋巴細(xì)胞標(biāo)記；電鏡下可見(jiàn)細(xì)胞漿內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌樣顆粒。DLBCL表達(dá)B淋巴細(xì)胞抗體，不表達(dá)Syn、CgA、CD56，分子病理檢測(cè)B細(xì)胞淋巴瘤基因重排陽(yáng)性。（6）原 始 神 經(jīng) 外 胚 層 腫 瘤（primitive neuroectodermal tumor，PNET）：組織學(xué)上，二者均為小圓細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)子宮壁，有核仁，易見(jiàn)核分裂象。但PNET局灶可形成巢狀、片狀、假菊形團(tuán)等結(jié)構(gòu)，免疫組化標(biāo)記CD99、Vimentin、SOX-10呈陽(yáng)性表達(dá)，Syn 局灶陽(yáng)性，且淋巴細(xì)胞標(biāo)記陰性，分子檢測(cè)常有EWS基因融合。

對(duì)于原發(fā)性子宮體淋巴瘤的治療目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于原發(fā)性女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤的患者，與單一治療（手術(shù)、化療或放療）相比，綜合治療的效果較好。綜合治療包括手術(shù)+化療、放療+化療、手術(shù)+放化療，手術(shù)方式不主張擴(kuò)大切除，應(yīng)以切除腫瘤為目的?；煼桨竿ǔ＿x擇CHOP 方案（環(huán)磷酰胺+蒽環(huán)類藥物+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）或R-CHOP 方案（利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案）［12-13］。本例患者手術(shù)后未行放化療，隨訪15 個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。目前認(rèn)為子宮淋巴瘤腫塊局限者預(yù)后較好，腫塊彌漫且累及子宮內(nèi)膜者預(yù)后較差。文獻(xiàn)報(bào)道的有關(guān)原發(fā)性女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤的生存期相差較大，有研究表明，原發(fā)性女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤的中位生存時(shí)間為70～71個(gè)月，五年生存率為70.2%～86%，預(yù)后相對(duì)較好［1-2，12-14］。也有部分學(xué)者認(rèn)為，原發(fā)性女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤患者預(yù)后較差，中位生存期25～32 個(gè)月，五年生存率32%［7，15］。造成預(yù)后明顯差異的可能原因有：⑴原發(fā)性女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤發(fā)病率低，導(dǎo)致收集的樣本大多較??；⑵各研究中患者的腫瘤分期不同，預(yù)后差的研究晚期患者占比較高；⑶采取的治療方案不同；⑷非腫瘤相關(guān)疾病死亡。文獻(xiàn)報(bào)道中的病例發(fā)病部位大多為卵巢和宮頸，原發(fā)性子宮體淋巴瘤發(fā)病率更低，治療方案及預(yù)后以個(gè)案及小樣本研究為主。因此，子宮體淋巴瘤治療和預(yù)后共識(shí)的形成有待于進(jìn)一步大樣本研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突