重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展

宋曉東 王 敏 蘇 強(qiáng)

1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，安徽 蚌埠 233000；2.蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，安徽 蚌埠 233000

1985年英國(guó)科學(xué)家Barker 發(fā)明了經(jīng)顱磁刺激技術(shù)（transcranial magnetic stimulation，TMS）。它是基于法拉第電磁感應(yīng)原理而產(chǎn)生的感應(yīng)磁場(chǎng)［1］，根據(jù)大腦皮層體表定位法，將絕緣的導(dǎo)電線圈放置在頭顱的特定部位，電流通過導(dǎo)線圈時(shí)會(huì)產(chǎn)生時(shí)變磁場(chǎng)，磁場(chǎng)會(huì)在垂直于線圈的方向透過頭皮與顱骨刺激大腦皮層，從而改變大腦皮層神經(jīng)元細(xì)胞膜的電位差，激活大腦內(nèi)的神經(jīng)元，影響腦內(nèi)代謝以及組織的神經(jīng)電活動(dòng)。此技術(shù)現(xiàn)已成為非侵入性腦刺激領(lǐng)域里最主要的技術(shù)工具之一［2］。

TMS 技術(shù)，最早發(fā)展的是單脈沖磁刺激（single pulse transcranial magnetic stimulation）和雙脈沖磁刺激（pair-pulse transcranial mmagnetic stimulation）［3］，這兩種磁刺激均可使皮層神經(jīng)元去極化產(chǎn)生動(dòng)作電位，在大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)產(chǎn)生動(dòng)作誘發(fā)電位（motor evoked potential，MEP），但它們只能短暫的激活皮層神經(jīng)元，通常被用于檢測(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)功能［4］。隨后在其基礎(chǔ)上發(fā)展了重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS），它可以釋放大量、反復(fù)的磁刺激脈沖，調(diào)節(jié)大腦皮層神經(jīng)組織的興奮性。當(dāng)刺激頻率在1 Hz或者以下時(shí)，稱為低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，LF-rTMS），此時(shí)大腦皮層的興奮性降低；當(dāng)高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（high frequency-repetitive transcranial magnetic stimulation，HF-rTMS）（頻率≥5 Hz 但≤50 Hz）時(shí)，大腦皮層的興奮性提高。因傳統(tǒng)的rTMS 對(duì)突觸的可塑性較差、個(gè)體之間的差異明顯，研究者們基于動(dòng)物海馬體神經(jīng)元放電的θ 脈沖刺激模式，提出了θ 短陣脈沖刺激（theta burst stimulation，TBS）。TBS可分為兩種刺激模式，即可引起興奮效應(yīng)的間歇性TBS（intermittent TBS，iTBS）和產(chǎn)生抑制作用的連續(xù)性TBS（continuous TBS，cTBS）［5］。TBS 可以顯著改變運(yùn)動(dòng)皮層的興奮性與可塑性?；诖嗽恚琓BS 已成為臨床上常用治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的模式之一。

1 rTMS對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制

1.1 調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮性和重塑突觸功能

rTMS 是一種非侵入性腦刺激技術(shù)，可以瞬間調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮性。它通常使用很短的高強(qiáng)度磁場(chǎng)誘導(dǎo)電流，使皮質(zhì)區(qū)的神經(jīng)元去極化［6］。rTMS 可根據(jù)刺激的頻率來誘導(dǎo)皮層區(qū)域的促進(jìn)（≥5 Hz）或抑制（≤1 Hz）。高頻會(huì)使大腦皮層興奮，降低皮層抑制；低頻抑制大腦皮層，降低興奮度。研究表明，rTMS 可通過調(diào)節(jié)皮層興奮性誘發(fā)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）/長(zhǎng)時(shí)程抑制（long-term depression，LTD）等變化［7］，不僅具有調(diào)節(jié)離子平衡、神經(jīng)元膜電位去極化或超極化等即時(shí)效應(yīng)，而且具有持久的后效，包括影響神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和產(chǎn)生長(zhǎng)期的可塑性變化，誘導(dǎo)n-甲基天冬氨酸受體、γ-氨基丁酸、多巴胺等蛋白系統(tǒng)修飾［8-9］，重塑突觸功能。

1.2 改善腦血流狀況和局部皮層代謝水平

Sallustio 等［10］通過經(jīng)顱多普勒超聲波檢測(cè)，測(cè)定了rTMS 引起的腦血流（cerebral blood flow velocity，CBFV）和腦血管反應(yīng)性變化（cerebrovascular reactivity，CRV）。在健康測(cè)試對(duì)象的左側(cè)大腦半球運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)（motor cortex，M1）區(qū)域?qū)嵤? Hz rTMS后，大腦中動(dòng)脈的最大CBFV 呈減少趨勢(shì)。此外，LF-rTMS 還發(fā)現(xiàn)對(duì)健康人的CRV 有明顯的調(diào)節(jié)作用，推測(cè)可能由于急性腦卒中患者的大腦自我調(diào)節(jié)受到損傷，因此，rTMS 對(duì)腦中風(fēng)患者的作用與腦血流動(dòng)力的調(diào)節(jié)有關(guān)。另外利用顯微成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，低頻rTMS 可以改善腦梗死患者的腦血流灌注和局部皮質(zhì)微環(huán)境［11］，超低頻rTMS 可以調(diào)節(jié)腦癱兒童的腦血流和腦代謝［12］。

研究發(fā)現(xiàn)，rTMS治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的機(jī)制還包括誘導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)程效應(yīng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和激活神經(jīng)通路、改善神經(jīng)元微環(huán)境和調(diào)節(jié)干細(xì)胞增殖分化等方面。rTMS治療機(jī)制復(fù)雜，關(guān)于其治療效果和作用機(jī)制存在一定爭(zhēng)議。

2 rTMS在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療進(jìn)展

2.1 腦卒中

研究表明，rTMS技術(shù)可用來改變腦卒中患者發(fā)病后的適應(yīng)性，主要包括糾正腦損傷后的適應(yīng)不良以及加強(qiáng)疾病康復(fù)等方面［13］。rTMS 被廣泛應(yīng)用于治療腦卒中后的運(yùn)功功能損傷、認(rèn)知功能障礙、吞咽障礙等。

2.1.1 腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙 rTMS改善腦卒中后的運(yùn)動(dòng)功能障礙的假設(shè)大多數(shù)是基于半球間抑制模型和代償模型。半球間抑制模型認(rèn)為卒中后雙側(cè)大腦半球的平衡遭到破壞，表現(xiàn)為一側(cè)半球的M1 區(qū)會(huì)抑制對(duì)側(cè)的M1 區(qū)?；紓?cè)半球的興奮性降低，通過胼胝體對(duì)健側(cè)半球的抑制減少，過度激活的健側(cè)半球又增強(qiáng)對(duì)患側(cè)半球的抑制。代償模型不同于半球間抑制模型，在這種模型下，健側(cè)半球殘留的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可能會(huì)代償受損區(qū)域的部分功能。兩種模型持相反的觀點(diǎn)，代表著不同的神經(jīng)調(diào)控方式，但都有利于卒中后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)和重建。

基于半球間抑制模型理論，可采用高頻rTMS或cTBS作用于患側(cè)半球的相應(yīng)區(qū)域，以提高患側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層的興奮性，也可以通過低頻的rTMS 或iTBS降低健側(cè)半球的興奮性［14］。例如Du 等［15］對(duì)3 組缺血性腦卒中患者的患側(cè)大腦區(qū)域分別應(yīng)用1 Hz 低頻rTMS、10 Hz高頻rTMS和假刺激，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，低頻rTMS可以使健側(cè)半球的靜息運(yùn)動(dòng)閾值（resting motor threshold，RMT）降低，MEP 振幅增加，而對(duì)患側(cè)半球的影響相反；10 Hz 高頻rTMS 可增加患側(cè)大腦皮層的興奮性，對(duì)健側(cè)半球的影響并不明顯；假刺激中兩側(cè)大腦半球興奮性均無明顯變化。因此可利用高頻和低頻rTMS 解除半球間的抑制效果，改善腦卒中后的運(yùn)動(dòng)功能障礙［16］。而代償模型認(rèn)為半球間抑制模型的治療策略會(huì)干擾健側(cè)半球的代償活動(dòng)。研究表明，未受損的一側(cè)大腦半球的活動(dòng)可能有助于腦卒中后的功能恢復(fù)。Wang 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，HF-rTMS 刺激重度腦卒中偏癱患者的健側(cè)大腦半球M1 區(qū)可以加強(qiáng)未損傷半球的補(bǔ)償功能，有助于腦卒中后的恢復(fù)，并且其效果優(yōu)于LF-rTMS刺激。DiLazzaro 等［18］以MEP 作為評(píng)價(jià)方法，證明iTBS 作用于患側(cè)半球M1 手的代表區(qū)域，cTBS 作用于健側(cè)半球M1 手的代表區(qū)域，對(duì)腦中風(fēng)急性期或亞急性期患者的患側(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)有促進(jìn)作用。

在2020年更新的歐洲r(nóng)TMS 循證治療指南中，推薦低頻rTMS和高頻rTMS對(duì)亞急性期腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙分別為A級(jí)證據(jù)（明確有效）和B級(jí)證據(jù)（很可能有效），推薦低頻rTMS 治療慢性腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙為C級(jí)證據(jù)（可能有效）［19］。

2.1.2 腦卒中后認(rèn)知功能障礙 卒中后認(rèn)知障礙（post stroke cognitive impairment，PSCI）是卒中發(fā)生后6 個(gè)月之內(nèi)出現(xiàn)的認(rèn)知障礙的一系列綜合征［20］，臨床表現(xiàn)為語(yǔ)言功能障礙、視覺空間障礙、執(zhí)行能力障礙、注意力和記憶力障礙。在2020年更新的rTMS循證指南中認(rèn)為rTMS對(duì)卒中后的認(rèn)知障礙為C級(jí)推薦意見（可能有效）［19］。

rTMS治療PSCI的靶點(diǎn)大多數(shù)采用位于大腦的背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal corte，DLPFC），此區(qū)域涉及注意力、記憶力、情緒等多種認(rèn)知功能。高頻rTMS以及iTBS被證明可應(yīng)用到卒中整體認(rèn)知功能，如Tsai等［21］隨機(jī)將41例腦卒中后認(rèn)知障礙的患者分為3 組，分別接受5 Hz rTMS、iTBS刺激和假刺激，每組都刺激左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層10 次。研究結(jié)果顯示，5 Hz rTMS 和iTBS 刺激都可以有效改善卒中后認(rèn)知功能損傷，其中包括執(zhí)行能力、注意力和記憶力，療效均優(yōu)于假刺激組。

低頻rTMS 目前治療PSCI 的報(bào)告較少，研究表明，血清中甲狀腺激素水平和血脂濃度與認(rèn)知功能障礙有關(guān)［22-23］。在腦卒中急性發(fā)作后，由于甲狀腺功能紊亂，患者主要表現(xiàn)為低T3 綜合征［24］，甲狀腺激素又調(diào)控著血脂的濃度，致使血脂濃度升高。研究發(fā)現(xiàn)，低頻rTMS 則能夠提高血清中三碘甲狀腺原 氨 酸（triiodothyronine，T3）和 促 甲 狀 腺 激 素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平，降低總膽固醇的濃度從而改善PSCI。馬將等［25］將80 例腦卒中后認(rèn)知功能障礙的患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組各40 例，治療組的患者給予1 Hz rTMS 聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練，對(duì)照組給予同樣的認(rèn)知訓(xùn)練和假rTMS。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，低頻rTMS 可以明顯改善認(rèn)知功能，提高患者血清中T3和TSH水平。張俊等［26］研究表明，給予PSCI患者健側(cè)背外側(cè)前額葉皮層1 Hz的rTMS治療后，血清中的血脂濃度較治療前顯著降低（P＜0.05），T3和TSH水平較治療前顯著升高（P＜0.05）。

rTMS 在治療語(yǔ)言障礙以及空間忽視方面有較好的療效。低頻rTMS 可作用于右側(cè)的大腦語(yǔ)言功能區(qū)治療腦卒中后的語(yǔ)言障礙，Ilkhani 等［27］給予卒中運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)癥患者低頻rTMS刺激大腦右側(cè)Broca區(qū)，患者的構(gòu)音障礙得到明顯改善。cTBS模式被證實(shí)刺激患者的頂葉皮層在治療空間忽視的效果要優(yōu)于低頻rTMS［28］。另有研究表明，rTMS 可能只改善特定的認(rèn)知領(lǐng)域［29］，但由于目前研究較少，具體改善了何種認(rèn)知功能還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

2.1.3 腦卒中后吞咽障礙 吞咽功能障礙是腦卒中后常見的并發(fā)癥。腦干中樞和大腦皮質(zhì)中樞主要支配人體的吞咽活動(dòng)，腦干中樞依靠皮質(zhì)下白質(zhì)與大腦皮質(zhì)中樞連接。研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)下白質(zhì)的梗死會(huì)影響吞咽信號(hào)的形成以及下傳，從而致使吞咽困難，內(nèi)囊的損傷也會(huì)增加誤吸的風(fēng)險(xiǎn)［30］。另外雙側(cè)半球的運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)都有調(diào)節(jié)吞咽功能，但優(yōu)勢(shì)半球起主要作用，具有非對(duì)稱性，因此優(yōu)勢(shì)半球的梗死更易發(fā)生吞咽障礙。

rTMS 治療吞咽功能障礙的機(jī)制和運(yùn)動(dòng)功能障礙類似。基于半球競(jìng)爭(zhēng)模型理論，高頻rTMS 可直接刺激損傷的以及與吞咽相關(guān)的功能區(qū)，提高患側(cè)半球皮質(zhì)的興奮性；低頻rTMS 作用于健側(cè)半球的抑制性刺激可減少健側(cè)半球經(jīng)過胼胝體對(duì)患側(cè)半球的抑制，平衡雙側(cè)的興奮性，從而改善吞咽障礙。在代償模型理論中，可使用高頻rTMS 刺激健側(cè)半球，增加健側(cè)半球皮質(zhì)的興奮性，從而增強(qiáng)健側(cè)半球的代償功能，有利于吞咽功能的改善。

吞咽運(yùn)動(dòng)是雙側(cè)大腦共同支配的。研究發(fā)現(xiàn)，rTMS 刺激雙側(cè)腦區(qū)的效果要優(yōu)于單側(cè)。陳頌玲等［31］將100例腦卒中后吞咽功能障礙的患者分為4 組，在給予相同的康復(fù)訓(xùn)練的基礎(chǔ)上分別接受假刺激、1 Hz、5 Hz、1 Hz+5 Hz 的rTMS 刺激，研究發(fā)現(xiàn)，給予健側(cè)大腦半球M1 區(qū)1 Hz rTMS 刺激后，5 Hz 刺激患側(cè)大腦半球M1 區(qū)的治療效果優(yōu)于只給予健側(cè)大腦半球M1 區(qū)1 Hz rTMS 刺激和只給予患側(cè)大腦半球M1區(qū)5 Hz rTMS刺激。

2.2 帕金森病

帕金森病是常發(fā)生在中老年的一種神經(jīng)退行性疾病，主要特征是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失，乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對(duì)增強(qiáng)，引發(fā)錐體外系功能失調(diào)，最終表現(xiàn)為一些運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀［32］。rTMS可以用來改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙、睡眠障礙、疼痛和抑郁等。

rTMS 主要通過調(diào)節(jié)皮質(zhì)的興奮性以及激活中腦紋狀體多巴胺能通路來改善帕金森病。高頻rTMS和低頻rTMS刺激均可改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀。研究證明，高頻rTMS 的治療效果會(huì)優(yōu)于低頻rTMS刺激［33］。研究顯示，TBS可以用于帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙，但運(yùn)動(dòng)癥狀或非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療仍然沒有可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。另外研究發(fā)現(xiàn)，rTMS也可以通過促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的合成來改善帕金森病患者的非運(yùn)動(dòng)性癥狀。目前rTMS 對(duì)于帕金森病患者的治療仍處于起始階段，對(duì)其治療性和刺激頻率、部位、強(qiáng)度尚存在爭(zhēng)議，仍然需要更大樣本量，更嚴(yán)格、合理、科學(xué)的臨床研究證實(shí)。

2.3 癲癇

癲癇的發(fā)病機(jī)制是神經(jīng)元的興奮性升高而導(dǎo)致的異常放電。目前臨床上癲癇的治療方案以藥物為主，但很大一部分患者對(duì)治療癲癇的藥物不能耐受或敏感性差，因此rTMS 作為一種新型治療方式備受歡迎。研究發(fā)現(xiàn)，低頻rTMS 可以通過抑制神經(jīng)元的興奮性從而改善癲癇癥狀，并認(rèn)為這種降低興奮性的機(jī)制可能和LTD 相似［34］。有研究者認(rèn)為可在癲癇發(fā)病期間給予低頻rTMS 刺激，但結(jié)果存在爭(zhēng)議，這可能與刺激時(shí)間有關(guān)，即在刺激參數(shù)都相同的情況下，對(duì)癲癇患者的刺激時(shí)間越長(zhǎng)則效應(yīng)持續(xù)時(shí)間越久，在rTMS 刺激停止后的刺激效應(yīng)有可能長(zhǎng)達(dá)數(shù)周，而短暫的刺激后維持效應(yīng)的時(shí)間會(huì)相對(duì)較短。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，rTMS可延長(zhǎng)2次癲癇發(fā)作的時(shí)間間隔［35］。研究發(fā)現(xiàn)低頻rTMS 可以有效的降低顳葉癲癇患者的發(fā)病頻率，安全性較好［36］。rTMS的出現(xiàn)為治療癲癇提供了新的技術(shù)手段，在臨床癲癇的檢查和治療中具有廣闊的前景，但因在臨床上使用rTMS 存在可誘發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)性，又因其樣本量小、缺乏有效的治療參數(shù)、禁忌證和適應(yīng)證存在爭(zhēng)議，需要更多、更科學(xué)的臨床研究支持。

2.4 多發(fā)性硬化

多發(fā)性硬化是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性脫髓鞘疾病為主要特點(diǎn)的自身免疫性疾病。由于皮質(zhì)脊髓束的損傷、牽張反射異常興奮，50%～70%的多發(fā)性硬化的患者存在肌肉痙攣，rTMS可以通過改變刺激部位的皮質(zhì)興奮性來改善多發(fā)性硬化患者的痙攣。研究發(fā)現(xiàn)，在高頻rTMS 或iTBS 治療下可減輕多發(fā)性硬化患者的痙攣、疼痛和疲勞，且iTBS治療的效果更久［37］。Leon 等［38］的系統(tǒng)性綜述中闡明，rTMS 可改善多發(fā)性硬化患者肢體的痙攣水平，但由于其缺乏大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，故無法得到確切的證據(jù)。Iodice 等［39］評(píng)估rTMS 在多發(fā)性硬化的治療效果，其結(jié)果存在爭(zhēng)議。rTMS治療多發(fā)性硬化的研究為其治療提供了新的潛在方式，但目前rTMS 治療多發(fā)性硬化的數(shù)據(jù)很少，改善患者肢體痙攣的治療機(jī)制尚不明確，需要未來進(jìn)一步的探索。

2.5 耳鳴

主觀性耳鳴是在沒有內(nèi)外界聲源存在的時(shí)候，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)或者內(nèi)耳中發(fā)生的異常生物電活動(dòng)［40］。傳統(tǒng)治療耳鳴的方法包括習(xí)服療法與認(rèn)知行為療法，rTMS的出現(xiàn)使其成為治療耳鳴的潛在方式。rTMS 作用于耳鳴的機(jī)制目前尚未明確，一方面，rTMS釋放的磁脈沖可以通過抑制有關(guān)聽覺神經(jīng)元的異常放電，從而降低聽皮層的過度興奮［41］；另一方面，在大腦半球內(nèi)側(cè)面、胼胝體之上的扣帶回參與聽覺傳遞的控制，放置在額葉的高頻rTMS 可以減弱扣帶回的神經(jīng)元電活性，形成從上而下的抑制作用，從而治療耳鳴。

低頻rTMS 逐漸在臨床上用于治療耳鳴患者。代麗麗等［42］通過對(duì)主觀性耳鳴的患者運(yùn)用1 Hz 低頻rTMS刺激雙側(cè)顳頂葉皮質(zhì)聯(lián)合cTBS模式刺激右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)，治療后3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)可明顯降低患者耳鳴的殘疾程度，改善主觀感受。王延輝等［43］發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度的低頻rTMS 可以有效改善耳鳴癥狀。但目前高頻rTMS 的治療效果存在爭(zhēng)議，且尚未對(duì)刺激頻率統(tǒng)一。 Vanneste 等［44］對(duì)耳鳴患者應(yīng)用5 Hz rTMS 刺激額葉時(shí)發(fā)現(xiàn)并無改善效果，1 Hz和3 Hz的rTMS可以使耳鳴程度減輕，而20 Hz時(shí)耳鳴卻會(huì)加重，因此高頻rTMS 在治療耳鳴癥狀上存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。

2.6 抑郁癥

2021年，抑郁癥的全球患者超過3.5 億，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）預(yù)測(cè)在2030年將上升至世界疾病負(fù)擔(dān)首位。抑郁癥是一種典型的心境障礙，是以顯著而持久的情緒低落、思維遲緩、意志活動(dòng)減退為主要核心癥狀的復(fù)發(fā)性精神疾病。抑郁癥病因較為復(fù)雜，生物遺傳因素、心理功能與社會(huì)環(huán)境影響等多方面因素都會(huì)影響抑郁癥的發(fā)生與發(fā)展［45］。目前，臨床治療主要以藥物治療為主，但藥物治療存在一定的副作用，患者服藥依從性差，導(dǎo)致治療效果不佳［46-47］。rTMS 作為非侵入式的電生理刺激技術(shù)，磁信號(hào)可以無衰減的透過顱骨而刺激大腦神經(jīng)，通過改變它的刺激頻率而達(dá)到興奮或抑制局部大腦皮質(zhì)功能的目的。許多研究都指出，rTMS對(duì)抑郁癥的效果顯著且安全，因此在醫(yī)學(xué)界獲得越來越多的關(guān)注和認(rèn)可［48-50］。

目前，rTMS在抑郁癥的臨床治療中具有顯著作用［18］。在美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的治療抑郁癥的方法中，rTMS起到中等效果但具有較大潛力［51］。首先，在抑郁癥受眾群體中，rTMS 具有廣泛的治療性。例如，大多數(shù)研究顯示在老年抑郁癥患者群體中，只要嚴(yán)格把握適應(yīng)證和禁忌證，rTMS 治療老年抑郁癥是安全有效的［52］。在其他群體中效果也較為顯著，例如王靜等［53］通過1 Hz 強(qiáng)度為100% RMT 值的LFrTMS聯(lián)合認(rèn)知行為療法治療青少年抑郁癥患者，發(fā)現(xiàn)有助于減輕抑郁癥狀。其次，在緩解抑郁癥核心癥狀上，rTMS 也具有較好的療效。有研究證實(shí)，在改善情緒低落癥狀中，rTMS可以提高或抑制DLPFC神經(jīng)元興奮性，促進(jìn)核心癥狀的恢復(fù)。rTMS也可通過改變DLPFC 的興奮性改善抑郁癥患者的執(zhí)行功能障礙、注意和記憶功能障礙。此外，在治療方式上，為了使rTMS的療效更好，rTMS在治療過程中要嚴(yán)格根據(jù)不同患者的腦區(qū)結(jié)構(gòu)選擇不同的刺激靶點(diǎn)，確定最佳刺激模式，使rTMS 的療效盡可能最優(yōu)［54］。rTMS 也可以聯(lián)合其他治療方式進(jìn)行治療。例如運(yùn)動(dòng)療法聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁剌激治療抑郁癥，可以顯著改善患者的記憶力，緩解焦慮、抑郁情緒，促進(jìn)腦循環(huán)，提高認(rèn)知功能［55］。申麗娟等［56］證實(shí)，21 Hz rTMS聯(lián)合艾司西酞普蘭治療抑郁癥睡眠障礙具有良好的效果。綜上所述，rTMS可用來改善抑郁癥的相關(guān)癥狀。未來在rTMS 治療抑郁癥過程中，要提高靶點(diǎn)的精確性和有效性，同時(shí)要注意患者個(gè)體差異性，根據(jù)患者病情選擇更為適宜的刺激頻率。

3 總結(jié)和展望

rTMS 技術(shù)作為一種臨床常用的無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，在治療性方面有著比電刺激更安全、高效、方便的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)易被患者接受，得到了國(guó)內(nèi)外康復(fù)界的廣泛關(guān)注。隨著近些年神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)的發(fā)展與應(yīng)用，使得rTMS 能夠精確地對(duì)治療部位進(jìn)行定位，方便后續(xù)相關(guān)研究。此外rTMS 技術(shù)和腦電圖、肌電圖、功能核磁共振相結(jié)合，可以用于更加精確和高效的診斷與治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

綜上所述，rTMS現(xiàn)已成為研究神經(jīng)科學(xué)不可或缺的重要工具。在促進(jìn)腦卒中后功能恢復(fù)以及改善抑郁癥的療效已得到肯定，也可用于治療帕金森病、癲癇、耳鳴以及多發(fā)性硬化等疾病。但仍然存在很多局限性：（1）目前rTMS 治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的機(jī)制尚不明確，在臨床實(shí)踐中，有些機(jī)制可能過于簡(jiǎn)單，因?yàn)榇蟛糠种皇亲鳛槔碚摶A(chǔ)使用，所以rTMS對(duì)腦中風(fēng)患者臨床的影響具有有限性；（2）rTMS在治療與研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)，其刺激部位、頻率、強(qiáng)度等參數(shù)各不相同，并沒有形成統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)；（3）rTMS在治療過程中存在個(gè)體差異，治療效果不盡相同；（4）rTMS 在治療過程中，存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。因此，未來在研究中應(yīng)當(dāng)：（1）繼續(xù)針對(duì)治療機(jī)制進(jìn)行研究，探究其具體作用機(jī)制將為未來精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供科研支持，為未來臨床治療提供科研支撐；（2）進(jìn)行更多雙盲、隨機(jī)的臨床研究，探究合理、統(tǒng)一、安全的刺激強(qiáng)度和頻率；（3）針對(duì)不同的患者，給予其精確、個(gè)性化的醫(yī)治方案；（4）探索rTMS 與物理治療或中醫(yī)針灸治療有機(jī)結(jié)合治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，提高神經(jīng)康復(fù)效率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突