達(dá)比加群酯和華法林在非瓣膜房顫抗凝治療中的療效和安全性研究*

趙海蘭 陳清蘭 陳 斌 蔣溢峰

江西省樂(lè)平市人民醫(yī)院 333300

非瓣膜性心房顫動(dòng)(Nonvalvular atrial fibrillation，NAVF)是臨床上較常見(jiàn)的一種心律失常類型，該病癥發(fā)生后可大大增加缺血性卒中及體循環(huán)動(dòng)脈栓塞病癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，該類患者罹患缺血性腦卒的風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)到非心房顫動(dòng)者的5倍以上，大大增加了臨床病死率及病殘率[1-2]?？鼓委焺t是防范房顫引發(fā)血栓栓塞事件的重要途徑，但在進(jìn)行抗凝治療的過(guò)程中，往往會(huì)引發(fā)患者皮膚黏膜等出血風(fēng)險(xiǎn)，甚至可引發(fā)腦出血等嚴(yán)重致死性出血事件，危及患者生命健康。在抗凝藥物應(yīng)用中，華法林為傳統(tǒng)抗凝藥物，其具有較高的抗凝效果，但是藥物使用中存在較高的出血風(fēng)險(xiǎn)，且需頻繁監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(International Normalized Ratio，INR)，因此其臨床應(yīng)用受到了一定限制[3]。達(dá)比加群酯則屬于一種新型口服抗凝類藥物，其在使用中不需要對(duì)凝血指標(biāo)進(jìn)行頻繁的監(jiān)測(cè)，患者依從性較高，但現(xiàn)階段其在我國(guó)臨床應(yīng)用中的研究相對(duì)較少。對(duì)此，本研究以本院在2019年1月—2020年12月收治的40例NAVF患者為對(duì)象，分析在其抗凝治療中予以達(dá)比加群酯和華法林的臨床效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2020年12月我院收治的40例NAVF患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(20例)與觀察組(20例)。對(duì)照組男11例，女9例；年齡58～78歲，平均年齡(65.78±7.45)歲；合并高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥分別9例、13例、6例、5例。觀察組男12例、女8例；年齡59～78歲，平均年齡(65.48±7.56)歲；合并高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥分別8例、10例、6例、5例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可對(duì)比。此次研究?jī)?nèi)容經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)心電圖或24h動(dòng)態(tài)心電圖檢查診斷為NAVF患者。至少合并如下一項(xiàng)：高血壓；充血性心力衰竭；糖尿?。患韧卸虝盒阅X缺血或卒中發(fā)作；年齡>75歲。參與患者及家屬均對(duì)研究知情，簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：超聲顯示心腔有血栓；近期有急性心肌梗死；近半年內(nèi)有嚴(yán)重腦卒中。

1.3 方法 兩組患者入院后，均結(jié)合其房顫血栓危險(xiǎn)度(CHADS2)評(píng)分(心力衰竭、高血壓、糖尿病及年齡>75歲各1分，卒中/短暫性腦缺血發(fā)作2分)評(píng)估卒中風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而予以長(zhǎng)期抗凝藥口服治療。對(duì)照組予以華法林鈉片(國(guó)藥準(zhǔn)字H37021314；產(chǎn)自齊魯制藥上海信誼黃河制藥；規(guī)格2.5mg)口服治療，初始劑量2.5mg/d，qd，此后指導(dǎo)患者定期到門(mén)診復(fù)診，結(jié)合其實(shí)際病情變化對(duì)用藥劑量進(jìn)行調(diào)整，確保INR維持在2～3之間。觀察組予以達(dá)比加群酯(國(guó)藥準(zhǔn)字J20171035；產(chǎn)自Boehringer Ingelheim International GmbH；規(guī)格110mg)口服治療，110mg/d，bid。兩組患者均持續(xù)跟蹤隨訪10個(gè)月。其間為患者建立房顫記錄檔案；結(jié)合其血壓水平、HCY水平、腦卒中并發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等制定個(gè)性治療方案；同時(shí)糾正患者不良生活習(xí)慣，指導(dǎo)其控制體重、戒煙限酒、限鹽，保持低脂飲食，多飲水，注意補(bǔ)鈣，每周保持3～5次有氧運(yùn)動(dòng)；保持良好心態(tài)及充足睡眠；隨訪患者病情，每2～3周隨訪1次，強(qiáng)化健康教育及患者依從性教育，指導(dǎo)其按時(shí)按量用藥。

1.4 觀察指標(biāo) 對(duì)比兩組患者治療前及治療1個(gè)月、4個(gè)月、8個(gè)月、10個(gè)月的凝血指標(biāo)[凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(APTT)、INR、纖維蛋白原(FIB)、血小板(PLT)]、抗凝療效終點(diǎn)(血栓栓塞事件發(fā)生率)及安全終點(diǎn)(出血事件發(fā)生率)。

2 結(jié)果

2.1 兩組凝血指標(biāo)對(duì)比 治療前兩組各項(xiàng)凝血指標(biāo)對(duì)比均無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療后不同隨訪節(jié)點(diǎn)對(duì)比兩組APTT、FIB、PLT水平均未見(jiàn)明確差異(P>0.05)；治療1個(gè)月觀察組PT高于對(duì)照組，INR低于對(duì)照組(P<0.05)，而治療4、8、10個(gè)月兩組PT對(duì)比無(wú)顯著差異(P>0.05)。治療1、4、8、10個(gè)月觀察組INR均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組凝血指標(biāo)對(duì)比

2.2 兩組抗凝療效終點(diǎn)對(duì)比 觀察組無(wú)腦卒中及相關(guān)體循環(huán)栓塞事件發(fā)生；對(duì)照組出現(xiàn)1例缺血性腦卒中，栓塞發(fā)生率為5.00%；組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=1.026，P=0.311>0.05)。

2.3 兩組抗凝安全終點(diǎn)對(duì)比 兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件。觀察組發(fā)生輕微皮下出血1例，停藥處理1次，對(duì)癥用藥得以好轉(zhuǎn)，繼續(xù)予以達(dá)比加群酯抗凝治療，未出現(xiàn)出血事件；對(duì)照組發(fā)生3例出血事件，消化道出血2例，其中1例急查INR值=3.41，暫停用藥，予以維生素K1肌注及質(zhì)子泵抑制劑、胃黏膜保護(hù)劑等干預(yù)，至INR<3.0后，恢復(fù)小劑量用藥；另1例INR<3.0，暫停用藥，予以對(duì)癥干預(yù)好轉(zhuǎn)后恢復(fù)用藥。另外1例為皮膚淤斑(5.00%)，INR<3.0，暫停用藥，予以對(duì)癥干預(yù)好轉(zhuǎn)后恢復(fù)用藥。兩組出血事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.111 ，P=0.292>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組抗凝安全終點(diǎn)對(duì)比[n(%)]

3 討論

近幾年，隨著我國(guó)人口老齡化的加劇以及人們生活方式、飲食習(xí)慣的轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致非瓣膜性房顫(NAVF)發(fā)生率也出現(xiàn)了日漸增長(zhǎng)的趨勢(shì)，而NAVF患者發(fā)生腦卒中的概率可達(dá)到正常群體的5倍左右[4-5]。因而為了有效預(yù)防治療過(guò)程中腦卒中的發(fā)生，更好地保障患者的生命健康，就需要在明確診斷后及時(shí)采取有效的治療措施加以干預(yù)，以穩(wěn)定病情，改善預(yù)后[6]。

現(xiàn)階段臨床上針對(duì)NAVF的治療以華法林為常見(jiàn)藥物之一，其為一種雙香豆素類中效抗凝劑，在進(jìn)入機(jī)體后可競(jìng)爭(zhēng)性抵抗維生素K的作用，進(jìn)而達(dá)到預(yù)防肝細(xì)胞中發(fā)生凝血因子合成反應(yīng)，同時(shí)還可達(dá)到抑制凝血酶誘導(dǎo)血小板堆積的效果，最終達(dá)到抗凝及抗血小板堆積的治療效果，能有效降低病死率，具有確切的臨床效果[7]。但是該藥物在實(shí)際應(yīng)用中也存在一定不足，其起效緩慢，在停藥后藥物可長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)作用，而且藥物極易受到食物或其他藥物因素影響[8]。不僅如此，在該藥物治療中，還需對(duì)患者各項(xiàng)凝血指標(biāo)變化情況進(jìn)行緊密觀察，以結(jié)合患者實(shí)際病情進(jìn)行藥物劑量體征，因而臨床推廣應(yīng)用度不高。伴隨現(xiàn)階段臨床醫(yī)藥事業(yè)的持續(xù)發(fā)展及進(jìn)步，有相關(guān)研究顯示，達(dá)比加群酯在NAVF抗凝治療中效果較華法林更為理想，且具有較高的用藥安全性，能夠預(yù)防治療期間出血事件的發(fā)生，保障患者身心健康[9]。

在本文中，予以觀察組達(dá)比加群酯抗凝下，其用藥1個(gè)月的PT、INR水平對(duì)比采用華法林治療的對(duì)照組有明顯差異(P<0.05)，兩組用藥4、8、10個(gè)月的PT指標(biāo)無(wú)顯著差異(P>0.05)，但觀察組INR指標(biāo)均低于對(duì)照組(P<0.05)。證實(shí)對(duì)比華法林，達(dá)比加群酯能夠達(dá)到相當(dāng)?shù)哪委熜Ч?，且INR指標(biāo)改善程度更為理想。另外，觀察組未發(fā)生血栓栓塞事件，對(duì)照組發(fā)生1例腦卒中(P>0.05)；觀察組發(fā)生1例皮下出血，較對(duì)照組的3例(2例消化道出血、1例皮下淤斑)有一定降低(P>0.05)。說(shuō)明達(dá)比加群酯與華法林在NAVF治療中均具有較高的安全性，但對(duì)比華法林，達(dá)比加群酯能夠在預(yù)防血栓栓塞形成的基礎(chǔ)上控制出血事件的發(fā)生。分析可見(jiàn)，達(dá)比加群酯屬于一種小分子前體藥物，其在口服進(jìn)入機(jī)體后能夠快速吸收，同時(shí)其能夠同時(shí)在血漿、肝臟經(jīng)由酯酶催化水解成達(dá)比加群，可發(fā)揮具備可逆性、強(qiáng)效性型及競(jìng)爭(zhēng)性的優(yōu)勢(shì)，并成為血漿中重要的活性成分[10]。此外，其活性成分還能夠特異性結(jié)合凝血酶的纖維蛋白結(jié)合點(diǎn)，從而抑制纖維蛋白產(chǎn)生，達(dá)到預(yù)防血栓及出血發(fā)生的作用[6]。而且在相關(guān)報(bào)道中顯示，達(dá)比加群酯在進(jìn)入機(jī)體后受到藥物或食物的影響較小，且治療過(guò)程中不需要對(duì)凝血指標(biāo)變化進(jìn)行觀察，具有方便快捷等優(yōu)勢(shì)，臨床推廣價(jià)值較高。但本文受到納入樣本量及隨訪時(shí)間的影響，研究數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性可能存在一定偏頗，故在下一階段的研究中還需進(jìn)一步深入探析，著重分析兩種藥物在NAVF抗凝治療中的安全性及可行性。

綜上所述，達(dá)比加群酯與華法林在NAVF治療中均具有良好的效果，但達(dá)比加群酯安全性更為理想，可預(yù)防出血事件的發(fā)生。