ANCA、抗GBM抗體雙陽(yáng)性患者1例及文獻(xiàn)分析*

袁靜雅 張 琳 馬晨稀 張琪琪 李子涵

1 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津市 300000； 2 國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心

ANCA相關(guān)性血管炎、抗腎小球基底膜(抗GBM)腎炎均是可累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，腎臟是最常受累的靶器官之一，因此二者常導(dǎo)致急進(jìn)性腎炎的發(fā)生。該病發(fā)病時(shí)病情復(fù)雜，病勢(shì)兇險(xiǎn)，再加之易漏診誤診而延誤病情。ANCA、抗GBM抗體不屬同源性抗體，二者在發(fā)病機(jī)制中的作用尚不明確，目前部分學(xué)者認(rèn)為該病發(fā)病機(jī)制可能與ANCA所引起小血管壁的損害，暴露了GBM 抗原, 進(jìn)而導(dǎo)致Anti-GBM 的產(chǎn)生有關(guān)[1]。既往已有研究者提出根據(jù)抗GBM抗體及ANCA將急進(jìn)性腎炎分為5型, 其中將雙陽(yáng)性的患者定義為Ⅳ型[2]。現(xiàn)匯報(bào)本院收治的1例ANCA、抗GBM抗體雙陽(yáng)性患者的臨床資料，旨在總結(jié)診斷及治療經(jīng)驗(yàn)，為臨床診治該類疾病提供參考。

1 病例資料

1.1 一般情況 患者男，69歲,因“發(fā)現(xiàn)蛋白尿6個(gè)月，血肌酐升高3d”于2020年1月13日被天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科收入住院?；颊?019年8月4日曾因胸痛、肺炎就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查尿常規(guī)示PRO 2+、BLD 3+，腎功能示Scr 105mmol/L，余未見異常,未予重視。入院前1周患者出現(xiàn)惡心嘔吐癥狀，晨起尤甚，時(shí)有胸悶憋氣，BP 165/98mmHg(1mmHg=0.133kPa),查腎功能示：Scr 395mmol/L、BUN 19.08mmol/L、UA 452mmol/L, eGFR 15.01ml/(min·m2)，血漿白蛋白37g/L,血常規(guī)示HGB 121g/L，遂至我院住院治療。

1.2 檢查

1.2.1 化驗(yàn)檢查。入院后完善相關(guān)檢查:生化:Alb 25.9g/L，CRE 377.93μmol/L，BUN 17.61mmol/L，K 3.0mmol/L, eGFR 11.95ml/(min·m2);cANCA(-)，pANCA(+)，抗MPO抗體(+)，抗PR3抗體(-)，抗GBM抗體(+);血常規(guī):WBC 6.73×109/L，Hb 98g/L，PLT 327×109/L；風(fēng)濕病抗體：天然SS-A抗原(+++)，RO-52(+++)，SS-B(++)。胸部CT平掃示：(1)左側(cè)胸廓萎陷，考慮左肺支氣管擴(kuò)張、合并感染并部分肺組織實(shí)變、不張，右肺氣腫、右肺間質(zhì)性改變并局部輕度炎性改變、索條；(2)縱隔左偏，縱隔淋巴結(jié)增大；(3)心臟增大，心包增厚，主動(dòng)脈硬化，肺動(dòng)脈干增厚；(4)右肺門飽滿，左肺門結(jié)構(gòu)紊亂；(5)右側(cè)胸膜區(qū)局部軟組織影增厚，雙側(cè)胸膜增厚、局部粘連，雙側(cè)胸腔積液、部分包裹；(6)氣管左偏，氣管旁囊狀影(考慮憩室)。

1.2.2 腎穿刺病理活檢。腎臟穿刺病理報(bào)告示：鏡下見2條腎皮質(zhì)。(1)腎小球：共11個(gè)腎小球，3處球性硬化。未硬化腎小球細(xì)胞數(shù)增多，90～120個(gè)/球；系膜細(xì)胞輕度增生，基質(zhì)輕度增生，系膜區(qū)輕度節(jié)段增寬。毛細(xì)血管袢開放，基底膜空泡變性；伴5處細(xì)胞性新月體及1處纖維性新月體形成，球囊壁節(jié)段增厚，2處球囊粘連。(2)腎小管：病變中—重度，上皮顆粒、空泡變性，小管囊性擴(kuò)張，多片狀萎縮，腔內(nèi)蛋白管型，紅細(xì)胞管型。(3)腎間質(zhì):病變中度，多灶性淋巴、單核細(xì)胞浸潤(rùn)，中度纖維化。(4)腎血管：小動(dòng)脈壁增厚。(5)PAS、Masson、PASM特染：未見特殊。免疫熒光：IgG-、IgA-、IgM-、C3-、C1q-、Fib-。病理診斷：符合新月體性腎小球腎炎。

1.3 診斷 中醫(yī)診斷為“腎衰病”，辨證屬脾腎虧虛；西醫(yī)診斷為“急性腎功能衰竭，ANCA相關(guān)性小血管炎腎損害，抗GBM病，干燥綜合征”。

1.4 治療與預(yù)后

1.4.1 西醫(yī)治療：首先給予激素沖擊治療，2020年1月28日開始連續(xù)3d給予甲強(qiáng)龍500mg 靜脈滴注，1次/d 。療程結(jié)束后，于2020年1月31日調(diào)整為甲強(qiáng)龍40mg靜脈滴注，1次/d 。1周后復(fù)查肝腎功能穩(wěn)定，予聯(lián)合免疫抑制劑治療，住院期間共予環(huán)磷酰胺累積劑量至1.2g,后出院居家規(guī)律口服甲潑尼龍片40mg治療，定期至我院規(guī)律行免疫抑制劑治療，同時(shí)給予改善貧血、糾正電解質(zhì)紊亂，糾正代謝性酸中毒，控制血壓、預(yù)防感染等。

1.4.2 中醫(yī)治療：患者癥見：時(shí)有惡心嘔吐，胸悶憋氣，雙下肢不腫，納寐差，小便可見泡沫，夜尿頻多3～4次/晚，大便調(diào)，舌紅苔黃，脈弦。辨證：脾腎虧虛，濁毒內(nèi)滯。治法：健脾益腎、解毒化濁。方藥如下：黃芪30g、防己15g、當(dāng)歸10g、薏苡仁30g、茯苓30g、土茯苓30g、威靈仙30g、大黃炭30g、白術(shù)15g、炒僵蠶10g、青風(fēng)藤30g、鬼箭羽40g、陳皮10g、清半夏10g、凈砂仁6g、酒五味子20g。服藥1周后隨癥加減治療。

1.4.3 病情進(jìn)展：治療半個(gè)月后，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，遂出院規(guī)律行免疫抑制劑治療，靜脈滴注環(huán)磷酰胺0.2g/15d，2020年4月1日，患者至我院行免疫抑制劑治療，入院前環(huán)磷酰胺累積1.4g,入院后查患者腎功能惡化進(jìn)展較快，CRE 581.22μmol/L，BUN 45.98mmol/L，eGFR 7.85ml/(min·m2)，周身重度水腫，予以臨時(shí)血液濾過(guò)治療，采用CVVH治療模式，其間多次復(fù)查腎功能以評(píng)估患者的病情變化。后期患者行動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成型手術(shù)，并進(jìn)行長(zhǎng)期血液透析治療。

2 討論

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(Antineutrophil cytoplasmic autoantibody,ANCA)是一種針對(duì)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞包漿成分的自身特異性抗體，其最主要的靶抗原為髓過(guò)氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO)和絲氨酸蛋白酶3(Proteinase 3,PR3)。ANCA的熒光染色主要有2種類型:一種在間接免疫熒光檢測(cè)中呈現(xiàn)細(xì)胞核周圍染色的核周型(perinuclear pattern,p-ANCA),另一種是細(xì)胞漿彌散的顆粒型染色的胞漿型(cytoplasmic pattern,c-ANCA)。PANCA主要的靶抗原為MPO,c-ANCA的主要靶抗原是PR3。ANCA相關(guān)性血管炎包括嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)、顯微鏡下多血管炎(MPA)、肉芽腫性多血管炎(GPA)等多種類型。由于此病可侵犯機(jī)體多個(gè)器官且發(fā)病后患者并無(wú)典型臨床表現(xiàn)，從而為臨床的診療救治工作造成一定程度的困難[3]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，腎臟累及率甚至高達(dá)80%～90%；腎功能在短期內(nèi)會(huì)急劇惡化，甚至造成不可逆性腎衰竭[4]。Chen等[5]臨床報(bào)道的大量AAV患者中，MPA病例占79%，而MPO-ANCA陽(yáng)性患者呈現(xiàn)腎功能下降的比例明顯高于PR3-ANCA陽(yáng)性患者。ANCA相關(guān)性血管炎可導(dǎo)致多臟器損害，其中包括心腦血管疾病，一項(xiàng)關(guān)于腎移植與ANCA相關(guān)性血管炎心肌梗死和缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低關(guān)系的隊(duì)列研究顯示[6]，在終末期腎臟病的AAV患者中，腎移植能夠大幅度減少心肌梗死和缺血性腦卒中的危險(xiǎn)。

抗腎小球基底膜(Glomerular basement mem-brane,GBM)病是血液系統(tǒng)中抗GBM抗體沉積于組織中所致的自身免疫相關(guān)性疾病，所累及的靶器官通常是腎和(或)肺?？笹BM腎炎患者大多病勢(shì)急驟、預(yù)后差，90%以上未經(jīng)醫(yī)治的患者都將進(jìn)入終末期腎臟病(End-stage renal disease,ESRD)，是急進(jìn)性腎小球腎炎之一[7]?？笹BM抗體是該病的致病性抗體，因此，在治療過(guò)程中清除血液循環(huán)中的抗體至關(guān)重要。目前抗GBM病治療的標(biāo)準(zhǔn)方案為血漿置換聯(lián)合激素和免疫抑制劑，部分患者還可根據(jù)病情加用激素沖擊治療。血漿置換可以有效清除循環(huán)中的自身抗體并改善預(yù)后[8-9]，但由于該治療費(fèi)用昂貴，并且需要消耗大量珍貴的血液資源，因此臨床治療中需要權(quán)衡治療效果及患者獲益。

抗GBM抗體與ANCA來(lái)源于不同抗體，二者相互作用機(jī)制尚未明確。北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科暨腎臟病研究所的相關(guān)研究表明ANCA誘發(fā)的免疫應(yīng)答可能通過(guò)破壞基底膜，暴露其上隱匿的線性抗原表位，從而最終引發(fā)抗GBM抗體的產(chǎn)生。

中醫(yī)學(xué)中并無(wú)ANCA相關(guān)性小血管炎、抗GBM病相應(yīng)病名，根據(jù)具體的發(fā)病情況，疾病發(fā)展階段，急性發(fā)作期與中醫(yī)的“血證”“水腫”等病相似，緩解期與中醫(yī)“虛勞”相似。該病多為本虛標(biāo)實(shí)之證，虛實(shí)夾雜，以脾腎虧虛為本，風(fēng)邪、水濕、瘀血為標(biāo)，病位主要在肺、脾、腎三臟。肺為華蓋，乃水之上源，若風(fēng)邪襲表，致使肺失宣降、通調(diào)失司，可發(fā)咳嗽、胸悶、水腫。脾主運(yùn)化，為生痰之源，有輸布水精、調(diào)節(jié)水液代謝，若水濕停聚于中焦，困遏脾陽(yáng)，則運(yùn)化失司，水濕凝聚成痰或發(fā)為水腫，納差、惡心嘔吐。腎主水，人體水液輸布運(yùn)化有賴于腎陽(yáng)蒸騰氣化和司二陰的開闔作用。三臟相互聯(lián)系、相互影響。本病早期以血瘀發(fā)病為主，血瘀也是病情纏綿難愈，易復(fù)發(fā)的原因。張仲景指出: “經(jīng)為血，血不利則為水，名曰血分”，由此可知，腎病患者通常會(huì)由于攝入不足、丟失過(guò)多而導(dǎo)致白蛋白減少，血漿膠體滲透壓降低，可導(dǎo)致高凝狀態(tài)，易形成血栓，此為“血不利”，水溢脈外，停聚肌表，發(fā)為水腫。而且根據(jù)“血不利則為水”的理論依據(jù)，應(yīng)擅用搜剔通絡(luò)蟲類藥治療腎病水腫[10]。對(duì)于腎絡(luò)“血不利則為水”者多注重辛咸通絡(luò)，常施以地龍、僵蠶、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲等蟲類藥以破血消癥、祛瘀暢絡(luò)。對(duì)中醫(yī)治療小血管炎腎損害治以健脾益腎、解毒化濁為主則，佐以祛瘀通絡(luò)，隨癥加減，有進(jìn)一步研究的價(jià)值。本例患者口服的中藥湯劑中黃芪、茯苓、薏苡仁、砂仁、白術(shù)益氣健脾，溫中行氣，以杜水濕之源，寓“培土制水”之意，配以當(dāng)歸、大黃炭以增其行氣活血祛瘀之效；陳皮、半夏、五味子消飲止嘔、和中順氣；炒僵蠶搜剔通絡(luò)、破血消癥，氣行則血行，血行則水利，進(jìn)而達(dá)到補(bǔ)虛通絡(luò)之功；防己利水消腫，土茯苓解毒化濁而利濕；鬼箭羽善逐陳瘀敗血，且具利濕、解毒清熱、通絡(luò)止痛之功；青風(fēng)藤、威靈仙祛風(fēng)通絡(luò)，絡(luò)通則水循常道。縱觀全方治以“健脾益腎、解毒化濁”為大法，標(biāo)本兼顧從而達(dá)到扶正祛邪、祛瘀通絡(luò)之功。

綜上所述，ANCA、抗GBM抗體雙陽(yáng)性患者發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，接診疑似該病患者應(yīng)積極予以相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查并結(jié)合患者實(shí)際情況確診病情，從而盡快對(duì)其提供對(duì)癥治療以保障臨床療效，現(xiàn)今西醫(yī)對(duì)該病的治療方法主要為糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物以及血漿置換等，仍存在一定的局限性。對(duì)于正在接受糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒藥物治療的患者，中醫(yī)藥可起到減毒增效的作用。目前中醫(yī)對(duì)本病的病因病機(jī)及治療分型認(rèn)識(shí)也相對(duì)較少，怎樣在中西醫(yī)結(jié)合的基礎(chǔ)上發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，防止疾病復(fù)發(fā)，是我們今后共同努力的方向。希望更多臨床及實(shí)驗(yàn)研究為ANCA、抗GBM抗體雙陽(yáng)性患者提供進(jìn)一步的治療指導(dǎo)。