補虛化瘀通絡(luò)中藥聯(lián)合胰激肽原酶治療2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變

李新安，鄒小蜂，呂金典，周小妹

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬太和中醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 阜陽 236600；2.皖南醫(yī)學(xué)院附屬太和醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，安徽 阜陽 236600；3.合肥市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，合肥 230000）

2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）是慢性高血糖引發(fā)的常見并發(fā)癥之一，以視網(wǎng)膜微血管閉塞性改變導(dǎo)致視力進行性損傷為主要特征，是成人非創(chuàng)傷性失明的主要原因[1-2]。2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變病因多樣，發(fā)病機制復(fù)雜。研究表明[3-4]，糖尿病病程和血糖控制水平是2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變發(fā)生發(fā)展的主要危險因素，與血脂、血壓、細(xì)胞因子等因素密切相關(guān)。相關(guān)學(xué)者指出[5-7]，長期高糖狀態(tài)使得血液高凝高黏，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管灌注減少、組織細(xì)胞缺血缺氧，血-視網(wǎng)膜屏障破壞引發(fā)血管通透性增加、血管畸形發(fā)展、神經(jīng)退行性改變，進而出現(xiàn)不可逆的視網(wǎng)膜神經(jīng)血管損傷。目前，西醫(yī)多采用激光、手術(shù)、抗VEGF 及激素等手段以提高視力、延緩2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變病情進展[8-9]，但存在適應(yīng)癥嚴(yán)格、針對性強、療效欠佳、不良反應(yīng)大等缺點，且無法阻止或逆轉(zhuǎn)病情發(fā)展[3,10]。因此，迫切尋求多靶點治療方案以緩解患者癥狀、提高患者生活質(zhì)量、改善遠期預(yù)后。中醫(yī)以辨證論治為基本原則，可從根本上改善中醫(yī)證候。因此，挖掘有效的2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變中醫(yī)治療方案是當(dāng)前應(yīng)重視的方向。

2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變由消渴病發(fā)展而來，根據(jù)病機演變及臨床證候可歸屬于“消渴目病”“視惑”“血灌瞳神”等范疇。消渴病以陰虛燥熱為主要病機，病情反復(fù)、纏綿不愈必傷及機體正氣，耗傷津血，致氣陰兩虛；津血虧虛，不能上承于目，目絡(luò)失養(yǎng)則見視物模糊；氣虛鼓動無力，瘀血滯于脈中，目絡(luò)閉塞則目無所養(yǎng)，且血液黏稠，血行緩慢，氣血運行澀滯不暢而瘀滯于脈中，氣滯又能加重血瘀，氣虛、津虧、氣滯、血瘀互為因果，日久則演變?yōu)槟繜o所見。因此，2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變發(fā)病因于“本虛”，因虛致瘀，“瘀血”貫穿疾病始終。審因施治是中醫(yī)治病之根本，補虛化瘀通絡(luò)中藥湯劑以調(diào)補氣陰之生脈散合玉液湯加減為基礎(chǔ)方，配伍活血化瘀通絡(luò)之品，達到標(biāo)本兼治之功效。本研究旨在觀察補虛化瘀通絡(luò)中藥聯(lián)合胰激肽原酶對2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者糖代謝、脂代謝、視力及臨床證候改善等方面的影響以綜合評定臨床療效。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究共納入安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬太和中醫(yī)院內(nèi)分泌科住院部于2018 年1 月－2021 年3 月收治的2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者120 例，將其隨機分為2 組。其中部分有高血壓合并高血脂，部分有高血脂不合并高血壓。觀察組60 例，其中男26 例，女34 例，平均年齡（55.67±8.01）歲，糖尿病病程（6.90±5.64）年；對照組60 例，其中男29 例，女31 例，平均年齡（57.65±8.27）歲，糖尿病病程（7.53±6.10）年。對2 組患者的一般資料進行統(tǒng)計學(xué)比較，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[1]和《糖尿病視網(wǎng)膜病變防治專家共識》[2]擬定。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]，中醫(yī)辨證屬氣陰兩虛夾血瘀型。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 告知符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的40～70 歲2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者本試驗相關(guān)內(nèi)容，住院期間能積極配合治療，通過隨訪又能做到定期復(fù)查，同時自愿接受試驗的患者要先簽署知情同意書后再納入此項研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并有心功能IV 級（NYHA 標(biāo)準(zhǔn)）的患者；2）合并有嚴(yán)重血液病或凝血機制障礙的患者；3）合并嚴(yán)重腎功能損傷者；4）對治療2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變的藥物產(chǎn)生過敏的患者；5）既不合作又拒絕配合者。脫落的標(biāo)準(zhǔn)：1）被誤納入此項研究者；2）治療的周期不足3 個月的患者；3）因產(chǎn)生嚴(yán)重的不良事件終止治療的患者。

1.4 治療方法 遵照《中國2 型糖尿病防治指南（2017年版）》為指導(dǎo)，2 組均給予糖尿病健康宣教、糖尿病飲食、運動指導(dǎo)、心理疏導(dǎo)、控制血糖等治療，針對合并疾病情況采取降壓、調(diào)脂治療。對照組在上述治療基礎(chǔ)上予脈絡(luò)寧注射液（金陵藥業(yè)股份有限公司南京金陵制藥廠，靜滴，每日1 次）以清熱養(yǎng)陰、活血化瘀或丹參注射液（正大青春寶藥業(yè)有限公司，靜滴，每日1 次）以活血化瘀，芪精膠囊（安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬太和中醫(yī)院院內(nèi)制劑，口服，4～6 粒/次，每日3 次）以益氣扶正，胰激肽原酶腸溶片（上海麗珠制藥有限公司，120 U，每日3 次）以改善微循環(huán)。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加服補虛化瘀通絡(luò)中藥湯劑。主方組成如下：山藥15 g，黃芪15 g，葛根12 g，天花粉15 g，知母12 g，五味子6 g，生地黃15 g，丹參15 g，赤芍15 g，川芎15 g，麥冬15 g，僵蠶15 g，黨參15 g。擬方隨癥變通，靈活加減。如瘀阻較甚者，酌加全蝎6 g；情志不暢、睡眠欠佳者，加合歡花12 g，酸棗仁15 g，遠志10 g；大便秘結(jié)者，加桃仁15 g，枳實9 g。水煎200 mL，日1 劑，早晚2 次分服，3 個月后評價并比較2 組患者的治療效果。

1.5 觀察指標(biāo) 1）糖代謝指標(biāo)：比較2 組患者治療前后空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 h-PG）、糖基化血紅蛋白（HbA1c）等指標(biāo)變化；2）脂代謝指標(biāo)：比較2組患者治療前后膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）等指標(biāo)變化。

1.6 臨床療效評定 治療前后采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表（2.0 版）測定2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者視力和視物模糊等癥狀是否改善以評定2 組治療效果。顯效：視力提高＞2 行，視物模糊癥狀明顯改善；有效：視力提高1～2 行，視物模糊癥狀輕度改善；無效：視力、視物模糊癥狀無好轉(zhuǎn)甚或加重。

1.7 安全性評價 仔細(xì)觀察后，記錄下來2 組患者在治療期間出現(xiàn)的不良后果或反應(yīng)，如嚴(yán)重的腎損傷、嘔吐、出血、腹瀉、皮疹等。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 24.0 處理和分析數(shù)據(jù)。計量的資料采取均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較2 組間的差異采取獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較 見表1。

表1 2 組患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較（，n =60）

表1 2 組患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較（，n =60）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

2.2 2 組治療前后脂代謝指標(biāo)比較 見表2。

表2 2 組治療前后脂代謝指標(biāo)比較（n =60） mmol/L

表2 2 組治療前后脂代謝指標(biāo)比較（n =60） mmol/L

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

2.3 2 組臨床療效比較 見表3。

表3 2 組臨床療效比較（n =60） 例

2.4 安全性評價 治療期間，對照組5 人出現(xiàn)口干，腹脹2 人，干嘔1 人；觀察組出現(xiàn)口干2 人，腹脹2 人。2 組均無出血、嚴(yán)重腎功能損傷及嚴(yán)重不良事件發(fā)生，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），臨床使用安全。

3 討論

有學(xué)者調(diào)查了2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變的患病率[12]，糖尿病患者明顯高于非糖尿病患者，51～60歲明顯高于其他年齡段，北方明顯大于南方，農(nóng)村明顯大于城市，這與人們的認(rèn)知水平、精神因素、飲食結(jié)構(gòu)、地域差異等息息相關(guān)。2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變治療強調(diào)科學(xué)、合理、綜合性治療。長期血糖升高導(dǎo)致血流減慢，體內(nèi)血液呈高凝高黏狀態(tài)，使視網(wǎng)膜微血管被破壞，發(fā)生2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變，早期的微血管瘤和后期在視網(wǎng)膜表面長出來的新生小血管破裂，后期的新生血管在視網(wǎng)膜的表面長出來，會導(dǎo)致視力下降模糊，甚則導(dǎo)致眼球出血，當(dāng)纖維組織牽拉視網(wǎng)膜時，會使視網(wǎng)膜脫離，如不及時治療，視力可能會喪失，血脂異常、高血壓等可通過影響血液流變及微循環(huán)進而促進或加速 2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變進展。因此，血脂、血壓、體質(zhì)量等危險因素的管理對減緩視網(wǎng)膜病變也至關(guān)重要。2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變主張全方位、合理科學(xué)治療，糖尿病健康宣教、糖尿病飲食控制、運動療法、心理疏導(dǎo)是血糖控制的重要基礎(chǔ)管理措施。在糖尿病前期，患者加強生活方式干預(yù)，使體質(zhì)量指數(shù)控制在標(biāo)準(zhǔn)范圍，它雖然可以防止發(fā)生糖尿病，但是2 型糖尿病病程長，血糖的波動卻太大，從而導(dǎo)致2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變發(fā)生，故可采用胰島素短期強化治療，則可“逆轉(zhuǎn)”2 型糖尿病[13]。飲食治療、運動治療、藥物治療、血糖監(jiān)測、健康教育在優(yōu)質(zhì)護理基礎(chǔ)上可更有效治療糖尿病，更能使2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者意識到血糖波動大的危害而增強戰(zhàn)勝疾病的信心[14]。另外，據(jù)報道[15]，2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者應(yīng)該戒煙、鍛煉、控制血壓血脂，至少半年檢查一次眼底，定期監(jiān)測及矯正視力，還應(yīng)避免強光刺激，少看電視、手機，少上網(wǎng)，時刻做好眼部保健。胰激肽原酶、脈絡(luò)寧注射液、丹參注射液均具有擴張小血管、改善視網(wǎng)膜微循環(huán)、抗凝、預(yù)防血栓等作用，對糖尿病微血管并發(fā)癥應(yīng)用效果良好[16-18]。動物實驗表明[19-20]，胰激肽原酶可能通過抑制視網(wǎng)膜氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等途徑改善血管通透性、促進血管內(nèi)皮生長因子高表達，進而對2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變發(fā)揮保護作用。

以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度看傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，微循環(huán)障礙與“血瘀證”、改善微循環(huán)與“活血化瘀通絡(luò)”有著密切聯(lián)系。2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變由消渴病發(fā)展而來。消渴病程纏綿，日久耗傷氣陰，傷及津血。津血虧虛，脈絡(luò)不充，目絡(luò)失于濡潤，則見視物模糊；氣虛不能推動血行，血液瘀滯目絡(luò)，目絡(luò)閉塞則目無所養(yǎng)，且血液黏膩，氣血運行緩慢而瘀滯脈絡(luò)，加重血瘀，氣虛、津虧、氣滯、血瘀互為因果，形成惡性循環(huán)，日久則目無所見。即《證治準(zhǔn)繩》所言：“三消久之，精血既虧，或目無所見”。故消渴目病發(fā)病因于氣陰虧虛，以“虛”為本，因虛致瘀，虛瘀夾雜，為本虛標(biāo)實之證。治療當(dāng)以調(diào)補氣陰為重，輔以化瘀通絡(luò)。

補虛化瘀通絡(luò)中藥湯劑以生脈散合玉液湯加減為基礎(chǔ)方，方中黨參、山藥、生地黃、黃芪、麥冬補氣滋陰補腎，葛根、知母、天花粉生津止渴，五味子斂陰止汗；丹參、赤芍、川芎活血化瘀通絡(luò)，川芎兼能行氣，行氣以助活血，解脈絡(luò)澀滯之弊；僵蠶走竄入絡(luò)，能引藥歸肝經(jīng)入目，搜剔目絡(luò)膠著之瘀血，加強祛瘀通絡(luò)之功。配伍成方，共奏扶正固本、活血通絡(luò)之效，調(diào)補氣陰以治致病之本，邪祛瘀除，目絡(luò)通暢，新血得生，脈絡(luò)充盈，目得所養(yǎng)?，F(xiàn)代研究表明，玉液湯和生脈散均能不同程度的降低血清FPG、HbA1c、TC、TG，改善HDL-C 和LDL-C 水平[21-22]，減少2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變進展的危險因素，葛根素除調(diào)節(jié)體內(nèi)糖脂代謝亦具有視網(wǎng)膜保護作用[23]；川芎-赤芍藥對可抑制血糖波動狀態(tài)所致的血小板過度活化，改善血液流變性，降低血液黏度，抗血小板聚集，通過抗炎、抗氧化、抗凋亡發(fā)揮保護內(nèi)皮的協(xié)同作用[24]。高潔等[25]通過古籍挖掘發(fā)現(xiàn)黃芪、丹參、生地黃在消渴目病治療上具有重要地位，現(xiàn)代藥理研究亦能證實此三味藥物能夠提高2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者視力和視網(wǎng)膜的供血、也可以改善臨床證候[26-28]。此外，僵蠶所含生物活性成分具有較強的抗凝、抗血栓、促纖溶、降糖調(diào)脂等作用[29]。

本研究結(jié)果顯示，補虛化瘀通絡(luò)中藥湯劑聯(lián)合胰激肽原酶能更有效提高2 型糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者視力，改善眼底病變，對降低血清FPG、2 h-PG、HbA1c，改善HDL-C 和LDL-C 水平亦有顯著效果。