固腎健脾化瘀方治療糖尿病腎?。ㄆ⒛I兩虛夾瘀證）臨床療效及對(duì)血清TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平的影響

劉洪亮，李 瑞，盧利軍，肖 洋

（1.鄭州頤和醫(yī)院，鄭州 450000；2.空軍第九八六醫(yī)院，西安 710054 ；3.陜西省中醫(yī)醫(yī)院，西安 710003）

糖尿病腎病是指由糖尿病引起的腎臟損傷疾病，其致病機(jī)理復(fù)雜，主要涉及高血糖、遺傳、腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常及血管活性物質(zhì)代謝紊亂等，是糖尿病患者最常見(jiàn)的微血管病變之一[1]。糖尿病腎病發(fā)生后早期主要表現(xiàn)為血糖、血脂代謝紊亂以及蛋白尿，隨著病情發(fā)展，會(huì)對(duì)腎功能造成不可逆性損害，是導(dǎo)致糖尿病患者臨床死亡的主要原因之一[2]。目前西醫(yī)治療糖尿病腎病主要從控制血糖、調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定血壓、抗炎、調(diào)節(jié)腎臟血流動(dòng)力學(xué)以及減少蛋白尿等方面入手，雖治療手段較多，但療效有限，且部分藥物有多種不良反應(yīng)[3]。近年來(lái)中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病能夠更好地緩解患者臨床癥狀，調(diào)節(jié)糖脂代謝，控制炎癥反應(yīng)，減輕腎損害，保護(hù)腎功能，有助于延緩疾病進(jìn)展，因而逐漸成為臨床研究熱點(diǎn)[4-5]。早期糖尿病腎病時(shí)期是阻止病情惡化的關(guān)鍵期，該時(shí)期中醫(yī)證型以脾腎兩虛夾瘀證最為多見(jiàn)。固腎健脾化瘀方是筆者在多年治療糖尿病腎病經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上組建的中藥方劑，本研究重點(diǎn)觀察固腎健脾化瘀方治療糖尿病腎?。ㄆ⒛I兩虛夾瘀證）的臨床療效及對(duì)血清炎性因子水平的影響。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020 年 10 月— 2021 年 11 月收治的糖尿病腎病患者 88 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組、對(duì)照組，每組為44 人。觀察組中，男 28 例，女 16 例，年齡 34～67 歲，平均（55.79±5.95）歲；糖尿病病程 2～17 年，平均（8.80±1.05）年。對(duì)照組中，男29 例，女 15 例，年齡 33～68 歲，平均（55.75±5.91）歲；糖尿病病程 2～18 年，平均（8.82±1.07）年。2 組一般基線(xiàn)資料相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》[6]中“糖尿病腎病”診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）腎小球?yàn)V過(guò)率明顯降低；2）迅速增加蛋白尿，或發(fā)生腎病綜合征；3）尿沉渣；4）頑固性高血壓；5）無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變；6）使用 ARB 或 ACEI 治療 2～3 個(gè)月后，腎小球?yàn)V過(guò)率降低 30% 以上。參照《糖尿病腎臟疾病中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》，辯證為脾腎兩虛夾瘀證[7]：主癥為腰膝酸痛，疲倦無(wú)力，氣短少言，面色晦暗。肢體浮腫，食欲減退；次癥為夜尿頻多，小便渾濁，便溏，肢體麻木、疼痛；舌質(zhì)紫黯，有瘀斑或瘀點(diǎn)，齒痕明顯，脈細(xì)澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡 20～70歲；2）糖尿病史明確；3）臨床分期：Ⅲ期；4）尿蛋白排泄率每分鐘20～200 μg，或每 24 h 30～300 mg；5）全部簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）伴肝、腦、心以及血液系統(tǒng)等嚴(yán)重的原發(fā)病者；2）非糖尿病原因引起的腎病者；3）近一個(gè)月發(fā)生急性代謝紊亂者，如糖尿病酮癥酸中毒；4）伴急性腎衰竭、泌尿系統(tǒng)感染者；5）合并糖尿病大血管并發(fā)癥患者；6）終末期糖尿病者；7）急需要腎臟替代治療者；8）孕婦或處于哺乳期者；9）過(guò)敏體質(zhì)者；10）精神病患者。

1.5 治療方法 對(duì)照組采用常規(guī)西醫(yī)治療方法：1）飲食需低鹽、低脂、低蛋白，戒煙戒酒，適量運(yùn)動(dòng)；2）鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格：0.5 g），每次口服0.5 g，每日2 次，必要時(shí)皮下注射胰島素；3）阿托伐他汀鈣片（樂(lè)普制藥科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133127，規(guī)格：10 mg），每次口服20 mg，每日1 次；4）鹽酸貝那普利片（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20043648，規(guī)格：10 mg），每次口服10 mg，每日1 次。觀察組聯(lián)合固腎健脾化瘀方治療，處方：黃芪30 g，熟地黃20 g，丹參、茯苓、金櫻子、芡實(shí)、山藥各15 g，五味子、西洋參、當(dāng)歸、山茱萸、白術(shù)各12 g，澤蘭、酒大黃各10 g，水蛭6 g。每劑300 mL，分成兩袋裝，早晚各服用1 袋，以4 周為1 個(gè)療程，共治療2 個(gè)療程。2 組均連續(xù)治療8 周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 血糖指標(biāo)檢測(cè) 采集患者治療前后晨起空腹和餐后2 h 靜脈血，空腹血糖、餐后2 h 血糖使用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)，糖化血紅蛋白使用液相色譜法檢測(cè)。

1.6.2 血脂指標(biāo)檢測(cè) 采集患者治療前后晨起空腹外周靜脈血，使用全自動(dòng)血液生化儀檢測(cè)三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）及低密度脂蛋白（LDL-C）水平。

1.6.3 腎功能指標(biāo)檢測(cè) 采集患者治療前后血液和尿液，檢測(cè)血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、24 h 尿蛋白定量（24 h UTP）水平，估算出腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）。

1.6.4 血清炎性因子檢測(cè) 采集患者治療前后空腹外周靜脈血，分離血漿，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平均使用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)。

1.6.5 臨床療效 以《糖尿病及其并發(fā)癥中西醫(yī)診治學(xué)》[8]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，顯效：患者的臨床癥狀、體征出現(xiàn)明顯緩解，24 h UTP 減少40% 以上；有效：患者的臨床癥狀、體征出現(xiàn)部分緩解，24 h UTP 減少10%～ 39%；無(wú)效：患者的臨床癥狀、體征無(wú)緩解，甚至加重，24 h UTP減少不足10%。

1.6.6 安全性評(píng)價(jià) 記錄與本研究用藥相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料使用例（%）表示，以卡方進(jìn)行檢驗(yàn)；計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，以t進(jìn)行檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療前后血糖指標(biāo)變化比較 見(jiàn)表1。

表1 2 組治療前后血糖指標(biāo)變化比較（，n =44）

表1 2 組治療前后血糖指標(biāo)變化比較（，n =44）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

2.2 2 組治療前后血脂指標(biāo)變化比較 見(jiàn)表2。

表2 2 組治療前后血脂指標(biāo)變化比較（，n =44） mmol/L

表2 2 組治療前后血脂指標(biāo)變化比較（，n =44） mmol/L

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

2.3 2 組治療前后腎功能指標(biāo)變化比較 見(jiàn)表3。

表3 2 組治療前后腎功能指標(biāo)變化比較（，n =44）

表3 2 組治療前后腎功能指標(biāo)變化比較（，n =44）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

2.4 2 組治療前后血清炎性因子水平變化比較 見(jiàn)表4。

表4 2 組治療前后血清炎性因子水平變化比較（，n =44）

表4 2 組治療前后血清炎性因子水平變化比較（，n =44）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

2.5 2 組治療后臨床療效比較 見(jiàn)表5。

表5 2 組治療后臨床療效比較（n =44） %

2.6 安全性評(píng)價(jià) 2 組均未出現(xiàn)與本研究藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

3 討論

糖尿病腎病歸屬中醫(yī)“腎消”“消渴”“尿濁”等范疇。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有關(guān)于本病的相關(guān)記載，如“此肥美之所發(fā)也……故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”，后在《圣濟(jì)總錄》中亦指出：消渴日久，腎氣受損，致開(kāi)闔不利，發(fā)為水腫。雖諸位醫(yī)學(xué)家對(duì)糖尿病腎病的病因病機(jī)理解不統(tǒng)一，但多認(rèn)同本病屬本虛標(biāo)實(shí)之證，以脾腎虧虛為本，血瘀、痰濁、水濕等為標(biāo)，采用補(bǔ)腎健脾、活血化瘀之法可取得顯著療效[10]。本研究使用的固腎健脾化瘀方中，黃芪、熟地黃合用為君藥，黃芪固表益氣、消腫利水、通痹行滯；熟地黃益髓填精、滋陰補(bǔ)血。金櫻子、芡實(shí)、山藥、五味子、西洋參、山茱萸、白術(shù)共為臣藥，西洋參補(bǔ)氣養(yǎng)陰；白術(shù)健脾益氣；二藥能協(xié)助黃芪增強(qiáng)健脾益氣、消腫利水之功；金櫻子固腎縮精；芡實(shí)益腎固精；山藥健脾補(bǔ)腎；五味子補(bǔ)腎益氣、收斂固澀；山茱萸補(bǔ)益肝腎；以上五味中藥與熟地黃合用，能大大增強(qiáng)補(bǔ)腎之功。丹參、茯苓、當(dāng)歸、澤蘭、酒大黃、水蛭共為佐使，丹參活血化瘀；茯苓滲濕利水，既能助黃芪、山藥、白術(shù)等中藥發(fā)揮健運(yùn)之效，又能清瀉腎濁；當(dāng)歸補(bǔ)血活血；澤蘭利水消腫、活血化瘀；酒大黃、水蛭活血化瘀。全方相互配伍，共奏補(bǔ)腎健脾、活血通絡(luò)之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，黃芪能夠降血糖、利小便、抗疲勞、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力及保護(hù)腎組織[11]；金櫻子有效成分能夠發(fā)揮抑菌、抗炎、抗氧化及調(diào)節(jié)脂代謝等作用，對(duì)腎功能具有良好的保護(hù)性[12]；山藥有效成分能夠控制血糖水平、調(diào)節(jié)血脂、抗氧化、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力[13]；山茱萸能發(fā)揮降血糖、調(diào)血脂、抗炎及胰島素增敏的作用[14]；白術(shù)能夠調(diào)脂、降糖及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力[15]；丹參有效成分能夠抑制血栓形成、促進(jìn)胰島素增敏、調(diào)節(jié)脂代謝、改善局部微循環(huán)、保護(hù)腎臟功能[16]。

本研究結(jié)果顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合固腎健脾化瘀方治療糖尿病腎病，能夠更好地調(diào)節(jié)患者機(jī)體內(nèi)的糖脂代謝紊亂，保護(hù)患者腎臟功能。另外，研究表明，炎性反應(yīng)在糖尿病腎病發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用，腎臟組織中的固有細(xì)胞在長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)下產(chǎn)生 TNF-α、hs-CRP、IL-6 等眾多的炎性細(xì)胞因子，后經(jīng)自分泌和旁分泌形式介導(dǎo)炎性反應(yīng)過(guò)程，導(dǎo)致糖尿病腎病持續(xù)發(fā)展[17]。本次研究結(jié)果顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合固腎健脾化瘀方治療糖尿病腎病，能夠顯著抑制炎癥反應(yīng)，其可能是固腎健脾化瘀方治療糖尿病腎病的重要機(jī)制。觀察組治療后總有效率明顯高于對(duì)照組，2 組均未出現(xiàn)與本研究藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。進(jìn)一步說(shuō)明在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合固腎健脾化瘀方治療糖尿病腎病，能夠提高臨床療效，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全性較高?？傊棠I健脾化瘀方聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療糖尿病腎?。ㄆ⒛I兩虛夾瘀證），能夠有效調(diào)節(jié)糖脂代謝水平，降低 24 h 尿蛋白定量，抑制炎癥反應(yīng)，改善腎功能，有助于延緩病情發(fā)展。