鹽酸多柔比星脂質(zhì)體臨床應(yīng)用安全性評價*

尹金妥，李路亞，孟 萌，梁 平，白 靖，馮 銳

（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院藥學(xué)部，河北 石家莊 050000）

多柔比星屬蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，可嵌入DNA堿基對，干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止核糖核酸（RNA）合成，從而起到抗腫瘤作用［1］。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液適用于艾滋病相關(guān)卡波氏肉瘤（AIDS-KS）的治療，亦可作為一線全身化學(xué)藥物治療（簡稱化療）藥物，或用作治療病情有進(jìn)展的AIDS - KS 二線化療藥［2］，其在惡性腫瘤診療規(guī)范中推薦可用于卵巢癌、晚期乳腺癌、淋巴瘤、骨肉瘤和軟組織肉瘤的治療［3-5］。雖然該藥上市以來時有藥品不良反應(yīng)（ADR）的報道［3，6-7］，但多為單一ADR 報告。本研究中收集2016 年至2020 年我院78 例鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液ADR 報告，根據(jù)ADR 評價原則［8］，對其進(jìn)行整理分析，以期為臨床合理用藥提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

自2016 年以來，我院ADR 報告表共記錄鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液ADR 病例78 例，ADR 判定標(biāo)準(zhǔn)為《藥品不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)》［8-9］。

1.2 方法

統(tǒng)計并分析鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液ADR 報告中患者的臨床診斷、病史、藥物食物過敏史、性別年齡，該藥用法用量、聯(lián)合用藥，ADR 的臨床表現(xiàn)、發(fā)生時間、治療措施及轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 臨床診斷

78例ADR中，臨床診斷最多的為卵巢癌，其次為乳腺癌，詳見表1。除2019 年的1 例雙下肢靜脈血栓患者外，其他臨床診斷均符合該藥適應(yīng)證。

表1 患者臨床診斷情況（例，n=78）Tab.1 Clinical diagnosis of patients（case，n=78）

2.2 病史及有創(chuàng)操作史

2.2.1 傳染病史及慢性疾病史

2016 年、2017 年和 2021 年的 ADR 中，患者均無傳染病史；2018 年、2019 年、2020 年分別有 1 例、1 例、3 例有傳染病史。慢性疾病史以高血壓史和糖尿病史較多見。詳見表2。因同一患者可能患有多種慢性病，故實際慢性病例數(shù)可能多于年度ADR報告數(shù)。

表2 患者病史情況（例）Tab.2 Medical history of patients（case）

2.2.2 外傷、手術(shù)及輸血史

結(jié)果表2。其中外傷史為腿外傷、左肱骨粉碎性骨折、左鎖骨斷裂、右尺橈骨骨折；手術(shù)史涉及卵巢切除術(shù)、子宮切除術(shù)、乳房（左乳、右乳、雙乳）切除術(shù)、剖宮產(chǎn)術(shù)、絕育術(shù)、異位妊娠（宮外孕）手術(shù)、闌尾炎手術(shù)、疝氣手術(shù)、雙側(cè)扁桃體切除術(shù)、腹腔腫物切除術(shù)、左臀部脂肪瘤切除術(shù)、結(jié)腸巨大腫物切除術(shù)、直腸癌根治術(shù)，膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、右肺下葉切除術(shù)、房間隔修補術(shù)、眼科手術(shù)等。

2.3 藥物及食物過敏史

結(jié)果見表2。過敏藥物2016 年至2018 年均為紫杉醇注射液；2019 年分別為地塞米松、強(qiáng)的松、左氧氟沙星、紫杉醇注射液、磺胺類藥物、頭孢菌素類藥物、青霉素及阿莫西林膠囊，2020 年為青霉素、阿莫西林、頭孢菌素類藥物及雙黃連，2021 年為青霉素、甲硝唑、頭孢甲肟、溴己新及磺胺類藥物。

2.4 患者性別及年齡分布

結(jié)果見表 3。78 例 ADR 中，男 5 例，女 73 例；年齡18～75歲，主要集中在41～70歲。

表3 患者性別及年齡分布（男/女，例，n=78）Tab.3 Distribution of patients′ gender and age（male/female，case，n=78）

2.5 用法用量

78例ADR中，患者給藥途徑均為靜脈滴注。用藥劑量為20 mg 的患者最多（均為1 日1 次，62 例，79.49%），所用溶劑為5% 葡萄糖注射液（5%GS）的患者最多（均為250 mL，77 例，98.72%），0.9%氯化鈉注射液（NS）較少，符合藥品說明書要求。詳見表4。

表4 鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液用量及溶劑分布（例，n=78）Tab.4 Distribution of dosage and solvent of Doxorubicin Hydrochloride Liposome Injection （case，n=78）

2.6 聯(lián)合用藥情況

78例發(fā)生ADR的患者均為聯(lián)合用藥，因均為癌癥，主要聯(lián)用抗腫瘤藥、止吐藥、保肝藥、免疫調(diào)節(jié)藥、抑酸藥、抗過敏藥、升白細(xì)胞藥等，聯(lián)用合理，無配伍禁忌情況。病例發(fā)生ADR 后，停用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液，改用其他抗腫瘤藥物，如注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）、注射用鹽酸吡柔比星等。

2.7 ADR 報告類型、臨床表現(xiàn)和累及器官/系統(tǒng)

已知一般ADR 表現(xiàn)為胸悶憋氣、心慌、竇性心動過速、過敏、皮疹、紅斑瘙癢、蕁麻疹、咳嗽、腹痛、頭暈、惡心、嘔吐、反酸、潮紅、氣短、喉頭腫脹、頸部、腰部強(qiáng)直性痙攣、疼痛；嚴(yán)重ADR 表現(xiàn)為骨髓抑制、Ⅳ度粒細(xì)胞缺乏癥。新的一般ADR 表現(xiàn)為腰痛、心前區(qū)疼痛、呼吸困難、臉色青紫、掌紅斑；嚴(yán)重ADR 表現(xiàn)為斑丘疹、低血壓。2016 年至2018 年，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液引起的一般ADR 均占100.00%；2019 年，該注射液引起的新的ADR 占7.69%；2020 年，該注射液引起的新的、嚴(yán)重的ADR 分別占8.97%和7.69%；2021 年，該注射液引起的一般、嚴(yán)重ADR 分別占21.79% 和2.56%，詳見表5。累及器官/系統(tǒng)以呼吸系統(tǒng)最常見，詳見表6。因同一藥品產(chǎn)生的ADR 可能累及多個器官或系統(tǒng)，因此實際臨床表現(xiàn)例數(shù)可能大于年度ADR 報告數(shù)。

表5 ADR報告類型（例，n=78）Tab.5 Types of ADR reports（case，n=78）

表6 ADR累及器官或系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)及報告數(shù)量（份，n=121）Tab.6 Clinical manifestations and number of reports of ADR involving organs/systems（case，n=121）

2.8 ADR 發(fā)生時間及治療

ADR 發(fā)生時間見表7。大部分發(fā)生于用藥后10 min內(nèi)（46例，58.97%）；少部分發(fā)生于用藥后2 h以內(nèi)和24 h內(nèi)。6 例嚴(yán)重ADR 的發(fā)生時間分別為用藥后1 min、8 d（3 例）、9 d、10 d?；颊逜DR 臨床表現(xiàn)見表8（因同一藥品產(chǎn)生的ADR 可能臨床表現(xiàn)、處理情況及預(yù)后不同，因此實際臨床表現(xiàn)、處理情況及預(yù)后例數(shù)可能大于年度ADR 報告數(shù)）。對于呼吸困難、胸悶喘憋（一般ADR），停止用藥，雙鼻塞吸氧可緩解；對于呼吸困難、血壓下降嚴(yán)重及過敏性休克（嚴(yán)重ADR），應(yīng)立即給予抗組胺/激素等抗過敏，腎上腺素/多巴胺/去甲腎上腺素/特立加壓素升壓；對于面部潮紅、紅斑瘙癢、皮疹等過敏（一般ADR），靜脈注射地塞米松磷酸鈉，肌肉注射苯海拉明，靜脈滴注注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉；對于心前區(qū)疼痛（新的一般ADR），給予口服尼可地爾、硝苯地平治療；對于腰痛（新的ADR），停止用藥或肌肉注射地佐辛注射液；對于骨髓抑制及粒細(xì)胞缺乏癥（嚴(yán)重ADR），立即停藥，皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子。

表7 ADR發(fā)生時間（例，n=78）Tab.7 Occurrence time of ADR （case，n=78）

表8 ADR臨床表現(xiàn)情況（例）Tab.8 Clinical manifestations of ADR（case）

2.9 轉(zhuǎn)歸

78例ADR臨床轉(zhuǎn)歸見表9。

表9 患者轉(zhuǎn)歸情況（例，n=78）Tab.9 Prognosis of patients（case，n=78）

3 討論

3.1 引發(fā)ADR 的原因

近年來，我院發(fā)生鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液ADR 的例數(shù)逐年增加，如何安全、有效、合理用藥并減少或避免ADR 是臨床醫(yī)護(hù)人員關(guān)注的重點。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液是一種抗腫瘤抗生素，可嵌入DNA核苷堿基對，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA 的形成，從而起到抗腫瘤的作用［1，10］。其屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，對腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞分裂的阻止，不能針對性地進(jìn)行區(qū)分［10］。其引發(fā)ADR的原因如下。

患者因素：1）適應(yīng)證不適宜，2019 年的 1 例雙下肢靜脈血栓患者臨床診斷不符合該注射液適應(yīng)證。2）慢性疾病史，2019 年的1 例心悸患者有高血壓史，2021 年的 2 例心慌患者有高血壓史。3）手術(shù)史，78 例ADR 報告中，60 例患者有手術(shù)史，免疫能力降低可能更易造成ADR 發(fā)生。4）藥物食物過敏史，78 例ADR 報告中，20例患者有藥物過敏史，過敏藥物多為紫杉醇注射液、青霉素類藥物、頭孢類藥物，其輸注多柔比星脂質(zhì)體注射液過程中要格外關(guān)注，可提前注射抗過敏藥物，避免 ADR 發(fā)生。5）老年患者，78 例 ADR 報告中，61 歲及以上患者更易發(fā)生ADR，應(yīng)盡量避免使用。必要時，需在輸注前注射抗過敏藥物，防止ADR發(fā)生。

藥物作用機(jī)制因素：78 例ADR 中，累及器官/ 系統(tǒng)最多見的為呼吸系統(tǒng)，其次為交感神經(jīng)副交感神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚系統(tǒng)，多出現(xiàn)胸悶憋氣，面部潮紅和皮疹、紅斑瘙癢等。胸悶皮疹等過敏反應(yīng)表現(xiàn)為與補體激活相關(guān)的Ⅰ型超敏反應(yīng)［11］。多柔比星脂質(zhì)體清除半衰期長，穩(wěn)定性高，藥物釋放到腫瘤或其他組織的速率較緩慢，易于集中在皮膚或給藥部位，造成紅斑等ADR［5，11］。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液在治療中會發(fā)生胃腸道系統(tǒng)損害（多表現(xiàn)為惡心反酸）和血液系統(tǒng)損害（多表現(xiàn)為骨髓抑制、粒細(xì)胞缺乏癥等）［12］；化療中會產(chǎn)生心臟毒性，作用機(jī)制較多，通常認(rèn)為氧化應(yīng)激是主要原因［13］。與多柔比星非脂質(zhì)體相比，脂質(zhì)體劑型的多柔比星緩釋性良好，被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)攝取后，減少了正常細(xì)胞對其的吞噬，從而明顯減輕了心肌毒性［8］。

3.2 臨床合理應(yīng)用建議

做好用藥前篩查：嚴(yán)格按照藥品說明書和國家衛(wèi)生健康委員會頒發(fā)的惡性腫瘤診療規(guī)范推薦的適用證使用；用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患者有無過敏史，有無基礎(chǔ)疾病及基本體能狀態(tài)［14］，因為患者本身的體質(zhì)特征，如傳染病史、慢性疾病史、藥物食物過敏史均可能促進(jìn)ADR的發(fā)生；用藥前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行預(yù)防性抗過敏治療，并在首次用藥時監(jiān)測患者的生命體征［15］。

嚴(yán)格執(zhí)行藥品說明書的用法用量：根據(jù)藥品說明書，該藥應(yīng)采用5%GS 稀釋，靜脈滴注給藥，但2019 年仍有1 例溶劑為NS，提示用藥過程應(yīng)嚴(yán)格按藥品說明書的用法用量，盡量減少臨床ADR 的發(fā)生。此外，根據(jù)藥品說明書，為減少滴注反應(yīng)的風(fēng)險，建議起始給藥速率應(yīng)不大于1 mg/min。

做好用藥監(jiān)護(hù)：由于2016 年至2021 年我院鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液致ADR 發(fā)生事件逐年增加，提示臨床用藥過程中，應(yīng)全程密切觀察患者生命體征，特別是用藥后前10 min，一旦出現(xiàn)早期滴注反應(yīng)，須立即停藥，積極對癥支持治療。此外，骨髓抑制，往往在用藥后10 d左右發(fā)生，應(yīng)持續(xù)、長期關(guān)注患者用藥后的反應(yīng)。

考慮藥物的聯(lián)合應(yīng)用：用藥過程中，聯(lián)合使用抗組胺劑、糖皮質(zhì)激素、腎上腺素、支氣管擴(kuò)張劑等是預(yù)防和治療過敏反應(yīng)的有效措施。為預(yù)防胃腸道反應(yīng)的發(fā)生，聯(lián)合使用抑酸藥和止吐藥；當(dāng)出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥時，可在給予粒細(xì)胞集落刺激因子；對于心臟毒性的預(yù)防，可給予心臟保護(hù)劑；右雷佐生、右旋亞丙胺和丙丁酚可減少癌癥患者的長期心毒性風(fēng)險的發(fā)生［13］。早期發(fā)現(xiàn)多柔比星引起的心臟毒性，對于防止后續(xù)損傷至關(guān)重要，多種技術(shù)可促進(jìn)對多柔比星誘導(dǎo)的心臟毒性的監(jiān)測，如超聲心動圖、心臟磁共振成像和血清生物標(biāo)志物，這對于多柔比星誘導(dǎo)的心臟毒性的防治至關(guān)重要［13］。

關(guān)注藥物相互作用：鹽酸多柔比星制劑會增加其他抗腫瘤治療藥物的毒性。已有報道合用鹽酸多柔比星會加重環(huán)磷酰胺致出血性膀胱炎，增加巰嘌呤的肝細(xì)胞毒性［4］。雖未對鹽酸多柔比星脂質(zhì)體進(jìn)行相互作用研究，同時合用其他細(xì)胞毒性藥物時，仍需謹(jǐn)慎。

3.3 小結(jié)

患者在使用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液前、使用過程中及使用后，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)督觀察，做到用藥前篩查，用藥中監(jiān)護(hù)，用藥后持續(xù)關(guān)注，及時發(fā)現(xiàn)ADR，并采取有效的救治措施，有效減少或避免嚴(yán)重的ADR發(fā)生。同時，加強(qiáng)用藥管理，保證患者用藥安全性，降低鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液引發(fā)ADR 的概率，提高藥物的合理應(yīng)用率。