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    不同納米藥物載體臨床應(yīng)用研究進(jìn)展*

    2022-11-28 12:31:04吳夢(mèng)瑩阿旺吉米陶云松
    中國(guó)藥業(yè) 2022年16期
    關(guān)鍵詞:療效

    吳 敏 ,吳夢(mèng)瑩 ,阿旺吉米 ,陶云松 ,△

    (1. 安徽省蕪湖市第二人民醫(yī)院,安徽 蕪湖 241000; 2. 西藏自治區(qū)山南市人民醫(yī)院,西藏 山南 856000)

    藥物在供給臨床使用前,必須制備成特定的形式,以適合于醫(yī)療和預(yù)防應(yīng)用的需要,這種通過(guò)各種方式制成的含有藥物有效成分的形式稱(chēng)為藥物劑型。藥物劑型種類(lèi)繁多,相同的藥物由于劑型、給藥途徑、制備工藝和輔料使用的差異,導(dǎo)致其具有相似而又不同的作用和療效。合適的劑型可促進(jìn)藥物在人體內(nèi)的吸收與分布,進(jìn)而提升用藥的療效和安全性,因此選擇合適的藥物劑型至關(guān)重要。為適應(yīng)日益增長(zhǎng)的臨床需求,減少醫(yī)療費(fèi)用、提高患者的依從性,對(duì)藥物新劑型的研究更為迫切。目前,納米藥物及載體成為新的研究熱點(diǎn),運(yùn)用納米化制備技術(shù),將微粒尺寸控制在1~1 000 nm 的藥物稱(chēng)為納米藥物,運(yùn)送納米藥物的載體包括納米脂質(zhì)體、微球、微囊、納米乳和亞微乳等[1]。納米制劑具有體積小、表面積大、熱力學(xué)不穩(wěn)定和動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的性質(zhì),可使藥物在生物體內(nèi)顯示出緩控釋和靶向等性質(zhì)[2],降低了藥物的毒副作用,延緩了多藥耐藥情況的發(fā)生[3];同時(shí)因粒徑微小,藥物分子可通過(guò)血腦屏障實(shí)現(xiàn)藥物傳遞[4]。其常用于治療人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染[4-6]、腫瘤疾?。?-9]及影像學(xué)診斷[10-11]。近年來(lái),隨著對(duì)天然藥物有效成分的深入研究,其納米制劑的臨床優(yōu)勢(shì)逐漸凸顯出來(lái)[12-13]?,F(xiàn)分析不同類(lèi)型納米藥物及其載體的臨床應(yīng)用,為納米藥物載體的進(jìn)一步應(yīng)用與研究提供參考。

    1 不同納米藥物載體及相應(yīng)運(yùn)載藥物

    1.1 納米脂質(zhì)體

    納米脂質(zhì)體為多功能的納米藥物遞送平臺(tái),能將藥物封裝并遞送到體內(nèi)特定位置并于特定時(shí)間釋放,從而為各種藥物提供特異性遞送渠道[14],有利于減少肝臟巨噬細(xì)胞對(duì)藥物的吞噬、提高藥物靶向性、抑制血液蛋白質(zhì)與磷脂等的結(jié)合、延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間等。納米脂質(zhì)體也可作為改善生物大分子藥物的口服吸收及其他給藥途徑吸收的載體,如納米柔性脂質(zhì)體[15]和胰島素納米脂質(zhì)體[16]等。

    紫杉醇是目前療效最好的天然抗癌藥物,對(duì)乳腺癌、卵巢癌和肺癌等療效良好。但其水溶性極差,而仿脂蛋白結(jié)構(gòu)納米載體具有良好的生物相容性、腫瘤靶向性及pH 敏感釋藥功能,將紫杉醇封裝于該載體,可有效將藥物傳輸至腫瘤細(xì)胞內(nèi),從而達(dá)到理想的抗腫瘤效果[17-19]。

    青蒿素類(lèi)藥物在瘧疾、寄生蟲(chóng)、病毒、腫瘤等的防治方面具有顯著的藥理活性和潛在的開(kāi)發(fā)價(jià)值,但由于其半衰期和體內(nèi)循環(huán)時(shí)間較短、水溶性較差,導(dǎo)致靜脈注射療效欠佳,嚴(yán)重阻礙臨床應(yīng)用[20]。相比于游離的青蒿素,通過(guò)油/水單乳法將青蒿素載入聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)形成的載藥納米顆粒粒徑小、包封率高、穩(wěn)定性?xún)?yōu)異,可使藥物在48 h 內(nèi)持續(xù)釋放,并明顯抑制人源肺癌細(xì)胞A549、鱗狀細(xì)胞癌SCC-7細(xì)胞和乳腺癌MCF-7 細(xì)胞的生長(zhǎng)[21]。此外,可制備具有新型核-殼結(jié)構(gòu)的雙金屬有機(jī)骨架的納米粒子,1 g 該納米粒子可負(fù)載青蒿素848.4 mg。當(dāng)其進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后,外部的雙金屬有機(jī)骨架被溶酶體降解,釋放出青蒿素。由于內(nèi)部的雙金屬有機(jī)骨架在近紅外區(qū)域具有較強(qiáng)的吸收峰,可實(shí)現(xiàn)體內(nèi)化學(xué)和光熱療法的組合協(xié)同治療,對(duì)腫瘤有強(qiáng)烈消融作用[22]。

    1.2 微球

    將藥物包裹或吸附在高分子聚合物基質(zhì)中而形成的微小球狀實(shí)體(粒徑約1~250μm)稱(chēng)為微球。對(duì)于半衰期較短的局部麻醉藥物,微球制劑可顯著降低其釋放速率,有效穩(wěn)定血藥濃度,從而減少神經(jīng)毒性和心臟毒性[23]。使用載藥微球可持續(xù)緩慢釋放化療藥物,提高局部藥物濃度,從而降低全身血藥濃度,減輕藥物毒副作用[24-26]。與傳統(tǒng)鋁佐劑比較,聚乳酸(PLA)微球佐劑裝載病毒性乙型肝炎表面抗原可顯著激活樹(shù)突狀細(xì)胞,增加CD40、CD80 及白細(xì)胞介素12(IL-12)的表達(dá)與形成,其誘導(dǎo)細(xì)胞免疫與體液免疫的能力較強(qiáng)[27]。另一種常用的微球大分子生物材料是PLGA,其具有良好的安全性、生物相容性[28],用于骨科疾病的治療潛力巨大[29-30]。

    研究顯示,對(duì)于無(wú)手術(shù)根治機(jī)會(huì)的,尤其是一線(xiàn)治療無(wú)效的結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者,使用伊立替康載藥微球治療栓塞效果較顯著[31-33]。對(duì)于原發(fā)性肝癌患者,使用國(guó)產(chǎn)CalliSpheres 載藥微球的療效較好,藥物持續(xù)釋放時(shí)間和腫瘤內(nèi)部藥物濃度均較傳統(tǒng)制劑有所改善[34]。此外,微球也可用于肺部給藥系統(tǒng),一方面,由于多孔微球可調(diào)節(jié)致孔劑,并對(duì)微球粒子和內(nèi)部孔徑的大小進(jìn)行控制,使藥物沉積于肺部,增加肺部藥物濃度,從而增強(qiáng)療效;另一方面,由于微球可避免被吞噬細(xì)胞吞噬,從而延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間,增強(qiáng)了療效[35]。

    1.3 微囊

    用高分子材料將固態(tài)或液態(tài)藥物包封形成的微小囊狀粒子稱(chēng)為微囊。與微球不同,微囊中的藥物并不均勻分散。由于藥物被高分子材料包裹,可避免因胃酸導(dǎo)致藥物提前釋放、掩蓋某些藥物的異味、防止藥物因揮發(fā)而造成的損失,從而提升其穩(wěn)定性、延長(zhǎng)作用時(shí)間,使制劑具有緩釋和控釋性能。此外,微囊可固體化某些運(yùn)輸、應(yīng)用和貯存不便的液體藥物,并能減少和避免復(fù)方制劑中產(chǎn)生的配伍禁忌,大幅提升藥物的生物利用度。

    有研究表明,將阿莫西林制成微囊可顯著延長(zhǎng)藥物在胃腸道中的滯留時(shí)間,從而達(dá)到理想的療效并明顯減少藥物使用次數(shù)[36]。LI 等[37]發(fā)現(xiàn),將牛血清白蛋白制成微囊后,可通過(guò)分子靶向功能選擇性?xún)?nèi)吞腫瘤細(xì)胞,進(jìn)而提高療效。此外,微囊的緩釋性能也明顯優(yōu)于普通緩釋制劑。如琥珀酸美托洛爾制成微囊后,與傳統(tǒng)的緩釋片劑比較,具有更優(yōu)異的緩釋曲線(xiàn)和較高的包封率,在體內(nèi)外均有理想的緩釋特性[38]。

    1.4 納米乳與亞微乳

    納米乳和亞微乳均由油、水、表面活性劑和助表面活性劑組成,從而形成透明或半透明分散體的熱力學(xué)穩(wěn)定體系,其中粒徑<100 nm 的為納米乳,粒徑100~1 000 nm的為亞微乳[39-40]。

    作為藥物遞送系統(tǒng),納米乳能提高難溶性藥物的生物利用度[41]及藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性,避免被消化液破壞[42],發(fā)揮協(xié)同效應(yīng),提高藥物療效,減少毒副反應(yīng)[43]。其已被廣泛應(yīng)用于注射[44]、口服[45]、經(jīng)皮滲透[46]、滴眼[47]等多種給藥途徑。由于其粒徑適宜,透皮吸收效率較高,故較適用于經(jīng)皮給藥。相較于傳統(tǒng)的凝膠劑,酮洛芬及塞來(lái)昔布在制成納米乳后穩(wěn)定性良好,且皮膚透過(guò)率高,故經(jīng)皮透過(guò)的藥物量明顯增加[48]。胃腸外給藥常用亞微乳作為載體,其可顯著提高藥物的穩(wěn)定性,且使藥物在體內(nèi)及經(jīng)皮吸收量顯著增加,并明顯降低藥物毒副作用,具有一定的靶向性和緩控釋作用[49]。通過(guò)將丹參酮ⅡA制成亞微乳,可抑制人肺癌細(xì)胞SMMC-7721及SMMC-7721/VCR細(xì)胞的生長(zhǎng)[50]。由于番荔素水溶性差、給藥困難,將其制成亞微乳后可以減少藥物毒副作用,提高療效[51]。

    2 結(jié)語(yǔ)

    針對(duì)不同的疾病,除選擇合適的藥物外,也需密切注意給藥方式。隨著材料科學(xué)和藥物制劑理論的發(fā)展,如何利用納米藥物及載體的優(yōu)勢(shì)已成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。更好的水溶性、載藥量和細(xì)胞穿透力有利于藥物在細(xì)胞內(nèi)的高效遞送和藥物運(yùn)輸效率的提高。關(guān)于其一些不足,如生物相容性不好、載藥量低、重復(fù)性差等,有待進(jìn)一步研究。

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