ceRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在骨關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展及中醫(yī)藥干預(yù)現(xiàn)狀

楊 雷，伍搏宇，熊 輝*，齊新宇*，楊少鋒

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007）

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis, OA）是一種嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的關(guān)節(jié)退行性疾病，給家庭和社會造成了沉重的負(fù)擔(dān)。 OA 不但導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、畸形與功能障礙，還可顯著升高心血管事件、下肢深靜脈血栓栓塞、髖部骨折及全因死亡率的風(fēng)險[1]。據(jù)文獻(xiàn)報道，目前全球已有超過3 億OA 患者[2]，而我國40 歲以上人群原發(fā)性O(shè)A 的總體患病率已高達(dá)46.3%[3]。 隨著我國人口老齡化程度的不斷加劇，OA 的患病率有逐漸加重的趨勢。 OA 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，其病因復(fù)雜多樣，涉及創(chuàng)傷、炎癥、關(guān)節(jié)發(fā)育異常、感染、肥胖等因素[4]。 目前，OA 診療方法多樣，然而近幾十年來，OA 的診療水平并沒有突破性的進(jìn)展，現(xiàn)有的治療方法也以對癥治療為主，旨在緩解疼痛，提高生活質(zhì)量，對于OA 的病理本質(zhì)卻無法逆轉(zhuǎn)。 因此，進(jìn)一步探索OA 的發(fā)病機(jī)制、 尋找OA 治療的靶點及生物標(biāo)志物，對OA 的治療藥物開發(fā)、診療水平的提升至關(guān)重要。

中心法則確定人類以“基因-RNA-蛋白”為準(zhǔn)生物定律。 表觀學(xué)說興起后，人們發(fā)現(xiàn)只有約2%的RNA 參與蛋白的編碼，而剩下98% RNA 不參與直接編碼蛋白過程，稱為非編碼RNA（non-coding RNA,ncRNA）[5]。后者因缺乏生物學(xué)功能，一度被認(rèn)為是基因轉(zhuǎn)錄的“副產(chǎn)物”或“暗物質(zhì)”。 隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展，眾多的ncRNA 被發(fā)現(xiàn)，以往被認(rèn)為是垃圾分子的ncRNA 生物學(xué)功能也逐漸被揭示，其在生物學(xué)中的作用也得到廣泛關(guān)注[6]。 2011 年哈佛醫(yī)學(xué)院SALMENA 等[7]提出競爭內(nèi)源性RNA（competing endogenous RNA, ceRNA）假說，指出ceRNA 并不是新的RNA 分子，而是一種新的基因調(diào)控模式。 該假說認(rèn)為ceRNA 只要在其3'-UTR 上包含相同的miRNA 反應(yīng)元件（miRNA response elements, MRE），就能夠競爭性結(jié)合miRNA，從而降低/增強靶RNA的穩(wěn)定性，或限制/促進(jìn)靶RNA 表達(dá)效率和水平，介導(dǎo)生物體的生理和病理過程。 隨著ceRNA 學(xué)說研究深入，人們發(fā)現(xiàn)靶RNA、長非編碼RNA（long noncoding RNA, lncRNA）、環(huán)狀RNA（circular RNA, circRNA）和假基因轉(zhuǎn)錄物等都可以作為ceRNA 與miRNA 結(jié)合，調(diào)控相關(guān)的基因表達(dá)，介導(dǎo)OA 的發(fā)生發(fā)展。 本研究闡述OA 中ceRNA 的生物學(xué)特點，并重點介紹了經(jīng)過驗證的ceRNA 參與OA 的生物學(xué)功能；此外，還討論了ceRNA 作為新型預(yù)后和診斷生物標(biāo)志物的臨床意義，以及中醫(yī)藥治療OA 的現(xiàn)狀。

1 組成ceRNA 的分子特點和生物學(xué)功能

研究發(fā)現(xiàn)，同卵雙胞胎同時患OA 的比例較高，因而遺傳因素逐漸被認(rèn)為是OA 的危險因素之一[8]。 隨著相關(guān)基因組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的學(xué)者認(rèn)為OA 的發(fā)病機(jī)制涉及ncRNA 介導(dǎo)的表觀遺傳學(xué)效應(yīng)。

1.1 lncRNA 特點及生物學(xué)功能

lncRNA 是轉(zhuǎn)錄本長度超過200 個堿基序列的ncRNA，主要位于細(xì)胞核內(nèi)，大部分lncRNA 都有A聚尾結(jié)構(gòu)，與mRNA 結(jié)構(gòu)相似[9]。 lncRNA 可以通過不同途徑調(diào)節(jié)基因表達(dá)水平，包括染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后的干擾，在細(xì)胞分化、增殖、凋亡等過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[10]。 對于染色質(zhì)修飾，lncRNA 通過與染色質(zhì)重塑復(fù)合物相互作用在特定基因組位點誘導(dǎo)染色質(zhì)形成，從而導(dǎo)致基因表達(dá)降低。 此外，由于RNA 的靈活性，lncRNA 能夠折疊成獨特的二級構(gòu)象，形成類似DNA 結(jié)合域、RNA 結(jié)合域以及蛋白質(zhì)結(jié)合域分子結(jié)構(gòu)，促進(jìn)它們能夠與DNA 顆粒、RNA顆粒和蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后的水平進(jìn)行調(diào)節(jié)[11]，例如lncRNA 可抑制RNA 聚合酶Ⅱ、調(diào)控組蛋白乙酰化或DNA 的甲基化，從而影響基因的表達(dá)[12]，同時與有相應(yīng)結(jié)合位點的特定蛋白質(zhì)相結(jié)合，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性[13]。基于這些特性，lncRNA 參與許多重要的生物學(xué)過程，如基因印記、轉(zhuǎn)錄增強、染色體循環(huán)和反義調(diào)控等，一些特殊的lncRNA 還參與細(xì)胞器的組成過程。 隨著對lncRNA 的深入研究，人們還發(fā)現(xiàn)某些lncRNA 還具有信號分子、分子誘導(dǎo)、導(dǎo)向分子及分子支架等生物學(xué)功能[14]。

1.2 circRNA 特點及生物學(xué)功能

circRNA 是一種封閉環(huán)狀的特殊類型的ncRNA，3'-端與5'-端共價結(jié)合生成circRNA，其沒有開放的線性尾，所以對核酸外切酶不敏感，不易被酶降解，表達(dá)更加穩(wěn)定[15]。 circRNA 富含miRNA 結(jié)合位點，可以像“海綿”吸附一樣與相應(yīng)的miRNA 結(jié)合，而發(fā)揮“海綿吸附”效應(yīng)，促使miRNA 無法與靶基因結(jié)合，進(jìn)而調(diào)控靶基因的表達(dá)。有些circRNA 還能結(jié)合RNA 結(jié)合蛋白，從而改變蛋白的功能或者水平。此外，circRNA 可以翻譯成有生物功能的肽段，調(diào)控不同的生物學(xué)功能。

1.3 miRNA 特點及生物學(xué)功能

miRNA 是一類小于50 個堿基序列的ncRAN分子，廣泛存在于真核生物中。 在哺乳生物中，大約50%以上蛋白質(zhì)編碼基因受其調(diào)控。 miRNA 可以與靶基因mRNA 的3′-非翻譯區(qū)形成互補序列，進(jìn)而抑制mRNA 的翻譯或剪切功能，所以其主要發(fā)揮對靶基因mRNA 的抑制效應(yīng)，在轉(zhuǎn)錄水平對靶基因進(jìn)行直接調(diào)控，在生物體的生長發(fā)育、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖、病毒防御以及脂肪代謝等過程發(fā)揮作用。

1.4 假基因特點及生物學(xué)功能

假基因的最初定義為非功能性基因組DNA 序列[16]，它們起源于整個進(jìn)化過程中重復(fù)基因的衰變，與功能基因相似，但在編碼序列中含有缺陷序列，如終止密碼子、框架轉(zhuǎn)移、缺失等。 假基因主要是通過其轉(zhuǎn)錄物對基因進(jìn)行調(diào)控：（1）假基因反義鏈，假基因可以轉(zhuǎn)錄成為親本基因反義鏈RNA，反義鏈RNA與親本基因的轉(zhuǎn)錄本形成RNA 雙鏈或互補配對，繼而影響后者在細(xì)胞中的表達(dá)，從而抑制其功能；（2）內(nèi)源性小干擾RNA，假基因轉(zhuǎn)錄本和親本基因轉(zhuǎn)錄本雜合成的雙鏈RNA，或有重復(fù)序列的假基因轉(zhuǎn)錄本由核糖核酸內(nèi)切酶剪切而成，這些小干擾RNA 通過RNA 機(jī)制來調(diào)節(jié)親本基因的表達(dá)；（3）通過ceRNA機(jī)制影響miRNA 的假基因，假基因與miRNA競爭與靶基因的結(jié)合，進(jìn)而調(diào)控靶基因的表達(dá)。 有些假基因還可以編碼短肽和蛋白質(zhì)發(fā)揮調(diào)節(jié)功能[17]。

2 ceRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在OA 的分子機(jī)制中的作用

OA 是一種完整的關(guān)節(jié)疾病，它涉及整個關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，包括軟骨、軟骨下骨、滑膜以及關(guān)節(jié)周圍韌帶等結(jié)構(gòu)[18]。軟骨退變、軟骨下骨硬化、骨贅形成、滑膜炎癥等是其主要病理表現(xiàn)，以往認(rèn)為其是一類“磨損”類疾病，隨著研究深入，人們發(fā)現(xiàn)它涉及機(jī)械負(fù)荷、感染、遺傳、肥胖等因素，最終造成軟骨破壞失去完整性[1]。人們以往認(rèn)知OA 為被動的骨關(guān)節(jié)退行性疾病，然而現(xiàn)有證據(jù)已經(jīng)表明，其是一種修復(fù)-損傷失衡的主動動態(tài)病理過程[19]。 早期以軟骨成分發(fā)生變化為主，造成軟骨材料性質(zhì)的改變，增加其對機(jī)械應(yīng)力破壞的敏感性，而后機(jī)械應(yīng)力造成軟骨裂隙，擴(kuò)大鈣化軟骨區(qū)，而在修復(fù)過程中，病態(tài)的軟骨細(xì)胞的反饋表現(xiàn)出更高的基質(zhì)合成能力，伴隨著基質(zhì)降解產(chǎn)物和促炎介質(zhì)產(chǎn)生，加重對軟骨細(xì)胞的損害，這些基質(zhì)降解產(chǎn)物和促炎介質(zhì)會作用于滑膜，造成滑膜水腫和炎癥反應(yīng)，所以在OA 患者中，滑膜炎癥是共有癥狀[19]。與此同時，受刺激的滑膜細(xì)胞也會釋放促炎產(chǎn)物， 引發(fā)巨噬細(xì)胞、 漿細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞浸潤，加重軟骨的侵蝕。 而在軟骨下骨，破壞的松質(zhì)骨會形成血管翳，穿過潮線，進(jìn)入軟骨，引發(fā)免疫和炎癥反應(yīng)，加重對軟骨的破壞。關(guān)節(jié)邊緣發(fā)育的骨贅則是在炎癥反應(yīng)、機(jī)械應(yīng)力、免疫介導(dǎo)、代謝改變等共同作用下形成。 因此，OA 的病理涉及了炎癥成分增加、機(jī)械負(fù)荷過載、代謝改變、細(xì)胞衰老等病理過程[20]，詳見圖1。 這些機(jī)制表型并不是獨立存在，而是重疊交叉，所以，應(yīng)將OA 描述為一種綜合征，而不是一種單一的疾病，ceRNA 網(wǎng)絡(luò)失衡以及分子之間的相互調(diào)控在其中扮演著重要的角色。

圖1 OA 的主要病理機(jī)制

2.1 lncRNA 作為ceRNA 與miRNA 結(jié)合在OA 發(fā)病過程中的作用

lncRNA 在OA 發(fā)展過程中發(fā)揮著各種功能。為了深入了解lncRNA 在OA 中作用機(jī)制以及病理表型的介導(dǎo)，對其轉(zhuǎn)錄序列進(jìn)行深入挖掘并進(jìn)行分組，對lncRNA 與OA 相關(guān)性、軟骨細(xì)胞凋亡、增殖和ECM 代謝以及信號通路等研究，進(jìn)一步加深對疾病的理解。

研究顯示，lncRNA 主要在軟骨細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、ECM 代謝、炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮作用[21-27]（見表1）。同一lncRNA 可以通過競爭結(jié)合不同的miRNA來調(diào)控OA 的進(jìn)展，例如FAN 等[28]發(fā)現(xiàn)lncRNA DANCR在OA 患者的中顯著上升，其作為ceRNA 作用于海綿miR-577，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡；而LI等[29]發(fā)現(xiàn)lncRNA DANCR 的敲低可以減弱脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)，提高軟骨細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡，這一作用是通過海綿作用負(fù)向調(diào)節(jié)miR-19a 的表達(dá)完成的，此外，lncRNA DANCR 還可以通過miR-216a-5p 來調(diào)節(jié)OA 軟骨細(xì)胞的存活，并且調(diào)節(jié)JAK2/STAT3 信號通路，抑制炎癥反應(yīng)對軟骨的侵蝕[30]。 lncRNA SNHG5 作為ceRNA可分別與miR-10a-5p、miR-181a-5p、miR-26a 等miRNA 競爭性結(jié)合[31-33]，促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖，抑制凋亡，延緩OA 的進(jìn)程，而lncRNA XIST 可以分別與miR-675-3p、miR-142-5p、miR-149-5p、miR-653-5p、miR-376c-5p、miR-130a 等結(jié)合[20，34-38]，從ECM 代謝、炎癥反應(yīng)、軟骨細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡等不同表型影響OA 的發(fā)展，這說明lncRNA 作為ceRNA調(diào)節(jié)的復(fù)雜性。 除此之外，信號通路與OA 的之間也存在密切關(guān)系，且受到lncRNA 的調(diào)節(jié)。 LIANG 等[39]發(fā)現(xiàn)，lncRNA MALAT1 可以靶向miR-127-5p，從而通過抑制骨橋蛋白和激活PI3K/Akt 信號通路，調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖；lncRNA ARFRP1 通過靶向miR-15a-5p，激活NF-κB 通路，加重炎癥反應(yīng)過程，而沉默lncRNA ARFRP1 表達(dá)，可以減緩OA 的進(jìn)程，有望為OA 的治療提供靶點。

表1 lncRNA 中作為ceRNA 在OA 中的作用及機(jī)制總結(jié)

2.2 circRNA 作為ceRNA 與miRNA 結(jié)合在OA 發(fā)病過程中的作用

circRNA 具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、高度保守、分布廣泛、特異性強等特點，不僅參與疾病的發(fā)展過程，而且可以作為診斷標(biāo)志物和治療靶點[40]。隨著研究的深入，越來越多的circRNA 被發(fā)現(xiàn)，尤其是外周血、滑液等體液中，其易于獲取和檢測，在OA 中的診療價值越來越受到關(guān)注。 WANG 等[41]發(fā)現(xiàn)，circ_RUNX2在OA 血清中顯著高表達(dá)，利用生存曲線研究其預(yù)后價值，發(fā)現(xiàn)血清circ_RUNX2 可以作為早期診斷的生物標(biāo)志物和預(yù)后的判決指標(biāo)；同樣，通過微陣列分析OA患者滑液中的circRNA 表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)circRNA（hsa_circ_0104595、hsa_circ_0104873 和hsa_circ_0101251）的表達(dá)出現(xiàn)顯著差異，因此，可以作為診斷OA 的特異性生物標(biāo)志物[42]。 此外，circRNA 也可以作為OA藥物的治療靶點，雖然目前還沒有開發(fā)出藥物，但是在實驗過程中，通過增強或者減弱circRNA 的表達(dá)顯示較好的治療效果[43]。circRNA 在OA 中的主要作用[44-52]詳見表2。

表2 circRNA 作為ceRNA 在OA 中的作用及機(jī)制總結(jié)

目前，研究circRNA 在OA 中的“海綿”功能已經(jīng)相當(dāng)成熟，盡管如此，對circRNA 和OA 的研究仍然存在局限性。一方面，如上所述，幾乎所有的研究都集中在circRNA 在OA 中的“海綿”功能，而其他機(jī)制如轉(zhuǎn)錄調(diào)控和與RBP 的相互作用仍然難以不清楚。另一方面，關(guān)于circRNA 在OA 中的臨床應(yīng)用的研究僅限于診斷生物標(biāo)志物和可能的治療靶點，許多新方向尚未探索。 所以深入挖掘circRNA在OA 中的作用，可能為診療OA 提供一個新的方向。

2.3 假基因作為ceRNA 與miRNA 結(jié)合在OA 發(fā)病過程中的作用

假基因，定義為蛋白質(zhì)編碼基因功能失調(diào)的轉(zhuǎn)錄本，其在產(chǎn)生過程中，在編碼基因序列中出現(xiàn)有害突變而形成，因其喪失了編碼蛋白質(zhì)的功能，所以在很長一段時間內(nèi)都認(rèn)為是無用的垃圾基因序列。 而隨著人類基因組計劃的改進(jìn)表明，許多假基因具有轉(zhuǎn)錄活性，以不同的方式在轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮作用。它的失調(diào)可以導(dǎo)致疾病的發(fā)生，其中，假基因作為ceRNA 是其發(fā)揮基因調(diào)控作用的重要方式，且這種作用方式已在多種疾病中得到證明[53]。然而，目前對假基因在OA 中研究較少。 LIU 等[54]研究發(fā)現(xiàn)TMSB4假基因lncRNA-MSR 在受損軟骨中被上調(diào)，并在軟骨細(xì)胞中被激活以響應(yīng)機(jī)械應(yīng)力。 此外，lncRNAMSR 通過與軟骨細(xì)胞中的miRNA-152 競爭來調(diào)節(jié)TMSB4 的表達(dá)。 lncRNA-MSR 的上調(diào)引發(fā)了導(dǎo)致軟骨退化的病理變化，而lncRNA-MSR 的抑制可能成為OA 的潛在治療靶點。

目前，約14 000 個假基因在人類基因組中被發(fā)現(xiàn)，其功能也被揭示。 假基因與親本基因有高度同源性，且兩者存在許多相同的MRE[55]，因此，假基因是理想的ceRNA。 可以推斷，OA 病理過程中存在一定量的假基因作為ceRNA 發(fā)揮基因調(diào)控作用，但這還需要進(jìn)一步研究證實。 ceRNA 在OA 中的作用機(jī)制詳見圖2。 在Dicer 酶作用下，核內(nèi)前體miRNA 變?yōu)槌墒斓膍iRNA，釋放到胞質(zhì)后與Argonaute 蛋白結(jié)合形成miRISC，miRISC 可以與靶mRNA 的MRE結(jié)合，從而抑制mRNA 表達(dá)。含有相同的MRE 的不同類型RNA（lncRNA、circRNA），轉(zhuǎn)錄假基因作為ceRNA 競爭結(jié)合miRNA，從而阻礙miRNA結(jié)合靶mRNA，解除miRNA 抑制靶mRNA編碼蛋白作用。

圖2 OA 的ceRNA 調(diào)控機(jī)制

3 中醫(yī)藥在OA 治療中的ceRNA 調(diào)控機(jī)制研究

OA 屬于中醫(yī)學(xué)“痹病”范疇，中藥治療OA 具有多部位、多環(huán)節(jié)、多靶點的作用機(jī)制，對于OA 的治療具有重大的前景?，F(xiàn)有研究表明，中藥提取物以及中藥復(fù)方可以通過抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)ECM 合成、抑制軟骨細(xì)胞凋亡等作用延緩OA[56]。 例如，中藥單體姜黃素可以降低前列腺素E2 水平而延緩膝OA的發(fā)展[57]，中藥復(fù)方獨活寄生湯具有抗氧化應(yīng)激、軟骨保護(hù)、抗細(xì)胞凋亡、抑制炎癥反應(yīng)[58]等作用而治療各類型的OA。

進(jìn)一步研究表明，ceRNA 調(diào)控機(jī)制也是中藥治療OA 的重要調(diào)控方式。 例如，李濤研究發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)血方可以上調(diào)lncRNA-UFC1 表達(dá)，進(jìn)而競爭性結(jié)合miR-34a，抑制MMP13 的水平，從而延緩軟骨退變[59]。 lncRNA SNHG7 是重要的OA 抑制因子，在OA 患者中低表達(dá)，其可競爭性吸附miR-34a 上調(diào)SYVN1 基因的表達(dá)，進(jìn)而影響軟骨細(xì)胞增殖、凋亡和自噬，延緩OA[21]。 YAO 等[60]發(fā)現(xiàn)姜黃素可以通過靶向miR-34a 通過Akt/mTOR 通路激活自噬來發(fā)揮軟骨保護(hù)作用；而張麗等[61]利用脂多糖誘導(dǎo)的骨損傷細(xì)胞模型中，證實淫羊藿總黃酮可以調(diào)控miR-34a 的表達(dá)，而發(fā)揮保護(hù)作用；LIU 等[62]發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方獨活寄生湯可以抑制miR-34a 表達(dá)，調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來抑制軟骨細(xì)胞凋亡，而治療OA；此外，補骨脂素和左歸丸等都可以調(diào)控miR-34a 表達(dá)，在成骨細(xì)胞分化中發(fā)揮作用[63]。 上述結(jié)果提示，調(diào)節(jié)miR-34a 表達(dá)，可以促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬等功能，發(fā)揮治療OA 的作用。 因此，這些中藥及其有效成分在lncRNA SNHG7/miR-34a 通路上可能參與相應(yīng)靶點的調(diào)控。

一些中藥單體也通過直接或間接ceRNA 機(jī)制發(fā)揮治療OA 的作用，例如：姬松茸多糖上調(diào)miR-382-3p 表達(dá)保護(hù)IL-1β 誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞損傷[64]；紅花黃色素上調(diào)miR-140-5p 促進(jìn)IL-1β 誘導(dǎo)的OA軟骨細(xì)胞自噬，減少細(xì)胞凋亡和炎癥因子分泌[65]；毛蕊異黃酮可增強OA 軟骨細(xì)胞的增殖能力，并減少細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制可能與上調(diào)細(xì)胞中miR-502-5p 表達(dá)有關(guān)[66]。 這些單體發(fā)揮治療作用的本質(zhì)可能與ceRNA 機(jī)制相關(guān)，因此，中藥及其有效成分通過ceRNA 發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的機(jī)制研究將會有效推動OA相關(guān)中藥藥理研究的發(fā)展。 運用現(xiàn)代科學(xué)的研究理念，將中醫(yī)藥治療與ceRNA 作用機(jī)制相結(jié)合，或可對未來的OA 治療的研究提供一條新路徑。

4 結(jié)語

眾所周知，OA 的患病率高、治愈率低、影響人群大以及診療方法相對缺乏，因此，明確其病因，深入探究其機(jī)制，對于OA 的早期診斷、藥物開發(fā)、靶點干預(yù)以及預(yù)測轉(zhuǎn)歸等都具有重要意義。 隨著高通量測序和生物信息學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)眾多的ceRNA 參與OA 的軟骨細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、ECM合成與代謝、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞的自噬等病理過程。 本文著重介紹了lncRNA、circRNA 和假基因等轉(zhuǎn)錄物，通過MRE 與miRNA 相結(jié)合，構(gòu)建一個復(fù)雜、巨大的ceRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，參與OA 的各個生理病理過程，加深對轉(zhuǎn)錄物調(diào)控蛋白編碼過程和疾病的認(rèn)知，拓寬OA 的研究途徑。 從現(xiàn)有的研究水平看，ceRNA 的主要調(diào)節(jié)途徑是RNAs-miRNA-RNAs 模式，在此模式下關(guān)鍵的miRNA 和ceRNA 可有望成為OA 的診斷和治療的靶標(biāo)。例如人工miRNA 抑制劑，通過載體進(jìn)入細(xì)胞后，與細(xì)胞內(nèi)天然miRNA 完全或部分互補結(jié)合，緩解其對靶mRNA 的過度抑制，促進(jìn)有益的mRNA 的穩(wěn)定性及翻譯，從而可以恢復(fù)正常的細(xì)胞表型。 目前，人工miRNA 抑制劑已經(jīng)逐步應(yīng)用在靶mRNA 缺失和miRNA 高表達(dá)疾病的基因治療。 此外，利用miRNA“海綿吸附”效應(yīng)，人工開發(fā)的miRNA 海綿模擬物，相比基因敲除和傳統(tǒng)人工miRNA 抑制劑技術(shù)，有著更加穩(wěn)定、廣泛的特點，是一種有前景的治療策略。 然而，基于ceRNA理論的新型人工miRNA 抑制劑在OA 治療領(lǐng)域尚處于動物或細(xì)胞實驗階段，與臨床應(yīng)用還有一定的距離。

OA 中的ceRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜多樣，與眾多疾病一樣，OA 的ceRNA 機(jī)制是由miRNA 介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄調(diào)控的，它連接著編碼RNA 和ncRNA 的功能，ceRNA成分的豐度和亞細(xì)胞位置，與miRNA 親和力都是影響ceRNA 功能發(fā)揮的因素。此外，研制ceRNA 治療劑有效、精準(zhǔn)的遞送載體也是當(dāng)前面臨的挑戰(zhàn)，對突變基因的非特異性操作可能還會影響和改變正?；虻谋磉_(dá)。 但不可否認(rèn)的是，加深OA ceRNA 調(diào)節(jié)機(jī)制研究，對于OA 的診療仍有廣泛前景。 同時，中藥有效成分干預(yù)在OA 治療方面有巨大潛力，而基于ceRNA 調(diào)控的中醫(yī)藥治療OA 的機(jī)制研究也為OA 治療提供了新的研究方向。