槐杞黃顆粒對急性淋巴細胞白血病維持化療患兒免疫功能影響的臨床研究

邊爽 高暉

大連市婦女兒童醫(yī)療中心集團 大連市兒童醫(yī)院血液腫瘤科，遼寧大連 116011

急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）是目前白血病中最嚴重和最常見的兒童癌癥類型，約占 0～19 歲白血病患者的80%?；熓侵委煱籽〉某Ｓ梅绞街?，也是提高白血病患兒生存期的治療方式，可以減少惡性增殖細胞。目前的風險分層治療使得ALL 的無事件生存率和總生存率超過80%。感染是ALL 患兒死亡率的最重要原因。目前，高達4%的ALL 患兒死于感染。大劑量化療后中性粒細胞減低、皮膚及黏膜屏障破壞、原發(fā)病及化療藥物對體液和細胞免疫的抑制導致的感染已經(jīng)成為兒童白血病最常見和嚴重的并發(fā)癥之一?；辫近S顆粒具有增強免疫功能、抗炎，促進組織細胞修復的功效，從而降低化療過程中感染的發(fā)生率。本研究基于ALL患兒聯(lián)合化療后免疫功能低下，在后期維持化療期加用槐杞黃顆?？诜瑒討B(tài)觀察患兒感染發(fā)生率，定期監(jiān)測體液免疫、細胞免疫各項指標，旨在探討槐杞黃顆粒是否有利于提高ALL 患兒免疫功能，及減少維持化療期間感染率。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集大連市兒童醫(yī)院2019 年1 月至2021 年1月確診為ALL（B 系）開始進入維持化療患兒40 例為研究對象，采用隨機數(shù)字表法隨機分為常規(guī)化療組（對照組）、常規(guī)化療+槐杞黃組（觀察組），每組各20 例。對照組男性患兒12 例，女性患兒8 例，年齡1～14 歲，中位年齡5.5 歲，其中中危組15 例，高危組5 例，觀察組男性患兒10 例，女性患兒10例，年齡1～13 歲，中位年齡5.1 歲，中危組15 例，高危組5 例，兩組確診前臨床癥狀均以白血病四大主癥“感染、貧血、出血、器官浸潤”為首發(fā)表現(xiàn)，兩組患兒確診時性別、年齡、危險度及臨床癥狀方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。其中對照組遵照化療方案按期給予“6-MP+MTX+VDS+DX”治療，觀察組在前述基礎上加予槐杞黃口服6 個月輔助治療。本研究經(jīng)大連市兒童醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（倫理審批號：DLET-KY-2018-03）。

1.2 治療方法

入組患兒均診斷ALL 明確，確診依據(jù)為2006 年全國小兒血液病學術(shù)會議制定的《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議（第三次修訂草案）》中的診療標準，按照美國孟菲斯圣祖德兒童研究醫(yī)院化療方案（St.Jude TOTOL XV）化療，68 周后進入維持化療，維持化療按期給予“6-巰基嘌呤（6-mercapto-purine,6-MP）+甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）+長春地辛（vindesine,VDS）+地塞米松（dexamethasone,DX）”化療（具體方案如下：6-巰基嘌呤75mg/m，每日1 次，連續(xù)口服；甲氨蝶呤40mg/m，每周第1 日，肌肉注射；長春地辛3mg/m，每周第1 日，靜脈注射；地塞米松片12mg/m，每周第1～5 日口服）?；辫近S顆粒（啟東蓋天力藥業(yè)有限公司，國藥準字：B20020074，規(guī)格：每包10g）口服，≤3 周歲1 次0.5 袋，每日2 次，＞3周歲1 次1 袋，每日2 次。療程半年。

1.3 觀察指標

所有患兒均進行免疫功能（免疫球蛋白、CD4、CD8）監(jiān)測，并監(jiān)測感染發(fā)生情況。感染診斷標準：主要包括呼吸系統(tǒng)、消化道系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)疾病，可從癥狀、體征、實驗室檢查幾方面綜合考慮，具體如下：①發(fā)熱，體溫＞38℃，持續(xù)4h 以上或伴有寒戰(zhàn)、咳嗽、喘息、嘔吐、腹瀉、尿頻、尿急、尿痛、腹痛等即考慮有感染；②有感染定位臨床表現(xiàn)，即可臨床診斷；③出現(xiàn)感染臨床癥狀后，給予病原學培養(yǎng)，病原學培養(yǎng)有陽性結(jié)果，或B 超、X 線等檢查有陽性結(jié)果，可確定診斷。定期復診（即維持化療前，維持化療開始2 周、1 個月、3 個月、6 個月）檢測血清T 淋巴細胞亞群及免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM），并進行記錄。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組感染發(fā)生率比較

觀察組感染發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（=3.956，=0.047），見表1。

表1 兩組感染發(fā)生率比較

2.2 兩組患兒化療前后血清免疫球蛋白比較

觀察組患兒化療前后體液免疫中IgG、IgA、IgM較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（<0.05），見表2。

表2 兩組化療前后不同時間IgG、IgA、IgM 的變化比較（，n=20）

2.3 兩組患兒治療前后淋巴細胞亞群中CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較

觀察組患兒治療后淋巴細胞亞群中CD4數(shù)值較對照組數(shù)值上升，CD8及兩組CD4/CD8數(shù)值比較，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05），見表3。

表3 兩組化療前后不同時間CD4+、CD8+及CD4+/CD8+的變化比較（，n=20）

3 討論

ALL 是兒童白血病最主要的類型，約占80%。目前采用正規(guī)序貫化療已將ALL 患兒的5 年無事件生存率和總生存率分別提高到80%以上和90%以上。對ALL 患兒治療的不良反應和藥物毒性進行準確的前瞻性評估是現(xiàn)代治療的一個重要方面，以減少治療緩解后的不良反應發(fā)生及提高ALL 患兒的治愈率和生活質(zhì)量。白血病的特征是不成熟白細胞不可控制的產(chǎn)生?；熕幬锏膹娀脱娱L使用時間可增加感染風險。據(jù)報道，近年來ALL 治療相關的死亡率為2%～4%，主要由感染引起，為預防感染相關死亡，評估ALL 患者感染相關并發(fā)癥的發(fā)生率、類型及相關危險因素至關重要。血液、口腔、胃腸道、泌尿道和真菌感染在白血病的治療階段最常見。發(fā)熱性中性粒細胞減少和有臨床癥狀的感染，特別是嚴重的細菌和侵襲性真菌感染，妨礙化療療程，即使是非致命的感染也可能導致永久性的終末器官損傷，導致化療延遲，并增加抗生素暴露。

ALL 化療療程為2.0～2.5年?；煼桨阜譃榍捌诨煟òㄕT導緩解、早期強化、鞏固治療，其方案特點為多藥聯(lián)合、大劑量的聯(lián)合治療，歷時8～10 個月）及后期維持化療（其方案特點為化療強度較弱，僅用6-MP+MTX+VDS+DS）。后期維持化療期間化療強度雖然弱，但維持治療時間長，歷時16～26 個月，患兒免疫功能長期受到抑制，導致白細胞尤其是中性粒細胞明顯減少，感染極易發(fā)生，甚至危及生命。有研究結(jié)果顯示，ALL 患兒在完全緩解后6、12、18 個月，CD4細胞明顯低于正常，CD8細胞明顯高于正常，CD4/CD8明顯低于正常，提示ALL 患兒即使完全緩解，仍存在免疫功能異常。如何在化療使得患兒基礎疾病完全緩解的同時最大程度的提高患兒的細胞及體液免疫功能，降低患兒的感染率，這是臨床亟待解決的問題。

機體免疫調(diào)節(jié)分為細胞免疫和體液免疫。判斷細胞免疫功能常用的方法是測定T 淋巴亞群。T 淋巴細胞是機體免疫系統(tǒng)中的主要效應細胞，在機體細胞免疫中發(fā)揮重要的免疫應答和免疫調(diào)節(jié)作用。T 細胞按在細胞表面分化群抗原主要分為CD4和CD8兩大類亞群，CD4為輔助性T 淋巴細胞，輔助其他細胞參與免疫應答，具有激活巨噬細胞、促進B 淋巴細胞分化，抑制抗體合成及細胞毒性T 細胞的作用，CD8為抑制/細胞毒T 淋巴細胞。CD4和CD8在體內(nèi)起著相互調(diào)節(jié)和相互制約的作用，CD4/CD8數(shù)比值可作為免疫調(diào)控的重要指標。體液免疫，即免疫球蛋白測定。血清免疫球蛋白是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，由B 淋巴細胞生成，通過排除外來抗原及特異性抗原結(jié)合發(fā)揮免疫作用。IgA、IgG、IgM 是其中最典型的免疫球蛋白，也是準確反映機體免疫功能的重要標志。IgA 是一種免疫球蛋白，是機體粘附局部抗感染免疫的主要抗體，存在于呼吸道黏膜上，當人體缺乏IgA 時，易發(fā)生感染。IgM 是初次體液免疫反應早期階段的主要免疫球蛋白，抗全身感染的作用較強。IgG 是再次體液免疫反應的主要免疫球蛋白，在機體免疫防御中起很大作用。人體血清中Ig 含量可因疾病而大量增減，因此檢測免疫球蛋白可以了解抗體的免疫功能。本研究結(jié)果顯示，化療2 周、1 個月、3 個月、6 個月，觀察組血清IgA、IgG、IgM、CD4水平均高于對照組，提示加用槐杞黃顆?；純后w液免疫及部分細胞免疫功能逐漸恢復。

槐杞黃顆粒是由槐耳菌質(zhì)、枸杞及黃精組成的一種真菌類中成藥。其中槐耳菌質(zhì)中所含槐耳多糖蛋白生物反應調(diào)節(jié)性較強，它是由6 種單糖組成的雜多糖，含礦物質(zhì)元素，它可促進細胞吞噬功能，增強了溶菌酶的活性，促使T 淋巴細胞分裂、增殖、分化、成熟，調(diào)節(jié)細胞免疫，糾正了Th1/Th2 比例失衡，從而激發(fā)機體免疫系統(tǒng)中諸多環(huán)節(jié)，從而提高機體的免疫力。另一方面，枸杞多糖可進一步刺激T 細胞，促進CD25的表達，誘導IFN-γ細胞因子的轉(zhuǎn)錄，增強機體免疫力?；辫近S顆粒適用于氣陰兩虛引起的兒童體質(zhì)虛弱，反復感冒或病后體虛。ALL 自身免疫特點和化療藥物及免疫抑制劑的應用使得ALL 患兒免疫狀態(tài)下降。本研究基于ALL 患兒聯(lián)合化療后免疫功能低下，在后期維持化療期加用槐杞黃顆?？诜?，結(jié)果顯示，觀察組感染發(fā)生率低于對照組，聯(lián)合該藥治療可有效地降低感染發(fā)生率。

綜上所述，槐杞黃顆粒作為提高化療后ALL 患兒免疫力的輔助藥物，對控制維持化療期間感染率的發(fā)生具有重要意義，但鑒于本研究例數(shù)較少，有待于進一步擴大臨床樣本量加以證實。