鎮(zhèn)肝熄風湯加減聯(lián)合倍他司汀治療肝腎陰虛型眩暈的療效及對腦血流動力學和血清D-D、ET-1、NO水平的影響

常 紅，王冬梅，李筱媛

眩暈是臨床常見疾病，是指由于機體的空間定位障礙而導致的運動性或位置性錯覺，其涉及神經(jīng)內科、精神心理科、耳鼻喉科等多個學科。據(jù)統(tǒng)計，普通人群的眩暈患病率為10%～20%，以老人和婦女更常見[1]。眩暈可分為前庭系統(tǒng)性眩暈(前庭周圍性眩暈、前庭中樞性眩暈)和非前庭系統(tǒng)性眩暈(本體感覺性、全身疾病性、眼源性和頸源性)，前者在臨床上最為常見，其中大部分為前庭周圍性眩暈，占50%～70%[2]。眩暈病人除明顯的自身或外物旋轉感，往往還伴有惡心、嘔吐、耳鳴等表現(xiàn)，一般為突然發(fā)病且伴有明顯的恐懼感，對病人的身心健康、生活及工作可產生不同程度的影響。目前臨床治療以前庭抑制劑、糖皮質激素、止吐劑及改善微循環(huán)藥物等為主，雖可暫時緩解眩暈癥狀，但復發(fā)率較高，且長期服用具有一定的副作用。其中倍他司汀是臨床治療眩暈的常用前庭抑制劑，主要通過擴張腦部和前庭系統(tǒng)血管發(fā)揮作用。

隨著中醫(yī)辨證研究的不斷深入，在眩暈癥治療方面取得了良好成效。中醫(yī)認為，因腎精不足、肝腎虛損導致眩暈始終為其病因主線。鎮(zhèn)肝熄風湯出自清·張錫純《醫(yī)學衷中參西錄》，其鎮(zhèn)肝熄風、滋陰潛陽之功效正合肝腎陰虛型眩暈的病機要點。既往研究顯示，眩暈的發(fā)生多與血流黏滯、血管內皮細胞損傷等有關[3]。為此本研究以我院2018年6月—2020年6月收治的眩暈病人為研究對象，采取鎮(zhèn)肝熄風湯加減聯(lián)合倍他司汀進行治療，通過觀察其臨床療效及對病人腦血流動力學和血清D-二聚體(D-D)、內皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)水平的影響，探索該中西醫(yī)結合治療方案可能的作用機制，旨在為擴大其臨床應用提供客觀依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月—2020年6月山東青島中西醫(yī)結合醫(yī)院收治的220例眩暈病人為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將其分為觀察組(110例)與對照組(110例)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會同意。其中，觀察組，男50例，女60例；年齡30～68(49.6±6.7)歲；病程1～37(15.7±4.8)個月。對照組，男47例，女63例；年齡35～70(52.8±7.1)歲；病程1～45(16.2±5.6)個月。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 西醫(yī)診斷標準 參照《眩暈診治多學科專家共識》[4]標準擬定前庭周圍性眩暈診斷標準：①起病多為急性或發(fā)作性，眩暈程度常較重，持續(xù)數(shù)小時或數(shù)天；②旋轉性或姿勢不穩(wěn)常見，常伴運動性錯覺，與體位或頭位變化相關；③常見惡心、嘔吐、出汗，且反應劇烈；④常伴耳鳴、耳堵、聽力減退或耳聾；⑤眼球震顫，且不隨注視方向改變而改變；⑥經(jīng)頭顱CT檢查確診，排除腦出血、腦梗死、腫瘤等引發(fā)的眩暈。

1.3 中醫(yī)辨證標準 眩暈肝腎陰虛證的中醫(yī)辨證標準參照文獻[5]標準執(zhí)行。主癥：頭暈目澀；次癥：心煩口干，記憶力減退，失眠多夢，盜汗，面赤，手足心熱，耳鳴，小便赤，大便秘結；舌脈象：舌紅少苔，脈細數(shù)或弦細。

1.4 納入標準 ①符合上述眩暈的西醫(yī)和中醫(yī)診斷標準；②為前庭周圍性眩暈；③入組前1個月內未接受相關治療；④病人及家屬知情同意；⑤年齡18～80歲；⑥對本研究涉及藥物無使用禁忌證。

1.5 排除標準 ①合并心、肝、腎等重要臟器疾??；②發(fā)生腦血管事件；③患有精神障礙；④患有顱內占位性病變；⑤有外傷及顱腦手術史；⑥有前庭中樞性眩暈；⑦妊娠或哺乳期婦女。

1.6 治療方法 所有病人均給予相同的基礎治療，包括臥床休息、減少聲光刺激、對癥支持治療及改善微循環(huán)。對照組：在此基礎上口服甲磺酸倍他司汀片[衛(wèi)材(中國)藥業(yè)，規(guī)格：每片6 mg，產品批號171211、190305]治療，每次1片，每日3次。觀察組：在對照組基礎上聯(lián)合鎮(zhèn)肝熄風湯加減內服治療，處方：懷牛膝、生赭石各30 g，生牡蠣(搗碎)、生龍骨(搗碎)、生龜板(搗碎)、玄參、生白芍、天冬各15 g，生麥芽、茵陳、川楝子(搗碎)各10 g，甘草5 g。隨癥加減：痰熱重者加天竺黃、竹茹各15 g，黃連10 g；濕重者加澤瀉30 g，白術10 g；熱象明顯者加夏枯草15 g，桑葉、梔子各10 g；便秘者加大黃10 g。煎服方法：每日1劑，水煎取汁，每劑300 mL，分早晚2次溫服。兩組均連續(xù)治療4周后評估療效。

1.7 療效判定標準 痊愈：眩暈等癥狀消失，證候積分減少≥90%；顯效：頭暈目眩輕微(無自身和外物旋轉感)，證候積分減少≥70%且<90%，不影響正常生活和工作；有效：有輕微自身或外物旋轉感，頭昏減輕，證候積分減少30%～<70%，但生活和工作受到影響；無效：眩暈等癥狀無改善甚至加重，證候積分減少<30%，嚴重影響生活及工作[5]?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.8 觀察指標 ①中醫(yī)證候量化標準：根據(jù)眩暈肝腎陰虛證每項主癥、次癥的嚴重程度(無、輕、中、重)評分，主癥依次計0分、2分、4分、6分，次癥則分別計0分、1分、2分、3分，舌脈象無和有分別計0分、1分?？偡址秶鸀?～35分，得分越高則受試者臨床表現(xiàn)越嚴重[5]。②眩暈評估評分量表(DARS)[6]：包括7個問題，總分0～42分，分數(shù)越高提示被調查者眩暈程度越嚴重。③眩暈障礙調查表(DHI)[7]：共25個問題(包含功能狀態(tài)、生理及心理狀態(tài))，總分0～100分，評分越高說明病人生活質量越差。④腦血流動力學檢測：運用經(jīng)顱多普勒超聲診斷儀(中國德力凱，型號TC7-NB)及2.0 MHz探頭測定受檢者治療前后基底動脈及椎動脈的平均血流速度(Vm)和血管搏動指數(shù)(PI)，檢查時病人取仰臥位，經(jīng)顳窗進行探查。⑤血清D-D、ET-1、NO水平測定：所有對象均于治療前后分別抽取晨起空腹靜脈血5 mL，離心(3 000 r/min)獲取血清后凍存于冰箱(-70 ℃)中待測。血清D-D、NO濃度分別采用免疫比濁法、硝酸還原酶法檢測，儀器為Roche公司生產的Cobas C311型生化儀，試劑盒均由上海谷研生物提供；使用酶標儀(瑞士帝肯，型號Freedom EVOlyzer2150)通過酶聯(lián)免疫法(四川邁克生物)測定血清ET-1含量。⑥安全性評估：用藥期間觀察并記錄每位受試者不良反應發(fā)生情況。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率較對照組明顯升高(92.73%與82.73%，P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組中醫(yī)證候積分和DARS、DHI評分比較 兩組治療后中醫(yī)證候積分和DARS、DHI評分均較本組治療前明顯降低(P<0.05)；治療后觀察組中醫(yī)證候積分及DARS、DHI評分較對照組降低更明顯(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分和DARS、DHI評分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組腦血流動力學參數(shù)比較 兩組治療后基底動脈和椎動脈Vm均較本組治療前明顯升高(P<0.05)，PI均較本組治療前明顯降低(P<0.05)；治療后，觀察組基底動脈和椎動脈Vm較對照組升高更明顯(P<0.05)，而PI較對照組降低更明顯(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組腦血流動力學參數(shù)比較(±s)

2.4 兩組血清D-D、ET-1和NO水平比較 兩組治療后血清D-D、ET-1含量均較本組治療前明顯降低(P<0.05)，血清NO濃度均較本組治療前明顯升高(P<0.05)；治療后，觀察組血清D-D、ET-1濃度較對照組降低更明顯，血清NO水平較對照組升高更明顯(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組血清D-D、ET-1及NO水平比較(±s)

2.5 兩組不良反應發(fā)生情況比較 兩組均無明顯不良反應發(fā)生。

3 討 論

人體平衡的維持主要依靠“平衡三聯(lián)”(前庭系統(tǒng)、視覺系統(tǒng)和本體感覺系統(tǒng))，其中維持平衡、感知機體與外周環(huán)境間關系的最重要器官為前庭系統(tǒng)，該系統(tǒng)通路受刺激或病變損壞是大部分眩暈疾病發(fā)生的主要原因，自主神經(jīng)功能紊亂、血供障礙、內耳和前庭神經(jīng)部位缺血缺氧及血管痙攣等是眩暈發(fā)生的重要病理生理基礎[8]。由于眩暈的病因眾多，發(fā)病機制復雜，目前臨床尚無特異性治療方法，一般為對癥支持治療及改善腦和前庭局部的微循環(huán)。倍他司汀屬于組胺類藥物，對各種程度的眩暈均能有效控制，其通過對H3受體的拮抗發(fā)揮延長組胺物質作用時間的效果，從而能擴張毛細血管，改善微循環(huán)，使心、腦及周圍循環(huán)血流量顯著增加；同時具有松弛內耳毛細血管前括約肌的作用，耳蝸和前庭血供隨之增加，并能增加毛細血管通透性，通過加速細胞外液的吸收減輕內耳淋巴水腫。眾多研究表明，倍他司汀是治療眩暈的有效藥物，能顯著改善局部腦血流量，且相對其他抗眩暈藥物其毒副作用較低[9-10]。然而單純應用倍他司汀等西藥治療的效果有限，近年來臨床上提倡聯(lián)合用藥治療眩暈，并將重點轉移至中醫(yī)的辨證施治，取得了良好成效。

眩暈為中醫(yī)臨床常見疾病，屬“眩”“眩冒”等范疇。眩暈病因雖多，但病機不外乎虛實兩端，虛者為髓海不足，清竅失養(yǎng)，實者為風火痰瘀擾亂清空[11]?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩唬骸爸T風掉眩，皆屬于肝”，指出其發(fā)病與肝臟密切相關；腎主骨生髓，《靈樞·海論》曰：“髓海不足，則腦轉耳鳴，脛酸眩冒”。肝為風木之臟， 病人長期憂愁或惱怒不能宣泄，致氣郁化火，暗耗肝陰，陰虛陽亢，風陽上擾清竅；腎者主水，或腎陰虧虛，水不涵木，肝失所養(yǎng)，陽亢于上，發(fā)為眩暈?！毒霸廊珪ぱ灐吩疲骸疤撜呔悠浒司拧薄盁o虛不能作眩，當以治虛為主，而酌兼其標”，故眩暈病性以虛者為多，肝腎陰虛為主者多見，治宜鎮(zhèn)肝息風，滋陰潛陽[12]。鎮(zhèn)肝熄風湯本為治療中風證之方劑，主治肝腎陰虧，肝陽上亢，氣血逆亂導致的頭暈目眩，耳鳴目脹，心中煩熱，面色如醉，腦部熱痛……正合肝腎陰虛型眩暈的病機關鍵。方中重用懷牛膝，其歸肝腎經(jīng)，可引血下行，并能滋養(yǎng)肝腎，為君藥。代赭石質重沉降，鎮(zhèn)肝降逆，并助懷牛膝引血下行；牡蠣斂陰潛陽，龍骨潛陽安神，二者同用增強平肝潛陽之力；龜板滋陰潛陽，且有益腎之功；白芍滋肝陰，平抑肝陽；以上五者共為臣藥。玄參主滋陰降火，天冬潤燥滋陰，兩藥養(yǎng)陰清熱，有“清金制木”之意；生麥芽、茵陳、川楝子共用以順肝木之性，清肝泄熱；此五者共為佐藥；甘草調和諸藥，為使藥，與生麥芽合用以和胃安中。全方重用潛鎮(zhèn)諸藥，配伍滋陰、疏肝之品，共成鎮(zhèn)肝潛陽，滋陰疏肝，標本兼治之良方。本研究應用鎮(zhèn)肝熄風湯加減治療肝腎陰虛型眩暈取得了滿意療效。本研究結果顯示觀察組臨床總有效率明顯高于對照組，中醫(yī)證候積分和DARS、DHI評分的改善情況也更為顯著；其中DARS和DHI評分以問卷和量表形式將眩暈病人的癥狀及主觀感受進行了量化，用于評估眩暈的嚴重程度、康復療效及病人精神心理、生活質量情況，在臨床實踐中應用廣泛；另外，所有病人均未見明顯副反應。提示在倍他司汀治療基礎上聯(lián)合鎮(zhèn)肝熄風湯加減內服治療可進一步提高眩暈的治療效果，改善病人生活質量，且安全性高。

眩暈病人存在血流動力學異常、血液黏稠性增高及血管內皮功能失調等諸多異常的病理生理改變[13]。相關文獻表明，血液流變學參與了眩暈的發(fā)生過程，當某些因素使血液黏度及其聚集性增加時，血液流變性下降，微血栓形成，并導致血液循環(huán)障礙，從而誘發(fā)或加重眩暈[14]。而血液黏度與血液流速間具有相互影響作用，血液黏度增高可導致血流阻力增加，血液流速減慢，血液流速降低又會引起血液黏度增加，如此反饋調節(jié)，則血液處于高凝狀態(tài)，椎-基底動脈血液循環(huán)出現(xiàn)障礙，腦部供血供氧不足，最終導致病人出現(xiàn)眩暈、耳鳴、惡心等一系列臨床癥狀。現(xiàn)代藥理學研究表明，鎮(zhèn)肝熄風湯組方中牛膝具有降低全血黏度、紅細胞聚集指數(shù)的作用，并能延長凝血酶原時間和血漿復鈣時間；玄參提取物在抗血小板聚集、增強纖維蛋白溶解活性方面效果顯著[15-16]。何芬等[17]研究證實，鎮(zhèn)肝熄風湯能顯著降低椎-基底動脈供血不足性眩暈癥病人的血液黏度，提高血流速度，促進血液循環(huán)障礙恢復。椎-基底動脈Vm和PI是反映血流動力學的重要參數(shù)，在腦血管狹窄、血管痙攣、腦血供障礙等診斷和療效評估方面應用廣泛；D-D作為纖維蛋白的特異性降解產物，是反映微血栓形成和高凝狀態(tài)的重要標志物。本研究發(fā)現(xiàn)治療后兩組病人椎-基底動脈Vm、PI及血清D-D均得到明顯改善，但觀察組的改善效果明顯優(yōu)于對照組；說明鎮(zhèn)肝熄風湯加減聯(lián)合倍他司汀能有效降低眩暈病人血液黏度，改善椎-基底動脈血液循環(huán)障礙，從而改善腦部供血供氧。

有研究顯示，眩暈病人常出現(xiàn)一定的血管內皮細胞功能損害，致使循環(huán)中縮血管物質合成增加，而舒血管物質合成減少，引起腦血管彈性減退，發(fā)生腦血管痙攣或狹窄，形成惡性循環(huán)，導致眩暈癥狀出現(xiàn)[18]。ET-1是目前已知最強大的內源性血管收縮物質之一，是公認的反映血管內皮細胞損傷的特異性首選指標；NO為具有多種生物活性的物質，具有強烈的擴血管作用，同時還能拮抗縮血管反應。正常生理情況下二者相互影響，共同維持血管形態(tài)動態(tài)平衡，而病理狀態(tài)下二者表達水平失去平衡，ET-1占據(jù)主導地位則可引起血管痙攣，腦組織缺血缺氧加重，反過來刺激血管內皮細胞進一步分泌ET-1，使眩暈癥狀加重。動物實驗發(fā)現(xiàn)，鎮(zhèn)肝熄風湯預處理具有良好的抑制大鼠腦組織ET-1表達的作用[19]。樂娜等[20]研究表明，白芍中主要成分芍藥苷、芍藥內酯苷可通過調節(jié)ET-1、NO的釋放保護血瘀證大鼠血管內皮功能，改善血液黏度。本研究結果顯示，治療后觀察組對血清ET-1表達的下調作用和對血清中NO表達的上調作用均明顯優(yōu)于對照組，提示保護血管內皮功能可能是本中西醫(yī)結合治療方案治療眩暈的另一有效作用機制。

綜上所述，鎮(zhèn)肝熄風湯加減聯(lián)合倍他司汀治療肝腎陰虛型眩暈的整體療效確切，可明顯改善病人臨床癥狀，并能進一步改善腦血流動力學狀況，下調血清D-D和ET-1表達水平及上調血清NO表達水平，且安全性較好。