慢性心力衰竭病人“金三角”藥物使用及劑量達(dá)標(biāo)情況及其對(duì)預(yù)后影響的研究進(jìn)展

買 飛，周 榮

心力衰竭是臨床常見病、多發(fā)病，死亡率及再住院率高，給社會(huì)和家庭帶來(lái)極大負(fù)擔(dān)。目前認(rèn)為心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活。隨著藥物種類不斷完善，“金三角”藥物[血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)]可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌改善癥狀，降低死亡率和再住院率，提高生存率，改善生活質(zhì)量，從而成為治療心力衰竭的基石，然而，在藥物依從性、劑量達(dá)標(biāo)率方面不盡如人意，導(dǎo)致心力衰竭病人預(yù)后差、住院率高。本研究就心力衰竭“金三角”藥物用藥情況及劑量達(dá)標(biāo)情況進(jìn)行綜述。

1 ACEI

1987年，CONSENSUS(Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study)研究首次證明依那普利能降低心力衰竭死亡率[1]。隨后，1995年進(jìn)行的Meta分析發(fā)現(xiàn)，卡托普利、雷米普利、喹那普利以及賴諾普利等其他ACEI能達(dá)到類似效果[2]。2000年，F(xiàn)lather等[3]通過Meta分析得出結(jié)論：ACEI藥物從起始劑量調(diào)至目標(biāo)劑量后，可降低死亡率及住院率。隨后，不斷有大型試驗(yàn)證實(shí)此結(jié)論，如Barywani等[4]證明ACEI/ARB的目標(biāo)劑量與降低全因5年死亡率有關(guān)。SOLVD試驗(yàn)中，通過目標(biāo)劑量(20 mg，每日1次)的依那普利與安慰劑分析得出結(jié)論：達(dá)到依那普利目標(biāo)劑量后，能降低射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭(HFrEF)全因死亡率及住院率[5]。Ouwerkerk等[6]通過對(duì)BIOSTAT-CHF和ASIAN-HF兩項(xiàng)研究分析得出，達(dá)到ACEI/ARB目標(biāo)劑量可降低HFrEF死亡率或住院率。

2 ARB

2000年，氯沙坦成為第一個(gè)被證明在降低死亡率方面與ACEI有相似結(jié)果的ARB[7]。隨后，不斷有證據(jù)證明ARB與ACEI效果類似。主要研究來(lái)源于CHARM試驗(yàn)。CHARM-Added[8]及CHARM-Alternative試驗(yàn)[9]表明， 左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%的心力衰竭病人達(dá)到坎地沙坦目標(biāo)劑量(32 mg/d)與安慰劑組相比，坎地沙坦組心血管死亡或因心力衰竭住院率顯著降低。在CHARM-Preserved試驗(yàn)中，達(dá)到坎地沙坦目標(biāo)劑量對(duì)射血分?jǐn)?shù)≥40%的心力衰竭病人心血管死亡或者心力衰竭住院差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。CHARM low LVEF試驗(yàn)分析表明，將坎地沙坦加入LVEF≤40%心力衰竭病人標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療中，通常包括ACEI、β受體阻滯劑或醛固酮受體拮抗劑(或全部)，能夠降低心血管死亡和心力衰竭入院風(fēng)險(xiǎn)以及全因死亡率[11]。目前在心力衰竭病人中ARB對(duì)生存和發(fā)病率以及全因死亡率方面并不優(yōu)于ACEI， 與ACEI相比，其咳嗽和血管水腫等副作用較少，對(duì)ACEI不耐受時(shí)可選擇。

3 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)

沙庫(kù)巴曲/纈沙坦又稱LCZ696，是治療HFrEF的第一種ARNI[12]，在與ACEI類藥物對(duì)比研究方面，主要是全球PARADIGM-HF研究。在PARADIGM-HF試驗(yàn)中，共納入8 442 例LVEF≤40%病人，都達(dá)到目標(biāo)劑量后(LCZ696 200 mg，每日2次，或依那普利10 mg，每日2次)，平均隨訪27個(gè)月，LCZ696可降低心力衰竭住院率及全因死亡率(P<0.001)。表明在慢性心力衰竭病人中，ARNI優(yōu)于ACEI[13]。因此，基于PARADIGM-HF試驗(yàn)結(jié)果，2016年和2017年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)/美國(guó)心力衰竭

協(xié)會(huì)(HFSA)指南更新將ARNI添加到推薦藥物列表中，以降低慢性HFrEF病人的心力衰竭發(fā)病率和死亡率[14]。對(duì)于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)病人，Nielsen等[15-16]研究發(fā)現(xiàn)，LCZ696與纈沙坦相比，在評(píng)估HFpEF全因死亡率和嚴(yán)重不良事件時(shí)，對(duì)HFpEF無(wú)明顯有益影響。相反，PARALLAX試驗(yàn)最近得出結(jié)論，LCZ696在HFpEF病人中表現(xiàn)出一些改善[17]。

4 β受體阻滯劑

1974年，Waagstein等[18]首次報(bào)道普拉洛爾顯著改善了一位59歲的HFrEF婦女的臨床狀況，并建議使用β受體阻滯劑普拉洛爾治療HFrEF病人。隨后，β受體阻滯劑在治療心力衰竭的作用中不斷被研究。盡管曾經(jīng)被認(rèn)為由于負(fù)性肌力作用在心力衰竭中使用太危險(xiǎn)，β受體阻滯劑治療一直被證明可以降低死亡率和心力衰竭相關(guān)住院率。然而，對(duì)于不同類型的心力衰竭，其作用存在爭(zhēng)議。大型臨床隨機(jī)試驗(yàn)表明，卡維地洛、琥珀酸美托洛爾以及比索洛爾降低了HFrEF病人的發(fā)病率和死亡率[19-20]。Fukuta等[21]的Meta分析表明β受體阻滯劑可降低HFpEF及射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(HFmrEF)死亡率。然而，Kim等[22]研究顯示β受體阻滯劑在HFpEF和HFmrEF中沒有顯示出有益的效果。Cleland等[23]通過對(duì)11項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，得出結(jié)論：對(duì)于竇性心律病人，LVEF<40%的心力衰竭者，β受體阻滯劑可改善左室收縮功能，降低心血管死亡率和全因死亡率，這些也適用于LVEF 40%～49%的病人，對(duì)于LVEF≥50%者無(wú)明顯改善。對(duì)于心房顫動(dòng)病人，無(wú)論射血分?jǐn)?shù)多少，臨床結(jié)果都無(wú)明顯改善。

對(duì)于β受體阻滯劑的劑量達(dá)標(biāo)， CIBIS-Ⅱ試驗(yàn)納入2 647例慢性HFrEF病人，其中比索洛爾組1 327例，安慰劑組1 320例，比索洛爾由1.25 mg/d逐漸調(diào)至10 mg/d，平均隨訪1.3年，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后得出結(jié)論：比索洛爾劑量達(dá)標(biāo)后全因死亡率明顯降低[24]。Packer 等[19]通過對(duì)21個(gè)國(guó)家334個(gè)地區(qū)(包括2 289例心力衰竭病人，其中安慰劑組1 133例，卡維地洛組1 156例)進(jìn)行分析，卡維地洛組由起始劑量6.25 mg、每日2次逐漸增量至目標(biāo)劑量25 mg、每日2次，死亡率降低35%，復(fù)合終點(diǎn)(死亡或住院)風(fēng)險(xiǎn)降低24%。MERIT-HF通過對(duì)14個(gè)國(guó)家330多個(gè)地區(qū)，包括3 991例病人，其中安慰劑組2 001例，美托洛爾組1 990例，從起始劑量25 mg/d經(jīng)過6～8周調(diào)至目標(biāo)劑量200 mg/d，平均2.4年長(zhǎng)期隨訪，得出結(jié)論：美托洛爾組全因死亡率或住院率降低31%[25]。COPERNICUS研究中納入2 289例病人，其中，安慰劑組1 133例，卡維地洛組1 156例，兩組基本資料相似，卡維地洛從3.125 mg、每日2次逐漸調(diào)至目標(biāo)劑量25 mg、每日2次，然后保持，結(jié)果顯示：卡維地洛組復(fù)合終點(diǎn)(心力衰竭死亡或住院)風(fēng)險(xiǎn)降低31%[26]。COHERE試驗(yàn)通過對(duì)4 113例病人按卡維地洛劑量分為6組，結(jié)果顯示：達(dá)到目標(biāo)劑量后，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低(P<0.05)[27]。Ouwerkerk 等[6]通過對(duì)133例劑量達(dá)標(biāo)與502例未服用β受體阻滯劑病人相比，β受體阻滯劑可減少死亡率或者心力衰竭住院率。

5 MRA

1999年首次發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯能降低心力衰竭死亡率[28]。隨后，在2011年發(fā)現(xiàn)依普利酮可降低心力衰竭死亡率[29]。Yancy等[14]研究結(jié)果顯示，螺內(nèi)酯可改善HFpEF病人的預(yù)后。RALES研究指出，在推薦方法基礎(chǔ)上，增加螺內(nèi)酯能夠降低美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)或者Ⅳ級(jí)心力衰竭全因死亡率和心血管原因住院率[28]。EMPHASIS-HF試驗(yàn)包括2 737例病人，其中依普利酮組1 364例，安慰劑組1 373例，依普利酮從起始劑量25 mg經(jīng)過4周調(diào)整至50 mg，平均隨訪21個(gè)月后，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得出結(jié)論：依普利酮達(dá)到目標(biāo)劑量后能顯著降低全因死亡率及心力衰竭住院率[29]。EPHESUS研究中，在指南推薦治療基礎(chǔ)上，增加依普利酮能降低全因死亡率和因急性心肌梗死合并左室收縮功能障礙心力衰竭病人住院率。因此，目前的指南建議在這些病人中使用MRA。

6 小結(jié)及展望

自1990年以來(lái)，ACEI/ARB、β受體阻滯劑以及MRA已成為HFrEF治療的主要支柱。多個(gè)大型試驗(yàn)證明，ACEI/ARB、β受體阻滯劑以及MRA聯(lián)用達(dá)到目標(biāo)劑量可降低HFrEF死亡率和再住院率。在β受體阻滯劑和MRA中增加ACEI，導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)降低。Ouwerkerk等[6]研究發(fā)現(xiàn)，與單藥達(dá)到目標(biāo)劑量相比，ACEI/ARB與β受體阻滯劑二者都達(dá)到目標(biāo)劑量能達(dá)到最優(yōu)效果。

基于最高水平的證據(jù)，“金三角”藥物在國(guó)際指南中被強(qiáng)烈推薦用于改善HFrEF病人的生存、減少猝死和預(yù)防心力衰竭住院(ⅠA類)。除非禁忌，這些神經(jīng)激素抑制劑應(yīng)該被提高到最大耐受的循證劑量，以降低HFrEF病人的死亡率和發(fā)病率[30-31]。雖然指南推薦使用目標(biāo)劑量，但在臨床實(shí)踐中，許多病人沒有用這些藥物治療，能達(dá)到目標(biāo)劑量治療的病人并不多。在ESC-HF-LT注冊(cè)研究中，ACEI/ARB、β受體阻滯劑、MRA處方率分別為89.2%、88.9%及59.3%，然而，只有不到1/3的病人能夠達(dá)到目標(biāo)劑量，目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)率分別為ACEI 29.3%，ARB 24.1%，β受體阻滯劑17.5%，MRA 30.5%[32]。TSOC-HFrEF注冊(cè)研究登記顯示：出院時(shí)，62%的病人使用ACEI或ARB；60%的病人使用β受體阻滯劑，49%的病人使用MRA，達(dá)到ACEI或ARB、β受體阻滯劑和MRAs目標(biāo)劑量的病人比例分別為5.0%、3.6%和21.6%[33]。CHAMP-HF注冊(cè)研究總共包括了來(lái)自150個(gè)初級(jí)保健和心臟病學(xué)實(shí)踐的3 518例病人，分別有73%、67%和33%病人使用ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑和MRA治療，達(dá)到目標(biāo)劑量比例分別為ACEI/ARB 17%，ARNI 14%，β受體阻滯劑28%，MRA 77%[34]。在符合所有類別藥物資格的病人中，僅1%同時(shí)接受ACE/ARB/ARNI、β受體阻滯劑和MRA的目標(biāo)劑量。

分析其未達(dá)標(biāo)原因主要有以下幾點(diǎn)：①心臟學(xué)專家與心力衰竭專家對(duì)于藥物處方意見并不完全統(tǒng)一，高鉀血癥、低血壓、腎損傷、年齡較高和心臟學(xué)家治療能力差是HFrEF病人過量、使用不足和停止腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑(RAASI)最常見的原因[35]；②病人因素包括年齡、體質(zhì)、并發(fā)癥、藥物禁忌證、不良事件、經(jīng)濟(jì)能力和病人對(duì)疾病認(rèn)識(shí)不足；③有限的醫(yī)療設(shè)施。

國(guó)際登記數(shù)據(jù)顯示，在HFrEF中堅(jiān)持指導(dǎo)建議的藥物與改善結(jié)果有關(guān)，停用ACEI或β受體阻滯劑可增加心力衰竭病人的住院率[36]。故根據(jù)指南，除非有禁忌證，所有有癥狀的HFrEF病人應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用這些藥物，最好是最大目標(biāo)劑量。出現(xiàn)高鉀血癥、低血壓或者嚴(yán)重腎功能損傷可暫時(shí)下調(diào)或者終止RAASI。然而，應(yīng)在盡快確保安全的情況下，再次啟動(dòng)或者上調(diào)劑量。最佳劑量的實(shí)現(xiàn)可以通過心力衰竭管理計(jì)劃、績(jī)效監(jiān)測(cè)、圖表審計(jì)、醫(yī)生和病人教育以及采用護(hù)士或藥劑師驅(qū)動(dòng)的劑量方案等措施來(lái)改善。

目前對(duì)于心力衰竭藥物及其目標(biāo)劑量的研究主要來(lái)源于HFrEF，HFpEF和HFmrEF病人沒有明確的能改善臨床結(jié)果的治療方法。在沒有循證治療的情況下，治療HFpEF和HFmrEF仍然是經(jīng)驗(yàn)性的，基于癥狀和并發(fā)癥的治療。