單次血液灌流后聯(lián)合應(yīng)用血必凈和碘解磷定治療老年急性有機(jī)磷中毒的臨床分析

馬巖巖，趙楊，楊一紅

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽市人民醫(yī)院急診科，安徽阜陽 236000

有機(jī)磷農(nóng)藥屬我國最為常用的殺蟲劑，急性有機(jī)磷中毒在臨床上較為常見，且隨著我國人口老齡化進(jìn)程的加快，老年急性有機(jī)磷中毒發(fā)生率逐年升高［1］。有機(jī)磷進(jìn)入至體內(nèi)后可損害神經(jīng)功能，出現(xiàn)膽堿能危象或興奮，中毒者多表現(xiàn)頭暈頭痛、惡心、呼吸困難等，如不及時治療則會對心、肝腎、神經(jīng)功能造成不可挽回的損害［2］。目前臨床上對于急性中毒的治療多以血必凈、碘解磷定等傳統(tǒng)藥物進(jìn)行治療，雖有一定成效，但部分患者預(yù)后不佳［3-4］。因此除使用傳統(tǒng)藥物治療外還需結(jié)合其他方法治療，血液灌流屬于1 種可凈化血液的手段，目前研究［5］已證實，血液灌流可經(jīng)清除急性有機(jī)磷中毒患者體內(nèi)有毒物質(zhì)而發(fā)揮治療有機(jī)磷中毒的作用，是1 種有效的治療手段?；诖?，本文探討老年急性有機(jī)磷中毒患者單次血液灌流后聯(lián)合應(yīng)用血必凈、碘解磷定的療效，以期為治療老年急性有機(jī)磷中毒的提供參考方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2018年1月—2021年6月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽市人民醫(yī)院收治的老年急性有機(jī)磷中毒患者60 例，按照數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組30 例。觀察組中男性16 例，女性14 例；年齡60～78 歲，平均年齡（68.9 ±6.8）歲；敵百蟲中毒7例、對硫磷中毒9 例、甲拌磷中毒5 例、敵敵畏中毒9例。對照組中男性17 例，女性13 例；年齡60～79 歲，平均年齡（69.1 ±6.0）歲；敵百蟲中毒8 例、對硫磷中毒7 例、甲拌磷中毒6 例、敵敵畏中毒9 例；2 組年齡、性別構(gòu)成和中毒例數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)（批號為YXS-201711092）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡≥60 歲；（2）重度急性有機(jī)磷中毒，患者血中ChE＜正常值的30%；（3）存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)煙堿樣、毒覃堿樣癥狀；（4）中毒至就診時間＜1 d；（5）患者對本研究知情，并簽署知情同意書。凡符合上述所有標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）藥物過敏者；（2）合并肺癌、肝癌等；（3）非單純急性有機(jī)磷中毒；（4）既往有嚴(yán)重心、肝、腎等系統(tǒng)疾病；（5）既往有消化道出血、潰瘍等消化道疾病。凡符合上述任意1 項的病例不納入本研究。

1.3 治療方法

2 組患者均做洗胃、導(dǎo)瀉、利尿、維持水電解質(zhì)與酸堿平衡干預(yù)，給予患者適量阿托品并達(dá)到阿托品化?；谏鲜龌A(chǔ)治療，對照組患者接受血必凈和碘解磷定治療，靜脈滴注血必凈注射液80 mL，2 次/d，碘解磷定注射液使用突擊劑量1.0 g 治療，1 次/2 h，持續(xù)治療至中毒癥狀消失。觀察組患者先行單次血液灌流，使用YTS-180 型血液灌流器實施血液灌流，灌流速度：140～200 mL/min，灌流時間：2～4 h，將單針雙腔導(dǎo)管置于右側(cè)股靜脈，進(jìn)行灌注，以150 mL/min 為初始灌注血流量，逐漸增加至190 mL/min，灌流完成后增加與對照組相同的血必凈和碘解磷定治療，持續(xù)治療至中毒癥狀消失。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 血清指標(biāo)值測定在2 組患者入院未治療前、治療結(jié)束后分別采集3 mL 靜脈血，分離血清，使用全自動生化分析儀（SELECTRA-XL 型）測定血常規(guī)指標(biāo)值：平均紅細(xì)胞體積（mean corpuscular volume，MCV）、血小板計數(shù)（platelet count，PLT）、血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）、血小板壓積（Thrombocytocrit，PCT）、心肌酶譜［肌酸激酶（creatine kinase，CK）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌鈣蛋白（cardiac troponin I，cTnI）］、肝功能指標(biāo)［谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyl transferase，γ-GT）］。使用酶聯(lián)免疫吸附試驗法［6］測定炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平：C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）和降鈣素原（procalcitonin，PCT）。室溫下將血清樣本以1∶2比例下稀釋，在反應(yīng)孔中依次加入血清樣本、標(biāo)準(zhǔn)品100 μL，恒溫箱中孵育2 h，使用專用洗滌液洗滌3 次，各孔中加入1∶100 比例稀釋的100 μL抗體工作液，恒溫箱中孵育45 min。使用專用洗滌液洗滌4 次，之后各孔加入100 μL 四甲基聯(lián)苯胺溶液，恒溫箱中孵育45 min，加入終止液終止反應(yīng)，在450 nm波長測定吸光度，經(jīng)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線計算CRP 和PCT水平。CRP 和PCT 檢測試劑盒及相關(guān)試劑均由北京博沃爾斯生物科技有限公司提供。使用速率法［7］測定膽堿酯酶（cholinesterase，ChE）水平：10 μL 血清＋200 μL R1，5 min 后加50 μL R2，反應(yīng)10 min，反應(yīng)溫度37 ℃，讀數(shù)34 個吸光度點，主波長340 nm，副波長405 nm，測定ChE 水平。

1.4.2 臨床情況統(tǒng)計［8］統(tǒng)計2 組ChE 復(fù)常時間、清醒時間、中毒癥狀消失時間、阿托品使用總量、阿托品化時間、呼吸衰竭發(fā)生率和病死率。

1.4.3 臨床療效評價［8］根據(jù)患者臨床癥狀及毒物血藥濃度評價臨床療效?；颊咧委熀蟀Y狀完全消失，毒物血藥濃度消失為治愈；治療后癥狀有所改善，但仍有毒物血藥濃度為有效；治療后癥狀未改善，且加重或死亡為無效。治療總有效率＝（治愈例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.4 不良事件發(fā)生情況觀察2 組治療期間治療不良事件發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較配對樣本t檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者血常規(guī)指標(biāo)值比較

治療前，2 組患者血常規(guī)指標(biāo)值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者血常規(guī)指標(biāo)值較同組治療前均明顯降低（P＜0.05），且觀察組血常規(guī)指標(biāo)值低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組患者血常規(guī)指標(biāo)值比較（±s）

表1 2 組患者血常規(guī)指標(biāo)值比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

MCV（fl） 血小板參數(shù)組別PLT（×109/L） PDW（%） PCT（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n＝30） 104.55±13.01 95.44±11.47* 387.97±43.63 253.86±27.94* 16.76±2.33 15.24±1.98* 0.29±0.06 0.20±0.04*觀察組（n＝30） 104.12±13.11 87.67±7.99* 388.01±44.25 201.86±20.22* 17.00±2.15 12.47±1.43* 0.28±0.06 0.15±0.03*t 0.089 3.045 0.004 8.258 0.415 6.212 0.646 5.477 P 0.929 0.004 0.997 0.001 0.680 0.001 0.521 0.001

2.2 2 組患者心肌酶譜和肝功能指標(biāo)值比較

治療前，2 組患者心肌酶譜值和肝功能指標(biāo)值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者心肌酶譜值和肝功能指標(biāo)值均明顯低于同組治療前（P＜0.05），且觀察組心肌酶譜值和肝功能指標(biāo)值均顯著低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組患者心肌酶譜值和肝功能指標(biāo)值比較（±s）

表2 2 組患者心肌酶譜值和肝功能指標(biāo)值比較（±s）

CK （U/L） LDH （U/L） cTnI （μg/L）組別治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n＝30） 188.51 ±24.74 90.14 ±12.94* 211.87 ±24.51 150.22 ±17.04* 3.99 ±0.43 1.06 ±0.19*觀察組（n＝30） 189.71 ±23.41 81.71 ±10.31* 200.19 ±26.71 120.17 ±12.87* 3.78 ±0.49 0.77 ±0.15*t 0.193 2.791 1.765 7.708 1.764 6.562 P 0.848 0.007 0.083 0.001 0.083 0.001

表2（續(xù)）

2.3 2 組患者ChE、CRP 和PCT 水平比較

治療前，2 組患者ChE、CRP 和PCT 水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者CRP 和PCT水平均低于同組治療前（P＜0.05），ChE 水平高于同組治療前（P＜0.05），且觀察組CRP 和PCT 水平低于對照組（P＜0.05），ChE 水平高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組患者ChE、CRP 和PCT 水平比較（±s）

表3 2 組患者ChE、CRP 和PCT 水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

ChE （U/L） CRP （mg/L） PCT （mg/mL）組別治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n＝30） 501.88 ±186.87 742.51 ±133.81* 84.35 ±7.12 28.04 ±5.43* 10.25 ±2.46 5.87 ±1.51*觀察組（n＝30） 504.33 ±88.42 987.54 ±15.81* 83.87 ±7.44 21.09 ±4.33* 11.07 ±2.11 1.68 ±0.58*t 0.065 9.960 0.255 5.481 1.386 14.190 P 0.948 0.001 0.799 0.001 0.171 0.001

2.4 2 組患者ChE 復(fù)常時間、清醒時間、中毒癥狀消失時間、阿托品化時間和阿托品使用總量比較

與對照組比較，觀察組患者ChE 復(fù)常時間、清醒時間、中毒癥狀消失時間、阿托品化時間均減少，阿托品使用總量降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2 組患者ChE 復(fù)常時間、清醒時間、中毒癥狀消失時間和阿托品使用總量比較（±s）

表4 2 組患者ChE 復(fù)常時間、清醒時間、中毒癥狀消失時間和阿托品使用總量比較（±s）

組別 ChE 復(fù)常時間（d） 清醒時間（d） 中毒癥狀消失時間（d） 阿托品化時間（h） 阿托品使用總量（mg）對照組（n＝30） 12.08 ±1.24 6.88 ±1.52 10.07 ±1.22 6.92 ±1.64 105.53 ±14.53觀察組（n＝30） 7.98 ±1.55 4.22 ±1.15 6.02 ±0.71 4.51 ±0.87 87.92 ±9.01 t 11.310 7.644 15.720 7.110 5.642 P 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001

2.5 2 組患者呼吸衰竭發(fā)生率和病死率比較

與對照組比較，觀察組患者呼吸衰竭發(fā)生率和病死率降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 2 組患者呼吸衰竭發(fā)生和病死對比［例（%）］

2.6 2 組患者臨床療效比較

觀察組患者治療總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 2 組患者臨床療效比較

2.7 2 組不良事件發(fā)生情況分析

2 組患者在治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，對照組1 例出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，觀察組在血液灌流期間1 例出現(xiàn)導(dǎo)管感染，其余均未發(fā)生治療相關(guān)不良事件。

3 討論

急性有機(jī)磷中毒主要降低ChE 活性，有機(jī)磷進(jìn)入體內(nèi)后與其結(jié)合，形成p-ChE，導(dǎo)致乙酰膽堿蓄積，進(jìn)而產(chǎn)生一系列的癥狀，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后［9-11］。

血必凈和碘解磷定屬臨床上較常用于治療急性有機(jī)磷中毒的藥物，其中血必凈注射液具有行氣活血、解毒止痛、清熱涼血和拮抗內(nèi)毒素的作用［12］。碘解磷定可直接與膽堿酯酶的磷酸化基團(tuán)結(jié)合，轉(zhuǎn)化無毒物質(zhì)相結(jié)合排出體外［13］。血必凈和碘解磷定配合使用仍存在一定的局限性。對于急性有機(jī)磷中毒患者來說，雖然使用血必凈和碘解磷定等藥物治療具有一定的成效，但對于部分患者效果并不理想，患者ChE仍難以恢復(fù)至正常水平。在上述情況下，聯(lián)合使用血液灌流可有效促進(jìn)ChE 水平恢復(fù)，降低病死率。血液灌流已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床多種疾病的輔助治療，研究［14］認(rèn)為，血液灌流可清除患者體內(nèi)有毒物質(zhì)，清除體內(nèi)蓄積的農(nóng)藥，抑制中毒引發(fā)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，避免因炎癥反應(yīng)所致的機(jī)體二次損傷。報道［15］表明，與非老年急性中毒患者相比，老年急性中毒患者的病情更危急，身體各項機(jī)能顯著減退，伴隨中毒而來的并發(fā)癥較多。吳嘉荔等［16］研究認(rèn)為，與未添加血液灌流治療的患者相比，添加血液灌流治療的患者ChE 活力明顯恢復(fù)，且不論行單次還是多次灌流治療，療效相當(dāng)。在上述背景下，本研究在患者使用血必凈和碘解磷定治療前先進(jìn)行血液灌流治療，結(jié)果顯示，與未添加血液灌流治療的患者比較，添加血液灌流的療效更佳，ChE 恢復(fù)時間、阿托品化時間均縮短，本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)報道的結(jié)果相符。本研究結(jié)果提示，在血必凈和碘解磷定治療前使用單次血液灌流可明顯縮短ChE 復(fù)常時間和阿托品化時間，降低呼吸衰竭發(fā)生率和病死率。報道［17］表明，對于重癥急性有機(jī)磷中毒患者而言，無血液灌流可加快患者ChE 的恢復(fù)速度，但是行單次或者多次血液灌流對患者ChE 恢復(fù)速度無明顯影響。鑒于此，在本研究中在對患者行血液灌流治療中進(jìn)一步考慮到老年患者機(jī)體情況，相比多次血液灌流的侵襲，選擇單次血液灌流，同樣可獲得理想效果，與上述文獻(xiàn)報道結(jié)果一致。

研究［18］顯示，磷作為1 種強(qiáng)烈的應(yīng)激源，其進(jìn)入機(jī)體可增加神經(jīng)內(nèi)分泌改變、下丘腦-垂體-腎上腺軸興奮性，導(dǎo)致兒茶酚胺分泌明顯增多，此時兒茶酚胺動員機(jī)體內(nèi)所儲備的血小板進(jìn)入至血循環(huán)，進(jìn)而表現(xiàn)為血小板異常增多。本研究結(jié)果顯示，觀察組和對照組患者治療后，血小板計數(shù)及其相關(guān)參數(shù)均較同組治療前降低，分析其原因可能與中毒引起的應(yīng)激性損傷在治療后被修復(fù)有關(guān)，且觀察組血小板計數(shù)及其相關(guān)參數(shù)值明顯低于對照組，說明在抑制有機(jī)磷中毒所致的應(yīng)激損傷方面，使用單次血液灌流后增加血必凈和碘解磷定治療，效果更理想。

目前，對急性有機(jī)磷中毒的不斷深入研究［19］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)有機(jī)磷進(jìn)入機(jī)體后被迅速吸收，在肝臟內(nèi)蓄積，可直接損傷肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝衰竭。因此認(rèn)為，在急性有機(jī)磷患者治療過程中應(yīng)注重對肝臟的保護(hù)，修復(fù)其損傷。研究［20］顯示，早期使用血液灌流干預(yù)，不僅會清除毒素，還可清除ALT、AST、TBIL 和γ-GT 等。本研究結(jié)果提示，觀察組患者的肝功能相關(guān)指標(biāo)值均明顯降低，提示患者肝功能明顯恢復(fù)，可能與患者治療過程中血液灌流短時間內(nèi)恢復(fù)患者生理功能、促進(jìn)毒物代謝和阻止有機(jī)磷損傷肝臟等臟器有關(guān)。另外，有機(jī)磷中毒發(fā)生后，不僅會損傷肝臟，還會直接或間接的損傷心臟［21-22］。陳杰等［23］研究發(fā)現(xiàn)，有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者經(jīng)血必凈注射液治療，相比治療前心肌酶譜相關(guān)指標(biāo)值明顯降低?？梢酝茰y，治療前患者心功能障礙，而治療后心功能恢復(fù)，有機(jī)磷可損傷患者心臟。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后心肌酶譜降低，且觀察組患者的心肌酶譜值明顯低于對照組，說明經(jīng)治療手段干預(yù)患者心臟損傷被修復(fù)，與上述文獻(xiàn)報道的結(jié)果相似，說明單次血液灌流后增加血必凈和碘解磷定，可緩解有機(jī)磷對患者心臟的損傷。

有機(jī)磷進(jìn)入至機(jī)體內(nèi)后，可引起局部炎癥反應(yīng)，隨著中毒時間的延長，此炎癥反應(yīng)逐漸被放大，進(jìn)而導(dǎo)致全身炎癥，在此過程中CRP 和PCT 等炎癥相關(guān)指標(biāo)水平明顯升高。其中CRP 水平升高后可促進(jìn)急性有機(jī)磷中毒患者多臟器的進(jìn)一步損傷，其水平高低與患者預(yù)后臟器功能恢復(fù)正相關(guān)［24］。在正常情況下，PCT 不表達(dá)或者表達(dá)較低，但當(dāng)機(jī)體應(yīng)激發(fā)生時，其表達(dá)水平異常升高。研究［25］認(rèn)為，急性有機(jī)磷中毒患者臟器功能衰竭的典型標(biāo)志為血中PCT 水平升高。本文結(jié)果通過分析患者治療前后CRP 和PCT 水平變化，探討治療后患者臟器功能恢復(fù)情況，結(jié)果顯示，觀察組上述指標(biāo)水平較對照組降低，說明使用單次血液灌流后增加血必凈和碘解磷定治療，可清除炎癥，降低CRP 和PCT 水平異常升高對臟器帶來的損傷，進(jìn)而發(fā)揮解毒的作用。

本研究進(jìn)一步分析患者在治療期間所出現(xiàn)的不良事件，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對照組有1 例患者出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，觀察組在血液灌流期間1 例出現(xiàn)導(dǎo)管感染，其余治療相關(guān)不良事件均未發(fā)生，此結(jié)果說明，使用單次血液灌流后添加血必凈和碘解磷定治療方案，在保證治療效果的同時并不會增加不良事件發(fā)生風(fēng)險。

根據(jù)本研究發(fā)現(xiàn)，在血必凈和碘解磷定治療前行單次血液灌流治療有優(yōu)勢，認(rèn)為血液灌流可快速且有效的清除患者機(jī)體中有毒物質(zhì)，有毒物質(zhì)的快速有效清除不僅僅為由此導(dǎo)致的損傷得到了有效控制，且為藥物干預(yù)治療提供更有利的基礎(chǔ)，機(jī)體恢復(fù)相對更快。但本研究仍存在一定的不足，如并未深入分析其具體作用機(jī)制，且所納入的樣本量較小，在數(shù)據(jù)統(tǒng)計時可能存在一定的偏倚，還需后續(xù)擴(kuò)大研究的樣本量，驗證本研究結(jié)果。

綜上所述，老年急性磷中毒患者在行單次血液灌流后增加血必凈和碘解磷定治療，可修復(fù)患者心肌和肝臟損傷，抑制炎癥反應(yīng)，改善心肌酶異常變化，降低患者呼吸衰竭發(fā)生率和病死率。