老年性多發(fā)性骨髓瘤康復(fù)運(yùn)動(dòng)治療的進(jìn)展

李蕊，胡孝平，何成奇

1.貴州省人民醫(yī)院中醫(yī)科，貴州貴陽 550002；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，四川成都 610056

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是1 種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性腫瘤，常見于65 歲以上老年人，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤占比達(dá)到了10%，其高發(fā)程度在全球僅次于非霍奇金淋巴瘤［1］。我國MM 發(fā)病率約為1.0/10 萬，國內(nèi)報(bào)道MM 發(fā)病高峰集中在50～65 歲，中位發(fā)病年齡60 歲，較國外年輕［2］。早期MM 患者無顯著臨床癥狀，而在中晚期會(huì)出現(xiàn)骨痛、病理性骨折、脊髓受壓、疲勞和肌肉無力等癥狀。臨床研究發(fā)現(xiàn)［2-3］，MM 中以身體虛弱、活力不足為主要疲勞臨床表現(xiàn)的患者約占70%，且多伴有關(guān)節(jié)僵硬、肌肉萎縮、肌肉無力甚至嚴(yán)重骨折，患者并發(fā)嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)功能障礙，導(dǎo)致其生存質(zhì)量明顯下降。國內(nèi)外指南一致認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)測(cè)試和干預(yù)對(duì)癌癥生存者通常是安全的，并且每個(gè)癌癥生存者都應(yīng)該“避免不活動(dòng)”，運(yùn)動(dòng)干預(yù)在腫瘤診療整體過程中具有重要作用。目前已有研究［4-5］證明，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可加速患者機(jī)能恢復(fù)，改善患者化療和放療引起的癌因性疲乏等癥狀，改善其心血管健康狀況，增強(qiáng)肌肉力量，緩解患者疲乏癥狀和改善抑郁狀態(tài)，提高生存質(zhì)量，在一定程度上能改善惡性腫瘤生存者預(yù)后，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)等。但物理療法（如超聲治療、熱療、按摩和不同的電療等）目前針對(duì)MM 癌癥患者仍為禁忌癥，尚無相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)MM 患者進(jìn)行相關(guān)治療研究報(bào)道。

運(yùn)動(dòng)可以影響腫瘤細(xì)胞代謝生長(zhǎng)，導(dǎo)致患者與腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）的相互作用發(fā)生變化，通過對(duì)代謝相關(guān)通路的調(diào)控（糖代謝、胰島素代謝及自噬等）、免疫系統(tǒng)的影響、炎癥因子的調(diào)節(jié)和腫瘤血管生成的抑制等，進(jìn)而改變腫瘤細(xì)胞的代謝與生長(zhǎng)，延緩腫瘤的發(fā)展進(jìn)程［6-7］。此外，運(yùn)動(dòng)療法在一定程度上可以有效的促進(jìn)骨骼肌肥大，能改善或保持肌力和肌耐力，對(duì)人體肌肉及骨骼具有積極維持及促進(jìn)作用［8］；使得淋巴細(xì)胞等免疫相關(guān)細(xì)胞因子表面的激素受體敏感性下降，使對(duì)激素的抑制作用減弱，從而提高了機(jī)體免疫功能［9］；促進(jìn)大腦分泌內(nèi)啡肽（endorphin，END）可以緩解原有緊張、焦慮、抑郁等不愉悅的負(fù)性情緒，從而有利于維持患者情緒處于相對(duì)健康的狀態(tài)［10-11］；最后，運(yùn)動(dòng)療法還可以提高患者心血管及肺臟等內(nèi)臟器官的功能［12］；通過改善平衡及運(yùn)動(dòng)協(xié)凋性，可以提高日常生活活動(dòng)能力；并起到改善疲乏、失眠，預(yù)防和治療各種臨床并發(fā)癥等，有利于提高患者的生活質(zhì)量［13-14］。

隨著醫(yī)療技術(shù)的快速進(jìn)步，新型免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑及單克隆抗體應(yīng)用于MM 患者的治療中，MM 患者的5年生存率得到不同程度的提高［15-17］。因此，本文將從康復(fù)評(píng)定、康復(fù)綜合治療及問題和展望幾個(gè)方面就老年MM 患者的康復(fù)治療方案進(jìn)行討論。

1 運(yùn)動(dòng)治療對(duì)MM 的指標(biāo)及相關(guān)癥狀的影響

1.1 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)

MM 的患者在臨床上均出現(xiàn)不同程度上的貧血，部分患者以貧血為首發(fā)癥狀，因此貧血相關(guān)指標(biāo)是觀察臨床療效的重要指標(biāo)之一。其中，促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）分泌減少、化療/放療引起骨髓抑制、自身免疫性溶血等加重了貧血癥狀，這可能是導(dǎo)致MM 的患者變得更加疲勞，睡眠時(shí)間更少的主要原因［18］。研究發(fā)現(xiàn)，在預(yù)防性使用EPO 的MM 患者中采用混合運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療能減少紅細(xì)胞和血小板的輸血次數(shù)，改善貧血癥狀［19-20］。在Boullosa 等［21］的研究中，對(duì)冒煙型多發(fā)性骨髓瘤（smoldering multiple myeloma，SMM）患者進(jìn)行高強(qiáng)度多模態(tài)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練之前治療性鐵劑補(bǔ)充也起到了較好的糾正貧血的治療效果。因此，糾正貧血與運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練計(jì)劃相結(jié)合能給MM的患者帶來更好的治療效果。MM 的患者根據(jù)血清成分的特點(diǎn)分為Ig 型、輕鏈型、非分泌性及雙克隆型或多克隆免疫蛋白型，其中IgG 型最為常見［22］。骨髓漿細(xì)胞（bone marrow plasma cells，BMPCs）異常增生并分泌單克隆免疫球蛋白，導(dǎo)致相關(guān)器官或者組織損傷。課題組發(fā)現(xiàn)，盡管SMM 患者在高強(qiáng)度多模態(tài)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練期間沒有積極給予藥物治療，但是IgG 和BMPCs 水平仍出現(xiàn)持續(xù)性改變，因此推測(cè)高強(qiáng)度多模態(tài)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能改善SMM 患者的預(yù)后。但值得關(guān)注的是，該結(jié)果沒有進(jìn)行大樣本、多類型的隨機(jī)對(duì)照研究，僅研究了SMM 的患者，具有一定的局限性，可在接下來的研究中可擴(kuò)大樣本量、拓展研究對(duì)象、類型，探索更為科學(xué)的干預(yù)方案。

1.2 疲勞、睡眠和生活質(zhì)量評(píng)分

癌因性疲勞是疾病本身和相關(guān)診治因素所引起軀體虛弱、活動(dòng)耐力下降等主觀感覺，且不能通過休息、睡眠改善［8］。疲勞是MM 的患者中最主要的癥狀之一，患者存在機(jī)體虛弱、活力不足等疲勞的臨床表現(xiàn)。此外，骨痛及心理障礙使得患者大多數(shù)存在睡眠障礙，特別是病理性骨折、肌無力明顯影響患者的生活質(zhì)量。Groeneveldt 等［23］研究證實(shí)對(duì)混合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的MM 患者進(jìn)行癌癥生活質(zhì)量（FACT-G）評(píng)分在6 個(gè)月內(nèi)有所提高，表明適當(dāng)運(yùn)動(dòng)能夠有效改善MM 患者的軀體和心理不平衡狀態(tài)，能積極提高M(jìn)M 患者的生活質(zhì)量。目前康復(fù)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練已被證明可以能較好的降低患者的疲勞狀態(tài)及改善睡眠質(zhì)量［24］，且很大程度改善患者身體機(jī)能和生活質(zhì)量［19，25］。雖然在以家庭為基礎(chǔ)的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練中，并沒有得到對(duì)于疲勞和失眠改善的結(jié)論，反而出現(xiàn)了惡化的趨勢(shì)，與混合運(yùn)動(dòng)方案和高強(qiáng)度多模式運(yùn)動(dòng)方案的結(jié)果相悖，可能與研究時(shí)間段、訓(xùn)練的強(qiáng)度及研究的對(duì)象有差異有關(guān)。

2 MM 的康復(fù)評(píng)定

2.1 疼痛評(píng)定

骨骼疼痛是MM 患者最典型和最早出現(xiàn)的臨床癥狀，患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的骨痛，其中脊椎、肋骨及四肢疼痛最為顯著，隨著骨痛不斷增加，逐漸影響患者的生活質(zhì)量［26-28］。臨床常采用視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)價(jià)，得分越高疼痛感越強(qiáng)，該方法簡(jiǎn)單易行，但量化精確度較低。此外，還采用McGill 簡(jiǎn)化量表從疼痛程度、疼痛指數(shù)、現(xiàn)時(shí)疼痛強(qiáng)度3 個(gè)方面和維度進(jìn)行評(píng)估，對(duì)患者疼痛情況進(jìn)行全面評(píng)估并采用規(guī)范化疼痛管理方案［29］。

2.2 疲勞、肌力和關(guān)節(jié)活動(dòng)度的評(píng)定

MM 的患者采用多維度疲乏量表（MFI-20）進(jìn)行疲勞狀況評(píng)估，該量表分為總體疲乏、活動(dòng)減少、身體疲乏、動(dòng)力下降和精神疲乏5 個(gè)方面，得分高低與疲勞程度成正關(guān)系。肌力評(píng)定，可分為徒手肌力評(píng)定和器械肌力評(píng)定。最常用的是徒手肌力評(píng)定，肌力越高越跟正常肌力靠近。此外，MM 的患者關(guān)節(jié)活動(dòng)減少，甚至因骨破壞嚴(yán)重骨折，導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)活動(dòng)不同程度受限和關(guān)節(jié)僵硬。因此對(duì)MM 患者進(jìn)行疲勞、肌力及關(guān)節(jié)活動(dòng)度評(píng)定對(duì)制定個(gè)性化康復(fù)治療方案是極其重要的。

2.3 心肺功能評(píng)定

MM 患者中晚期均出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)量及運(yùn)動(dòng)耐量減弱，心肺功能降低。臨床上常采用6 分鐘步行試驗(yàn)和Borg 評(píng)分做為心肺功能的重要評(píng)估手段。這兩項(xiàng)評(píng)估方法在臨床上簡(jiǎn)單易操作，主要從患者的主觀感受來評(píng)估患者心肺功能。

2.4 心理功能評(píng)定

制定個(gè)性化運(yùn)動(dòng)方案能促進(jìn)人體大腦分泌END，人體可以緩解原有緊張，舒緩壓力和不悅感，從而提升情緒的整體生理基礎(chǔ)條件，有利于維持相對(duì)健康的情緒狀態(tài)［10］。臨床 上 通 常 采 用《焦 慮 自評(píng)量表（SAS）》和《抑郁癥狀自評(píng)量表（SDS）》評(píng)定MM 患者的情緒變化。有研究顯示［30-31］，MM 患者多有不同程度的骨痛，常會(huì)使患者產(chǎn)生焦慮、抑郁和恐懼等負(fù)性心理，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)不僅可以增強(qiáng)體質(zhì)，還能促進(jìn)和保持患者身心健康。

2.5 日常生活能力評(píng)定

MM 患者在中晚期會(huì)出現(xiàn)脊髓受壓、疲勞和肌肉無力等癥狀，導(dǎo)致患者運(yùn)動(dòng)功能障礙及ADL 明顯下降。并且MM 發(fā)病中位發(fā)病年齡為60 歲，隨著年齡的增長(zhǎng)，MM 的患者個(gè)體的獨(dú)立生活能力（IADL）相應(yīng)受到影響，因此，在制定康復(fù)治療方案時(shí)不僅僅要關(guān)注MM 患者的ADL 能力，同時(shí)也需要將IADL 能力的訓(xùn)練同時(shí)整合入訓(xùn)練方案中。

2.6 參與能力評(píng)定

隨著醫(yī)療診療技術(shù)的發(fā)展，MM 患者的5年存活率得到不同程度的提高，患者的生活質(zhì)量提升顯得非常重要。MM 的患者參與能力的評(píng)定通常采取《簡(jiǎn)明生活質(zhì)量調(diào)查量表（SF-36）》進(jìn)行評(píng)定，主要在生理功能、生理職能、情感職能、社會(huì)功能、心理功能、精力、軀體疼痛和總體健康8 個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估，得分高低與生活質(zhì)量好差成正關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)［13-14］，適量的運(yùn)動(dòng)可以緩解癌癥患者的臨床癥狀，增強(qiáng)疾病的抵抗力，改善患者的生活質(zhì)量及社會(huì)參與能力。

3 MM 的康復(fù)運(yùn)動(dòng)治療方案

針對(duì)老年性MM 患者不同軀體狀況及癥狀，制定具有的個(gè)體化康復(fù)運(yùn)動(dòng)計(jì)劃處方，強(qiáng)調(diào)多模態(tài)形式多樣化運(yùn)動(dòng)處方。

3.1 家庭運(yùn)動(dòng)療法方案

家庭運(yùn)動(dòng)療法是以家庭為基礎(chǔ)的訓(xùn)練方案，患者在沒有醫(yī)務(wù)人員直接監(jiān)督的情況下進(jìn)行自我鍛煉，主要包括有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和局部力量抗阻訓(xùn)練。Jinbo等［32］報(bào)道，對(duì)MM 的患者分階段進(jìn)行肢體阻力訓(xùn)練和日常生活實(shí)踐訓(xùn)練（IADL 訓(xùn)練），運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度以Borg 評(píng)分為指導(dǎo)，允許骨痛等級(jí)為1 級(jí)，結(jié)果顯示運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以安全、有效地提高M(jìn)M 患者的IADL。Coleman等［19-20，25］研究發(fā)現(xiàn)，接受家庭運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的MM 患者能很好的維持體質(zhì)量（BMI 值），證實(shí)對(duì)MM 患者實(shí)施家庭運(yùn)動(dòng)康復(fù)計(jì)劃是可行的，但是對(duì)增加肌力、改善睡眠質(zhì)量及情緒沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且對(duì)有氧運(yùn)動(dòng)能力沒有明顯提升。研究發(fā)現(xiàn)隨著家庭運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的時(shí)間延長(zhǎng)，患者的疲勞癥狀顯得更為明顯，睡眠質(zhì)量反而降低，考慮可能與患者處于無監(jiān)督狀態(tài)，且運(yùn)動(dòng)處方?jīng)]有根據(jù)個(gè)體化差異進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整，導(dǎo)致患者運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練強(qiáng)度及依從性得不到保障有關(guān)。但所有參與家庭運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的患者均認(rèn)為應(yīng)該積極參與運(yùn)動(dòng)治療，對(duì)患者心理健康獲益較多。

3.2 混合運(yùn)動(dòng)療法方案

混合運(yùn)動(dòng)療法是在基于家庭運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練上，在醫(yī)務(wù)人員或社區(qū)工作人員等相關(guān)人員的監(jiān)督的情況下，根據(jù)每個(gè)患者的心肺狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)能力，制定多元化的訓(xùn)練方案。Larsen 等［33］進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，證實(shí)對(duì)MM 患者平臺(tái)期患者是可行且安全的，能有效地提高心肺功能、肌肉能力和改善疲勞，與家庭運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練相比，具有較高的就診率和依從性。Koutoukidis 等［34］探索性隨機(jī)試驗(yàn)中顯示MM 患者進(jìn)行混合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方案可以有效改善患者的肌肉強(qiáng)度及疲勞程度。Nielsen等［35］觀察性研究發(fā)現(xiàn)MM 的患者核心癥狀是疲勞和疼痛，這些癥狀與疾病本身及相關(guān)治療所導(dǎo)致的身體功能受損密切相關(guān)；混合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練采取多元化訓(xùn)練方案，保障運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練強(qiáng)度及依從性，能在一定程度上防止骨骼病變和骨折，改善肌肉力量和心血管健康，減少疼痛和疲勞。因此，應(yīng)鼓勵(lì)臨床醫(yī)生為MM 患者提供有組織的個(gè)性化監(jiān)督的康復(fù)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方案。

3.3 高強(qiáng)度多模態(tài)運(yùn)動(dòng)療法方案

高強(qiáng)度多模態(tài)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練目前僅用于SMM 案例。Boullosa 等［21］對(duì)SMM 患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)1.5年，每周6 d的高強(qiáng)度多模態(tài)訓(xùn)練并考察SMM 患者最大力量、肌肉耐力、速度、有氧耐力、靈活性和敏捷度相關(guān)等指標(biāo)，隨訪觀察生物預(yù)后標(biāo)志物IgG 水平、心臟自主神經(jīng)功能心率變異率（HRV）和BMPCs 因子以及各種運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)等4年期間變化情況。結(jié)果表明，根據(jù)個(gè)人設(shè)計(jì)的高強(qiáng)度多模態(tài)訓(xùn)練計(jì)劃可以較好地改善SMM 患者的血液和心臟功能及運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)，能在一定程度上改善SMM 的長(zhǎng)期預(yù)后。但該運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練模式更加關(guān)注的是力量、速度和高強(qiáng)度耐力的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，對(duì)于中晚期MM的患者并不適宜。

3.4 中醫(yī)傳統(tǒng)運(yùn)動(dòng)療法方案

太極拳是祖國傳統(tǒng)文化的瑰寶，不僅是一種歷史悠久的傳統(tǒng)拳術(shù)，而且是中醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)下的一種獨(dú)特的運(yùn)動(dòng)療法。太極拳在提高關(guān)節(jié)功能、防治運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病、改善焦慮抑郁情緒等方面具有顯著作用。有研究發(fā)現(xiàn)［36］，癌癥患者在進(jìn)行太極拳運(yùn)動(dòng)治療后，可以有效提升自身的補(bǔ)體系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)癌癥病狀的有效改善。

4 心理治療

MM 的患者承受病魔帶來的肉體、精神打擊和痛苦，焦慮、抑郁和需求未得到滿足等心理問題非常明顯。研究［37］表明，MM 患者焦慮和抑郁的患病率約為50%，提供心理治療以解決心理困擾至關(guān)重要。此外，研究證實(shí)運(yùn)動(dòng)療法能促進(jìn)大腦分泌END，人體可以緩解原有緊張、焦慮抑郁等不愉悅的負(fù)性情緒，以維持患者長(zhǎng)時(shí)間處于相對(duì)健康的情緒狀態(tài)［10-11］。有研究發(fā)現(xiàn)［38］，通過傳統(tǒng)“五音”吟唱的方式，可有效改善患者的疼痛癥狀及改善患者的負(fù)性情緒。樹立正確的認(rèn)知，心理彈性支持結(jié)合認(rèn)知干預(yù)可有效改善患者的心理狀況及提高患者的生活質(zhì)量［39］。

5 康復(fù)輔具

MM 患者中晚期出現(xiàn)病理性骨折、脊髓受壓和肌肉無力等對(duì)應(yīng)的臨床癥狀可采用康復(fù)輔具（如拐杖、助行器、支具等）對(duì)患者有保護(hù)、固定的作用，同時(shí)為運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療的安全性提供保障。

6 康復(fù)護(hù)理

康復(fù)護(hù)理在一般護(hù)理基礎(chǔ)上增加了為患者創(chuàng)造接受臨床治療和康復(fù)治療以及自我照料的技術(shù)。包含了骨骼、脊柱保持平直，翻身時(shí)采取軸式翻身，使患者處于正常的生理功能位；對(duì)年齡較大、長(zhǎng)期受病痛折磨及反復(fù)醫(yī)治，產(chǎn)生對(duì)疾病恐懼、情緒煩躁、情感悲觀、失望的心理，精神負(fù)擔(dān)過重的患者做到心理撫慰。研究發(fā)現(xiàn)MM 患者因骨痛導(dǎo)致睡眠障礙，常常影響患者的精力恢復(fù)，導(dǎo)致機(jī)體抵抗力和抵抗力不同程度的下降從而逐漸加重疲勞癥狀［30，40］。通過運(yùn)動(dòng)及適量藥物干預(yù)，建立良好的睡眠-覺醒模式，有利于MM 患者改善睡眠質(zhì)量，休息、活動(dòng)及睡眠之間達(dá)到平衡狀態(tài)，改善因骨痛所帶來的生理及心理不良生活狀態(tài)，提高M(jìn)M患者的生活質(zhì)量，使患者增強(qiáng)戰(zhàn)勝疾病的信心。

7 問題和展望

MM 的患者進(jìn)行康復(fù)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練是一種安全可行的治療干預(yù)措施，能緩解MM 患者臨床癥狀及治療后的副作用和不良反應(yīng)，包括改善生理健康、情緒狀態(tài)、運(yùn)動(dòng)性能、生活質(zhì)量等。但是，僅僅使用單一的方法來應(yīng)用于處于疾病不同階段的所有MM 患者是不可取的，而應(yīng)該充分慮到疾病的嚴(yán)重程度以及正在接受的臨床治療方案的差異，實(shí)施個(gè)性化、有監(jiān)督的多樣性運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練計(jì)劃。但目前針對(duì)MM 康復(fù)治療的報(bào)道研究有限，各方面的療效仍需進(jìn)一步明確，此后尚需要采用更多樣本、病理類型、研究對(duì)象等多元化方案進(jìn)行研究，探索對(duì)治療MM 患者更優(yōu)化的康復(fù)治療方案。