老年多發(fā)性骨髓瘤治療進(jìn)展

錢(qián)文斯，謝彥暉

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院血液科，上海 200040

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，其主要特征是血液和（/或）尿液中產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白并造成組織器官功能障礙，常見(jiàn)的臨床癥狀有高鈣血癥、腎功能不全、貧血及骨質(zhì)破壞等［1］。MM 多發(fā)生于老年人，中位發(fā)病年齡超過(guò)60 歲，2/3 以上的MM 患者為老年人。老年患者由于體能狀態(tài)下降、衰老和器官功能障礙等原因，65 歲以上患者的死亡率超過(guò)80%，中位死亡年齡75 歲［2］。隨著新藥及新技術(shù)的發(fā)展，MM 患者的生存得到改善，但老年患者的療效較年輕患者差［3］。由于老年患者的特殊性，往往大劑量化療不能改善其預(yù)后，并且增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此如何為老年多發(fā)性骨髓瘤患者制定合適的治療方案顯得尤為重要。

1 老年多發(fā)性骨髓瘤患者評(píng)估工具

1 項(xiàng)意大利的薈萃分析，分析了1 435 例老年多發(fā)性骨髓瘤患者，年齡≥75 歲患者的3年整體存活率（overall survival，OS）為57%，年齡＜75 歲患者的3年的OS 為68%，2 者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，75 歲及以上患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，且易出現(xiàn)腎功能衰竭、感染、心臟或胃腸道等不良事件。所以對(duì)于老年衰弱患者來(lái)說(shuō)，詳細(xì)的老年醫(yī)學(xué)評(píng)估、器官功能評(píng)估和個(gè)體化低強(qiáng)度的治療方案尤為重要［4］。為了充分評(píng)估老年患者狀況，綜合老年評(píng)估體系（comprehensive geriatric assessment，CGA）在很多老年惡性腫瘤中得到廣泛應(yīng)用，可以從體能、合并癥及心理多個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。但完整的CGA 評(píng)估非常耗時(shí)，難以在日常臨床實(shí)踐中應(yīng)用。因此，可應(yīng)用包括日常生活能力評(píng)分（activity of daily living，ADL）、工具性日常生活活動(dòng)能力量表（instrumental activity of daily living，IADL）和Charlson 合并癥指數(shù)（Charlson comorbidity index，CCI）在內(nèi)的簡(jiǎn)化老年評(píng)估（GA）方法進(jìn)行評(píng)估。ADL 和IADL 評(píng)分用于評(píng)估自我護(hù)理活動(dòng)、家庭管理任務(wù)和獨(dú)立狀態(tài)，CCI評(píng)分用于估計(jì)合并癥的數(shù)量和嚴(yán)重程度［5］。

國(guó)際骨髓瘤工作組（International Myeloma Working Group，IMWG）在此基礎(chǔ)上提出衰弱評(píng)分（CCI≥2為1 分、≤1 為0 分，IADL≤5 為1 分、＞5 為0 分，ADL≤4 為1 分、＞4 為0 分，年齡≤75 歲為0 分、76～80歲為1 分，年齡＞80 歲為2 分），結(jié)合年齡、ADL、IADL 和CCI，將患者分為健康（Fit）（衰弱評(píng)分0 分）、中度健康（Intermediate fit）（衰弱評(píng)分1 分）和虛弱（Frail）（衰弱評(píng)分≥2 分）3 個(gè)等級(jí)。應(yīng)用該評(píng)分系統(tǒng)對(duì)來(lái)自3 項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)的869 例新診斷MM 患者進(jìn)行分析，其中健康組有更長(zhǎng)的總生存率及無(wú)進(jìn)展生存期、對(duì)治療有更好的耐受性，因此此種衰弱評(píng)分可預(yù)測(cè)老年患者死亡及治療毒性的風(fēng)險(xiǎn)［6］。德國(guó)一中心對(duì)125 例新診斷MM 患者進(jìn)行GA 分析，該分析顯示健康組、中度組及虛弱組患者3年總生存率分別為91%、77%和47%，健康組3年的總生存率高于中度組及虛弱組，進(jìn)一步驗(yàn)證了衰弱評(píng)分的預(yù)后價(jià)值［7］。

老年患者由于本身虛弱，往往治療毒性大于治療帶來(lái)的益處。對(duì)老年新診斷MM 患者，治療前首先對(duì)其進(jìn)行GA 評(píng)分，根據(jù)不同評(píng)分決定是否對(duì)患者調(diào)整藥物劑量以達(dá)到個(gè)體化最優(yōu)治療。中度和虛弱患者對(duì)藥物毒性耐受性差，可降低藥物劑量以期在保證其生活質(zhì)量的同時(shí)盡可能延長(zhǎng)治療［8］。

2 老年多發(fā)性骨髓瘤患者指南治療推薦

2022年《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》對(duì)老年多發(fā)性骨髓瘤患者的治療推薦，建議如年齡≤70 歲，體能狀況好，或雖年齡＞70 歲，但經(jīng)全身體能狀態(tài)評(píng)分良好的患者，經(jīng)有效的誘導(dǎo)治療后應(yīng)將自體造血干細(xì)胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）作為首選。對(duì)于年齡在65～70 歲的患者，應(yīng)進(jìn)行體能狀態(tài)評(píng)估后再進(jìn)行ASCT［9］。不適合ASCT 的老年衰弱患者選擇治療時(shí)可先給予兩藥，待一般情況改善后可考慮給予三藥聯(lián)合［10］。2022年NCCN 多發(fā)性骨髓瘤診治指南，對(duì)于新診斷的MM，應(yīng)根據(jù)國(guó)際骨髓瘤工作組的骨髓瘤衰弱評(píng)分對(duì)老年患者進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)功能狀態(tài)和年齡考慮調(diào)整劑量，適合移植的患者在采集干細(xì)胞前應(yīng)限制骨髓毒性藥物［11］。2021年EHA-ESMO 對(duì)于年齡小于70 歲且無(wú)合并癥的新診斷的MM 患者，推薦采用高劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植，對(duì)于無(wú)法耐受高劑量化療、不能接受自體造血干細(xì)胞移植的老年多發(fā)性骨髓瘤患者，目前推薦硼替佐米/來(lái)那度胺/地塞米松（VRD）或者達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合硼替佐米/美法侖/潑尼松（D-VMP）或來(lái)那度胺/地塞米松（D-Rd）［12］。

3 老年多發(fā)性骨髓瘤患者治療藥物選擇

3.1 以蛋白酶體抑制劑為基礎(chǔ)的治療

蛋白酶體抑制劑一直位于多發(fā)性骨髓瘤治療的基石地位。第一代蛋白酶體抑制劑硼替佐米在2008年被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)作為MM 治療的一線(xiàn)藥物。Rampotas 等［13］回顧性分析了158 例不適合移植的老年患者，中位發(fā)病年齡76 歲，接受硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松（VCD）方案治療，中位療程數(shù)為7 次，治療過(guò)程中總體反應(yīng)率（overall response rate，ORR）72.1%，中位OS 46.9 個(gè)月，中位無(wú)病生存事件（event-free survival，EFS）為10.5 個(gè)月，且患者的耐受性較好。Mateos 等［14］分析130 例老年MM 患者接受6 個(gè)療程的VMP 方案治療，ORR 達(dá)到80%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）34 個(gè)月，3年的OS率是74%，治療引起的不良事件中，其中≥3 級(jí)的血液學(xué)事件主要是貧血（12%）、中性粒細(xì)胞減少（39%）、血小板減少（27%）；非血液學(xué)不良事件，胃腸道毒性（7%）、感染（7%）、周?chē)窠?jīng)病（7%）、深靜脈血栓（1%），沒(méi)有患者發(fā)生心臟不良事件，患者可耐受。VISTA 試驗(yàn)主要是評(píng)估VMP 方案與美法侖/潑尼松（MP）方案治療不適合移植的老年MM 患者的療效及安全性，VMP 方案與MP 方案相比，中位隨訪(fǎng)時(shí)間60.1 個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了31% （HR 0.695，P＜0.001，中位OS 56.4月vs43.5月），且未增加第二腫瘤的發(fā)生［15］。UPFRONT 階段試驗(yàn)旨在比較不適合移植老年的骨髓瘤患者的3 種基于硼替佐米的一線(xiàn)治療方案。在中位隨訪(fǎng)42.7 個(gè)月后，硼替佐米/地塞米松（VD），硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD）和VMP方案的中位PFS 分別為14.7、15.4 和17.3 個(gè)月；中位OS 分別為49.8、51.5 和53.1 個(gè)月，ORR 分別為73%、80%和70%。VTD 的不良事件比VD 或VMP更為常見(jiàn)，主要表現(xiàn)在周?chē)窠?jīng)病變方面，顯示在老年MM 患者治療中VTD 和VMP 方案似乎并未表現(xiàn)較VD 方案的優(yōu)勢(shì)［16］。

卡非佐米是第二代蛋白酶體抑制劑，與第一代即硼替佐米相比，可明顯降低周?chē)窠?jīng)病變概率，具有良好活性和安全性，在2015年被批準(zhǔn)應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。Bringhen 等［17］牽頭一項(xiàng)多中心的Ⅰ/Ⅱ期研究分析卡非佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松（KCD）方案在治療老年或者不適合移植的多發(fā)性骨髓瘤患者中的安全性及有效性，患者接受KCD 方案最多9 個(gè)療程，后繼續(xù)卡非佐米維持治療直至進(jìn)展或不耐受，ORR 達(dá)到85%，有15%的患者達(dá)到完全緩解（complete response，CR），中位隨訪(fǎng)18 個(gè)月后，2年P(guān)FS 率和OS 率分別為53.2%和81%。最常見(jiàn)的3～5 級(jí)毒性是中性粒細(xì)胞減少癥（22%） 和心肺不良事件（9%）。CLARION3 期研究比較了卡非佐米/美法侖/潑尼松（KMP）和VMP 治療新診斷老年MM 患者中位OS、中位PFS 及ORR 相似，但卡非佐米的應(yīng)用可減少≥2 級(jí)的周?chē)窠?jīng)病變（2.5%vs35.1%）［18］。

伊沙佐米是一種口服的、具有高選擇性的蛋白酶體抑制劑，TOURMALINE-MM2 研究比較伊沙佐米/來(lái)那度胺/地塞米松（IRD）方案與安慰劑/來(lái)那度胺/地塞米松治療不適合移植的新診斷MM 患者，加入伊沙佐米可以延長(zhǎng)13.5 個(gè)月的PFS，且患者可以耐受，在年齡≥75 歲的患者中可延長(zhǎng)7.4 個(gè)月的PFS［19］。

3.2 以免疫調(diào)節(jié)劑為基礎(chǔ)的治療

沙利度胺是第一代免疫調(diào)節(jié)劑，可以殺傷骨髓瘤細(xì)胞，抑制其生長(zhǎng)，誘導(dǎo)凋亡。1 項(xiàng)納入1 685 例老年新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者的薈萃分析，美法侖/潑尼松/沙利度胺（MPT）方案中位OS 為39.3 個(gè)月，MP方案中位OS 為32.7 個(gè)月，2 者的中位PFS 為20.3個(gè)月、14.9 個(gè)月。在MP 中加入沙利度胺可改善新診斷的老年MM 患者的生存預(yù)后，可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間［20］。

來(lái)那度胺是沙利度胺的衍生物，具有更強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)及抑制骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。Benboubker等［21］開(kāi)展1 項(xiàng)比較MPT 方案與來(lái)那度胺/地塞米松（Rd）方案治療新診斷的MM 患者（年齡＞65 歲或者不適合移植）的前瞻性試驗(yàn)，總共納入1 623 例患者，持續(xù)使用Rd 方案直至疾病進(jìn)展患者中位PFS 可達(dá)25.5 個(gè)月，4年OS 為59%，而MPT 方案組中位PFS為21.2 個(gè)月，4年OS 為51%，持續(xù)使用Rd 方案較MPT 方案可延長(zhǎng)患者的中位PFS 和OS，在安全性方面，Rd 方案的血液學(xué)的毒性、周?chē)窠?jīng)病變低于MPT方案，但在第二腫瘤及感染方面稍高于MPT 方案。Magarotto 等［22］分析662 例老年或者不適合移植的MM 患者，對(duì)基于含有來(lái)那度胺的兩藥聯(lián)合方案Rd及三藥方案美法侖/潑尼松/來(lái)那度胺（MPR）、環(huán)磷酰胺/地塞米松/來(lái)那度胺（CDR）方案的療效及預(yù)后進(jìn)行分析，3 組患者的中位PFS 分別為24 個(gè)月、20 個(gè)月、21 個(gè)月，4年OS 分別為65%、68%、58%，3 組患者在中位PFS 及4年OS 上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但三藥聯(lián)合方案發(fā)生血液學(xué)不良事件的概率更高，說(shuō)明治療老年患者三藥聯(lián)合方案療效不一定優(yōu)于兩藥方案，一定程度上還會(huì)增加不良事件的發(fā)生。SWOG S0777 研究發(fā)現(xiàn)VRD 方案顯著改善患者的生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間［23］。

泊馬度胺是第三代免疫調(diào)節(jié)劑，有更強(qiáng)的藥理作用且毒性更小，OPTIMISMM 試驗(yàn)對(duì)虛弱患者亞組分析表明泊馬度胺/硼替佐米/地塞米松（PVD）方案治療復(fù)發(fā)MM 患者較VD 方案的ORR（74%vs39%）及中位PFS（9.7 個(gè)月vs5.1 個(gè)月）提高，為虛弱患者的治療提供一個(gè)選擇［24］。

3.3 以單克隆抗體為基礎(chǔ)的治療

達(dá)雷妥尤單抗（Daratumumab）是靶向CD38 的一種人IgG1 單克隆抗體，可單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用多發(fā)性骨髓瘤的治療。1 項(xiàng)納入706 例老年或不適合移植患者的研究，比較接受9 個(gè)療程誘導(dǎo)治療D-VMP 和VMP 方案的療效及安全性，中位隨訪(fǎng)16.5 個(gè)月，2 組患者ORR 分別為90.9%、73.9%，18 個(gè)月的中位PFS 率分別為71.6%、50.2%，含有達(dá)雷妥尤單抗方案組患者在療效及進(jìn)展時(shí)間方面均優(yōu)于VMP 方案組，且2 組患者在3～4 級(jí)血液學(xué)毒性方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，D-VMP有27.7%的輸注相關(guān)反應(yīng)，可通過(guò)減慢輸液滴速和藥物控制［25］。ALCYONE 試驗(yàn)是繼續(xù)在此基礎(chǔ)上延長(zhǎng)患者隨訪(fǎng)時(shí)間，對(duì)總體生存進(jìn)行分析，中位隨訪(fǎng)40.1個(gè)月，D-VMP 方案組患者的3年OS 優(yōu)于VMP 方案組（78%vs.67.9%）［26］。

MAIA 研究中，老年或者不符合移植條件的新診斷MM 患者接受治療，達(dá)雷妥尤單抗/來(lái)那度胺/地塞米松（D-Rd）方案較Rd 方案，可提高PFS，并可提高患者緩解的深度［27］。按衰弱狀態(tài)對(duì)MAIA 研究進(jìn)行亞組分析，患者被分類(lèi)為健康、中等或虛弱，D-Rd 方案在各亞組患者中的PFS、ORR 及微小殘留病灶轉(zhuǎn)陰率上均可獲益［28］。

Hovon 143 研究針對(duì)65 例虛弱（GA 評(píng)分≥2 分）的MM 患者開(kāi)展了一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，這些患者接受9 個(gè)療程的伊沙佐米/達(dá)雷妥尤單抗/低劑量地塞米松治療，后續(xù)伊沙佐米/地塞米松維持治療，基于年齡＞80 歲的虛弱患者中位PFS 21.6 個(gè)月，1年的OS 為92%，其中有51%的患者由于治療毒性提前結(jié)束誘導(dǎo)治療，但是在誘導(dǎo)治療期間患者的生活質(zhì)量得到明顯改善。這表明伊沙佐米/達(dá)雷妥尤單抗/低劑量地塞米松方案可提高虛弱患者治療反應(yīng)率及提高生活質(zhì)量［29］。IFM 2018-02 研究分析老年虛弱的（GA 評(píng)分≥2 分）復(fù)發(fā)性MM 患者的治療，55 例患者接受達(dá)雷妥尤單抗/伊沙佐米方案治療，ORR 達(dá)到86%，中位PFS 16個(gè)月，在遺傳學(xué)高危、來(lái)那度胺耐藥的患者中也顯示出較好的療效，49%的患者出現(xiàn)了年齡≥3 級(jí)的治療毒性［30］。表明達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合伊沙佐米治療初診或復(fù)發(fā)的老年MM 患者的有一定療效。

CANDOR 3 期研究卡非佐米/地塞米松/達(dá)雷妥尤單抗（KdD）方案與卡非佐米/地塞米松（Kd）方案治療復(fù)發(fā)難治性MM 患者在虛弱亞組中的療效，發(fā)現(xiàn)KdD 方案組在虛弱亞組中有更好的ORR（75%vs54%）和更長(zhǎng)的中位PFS（18.5 個(gè)月vs9.3 個(gè)月），且沒(méi)有增加治療毒性（91%vs90%）［31］。

伊沙妥昔單抗（Isatuximab）是1 種IgG1 嵌合單克隆抗體，靶向漿細(xì)胞CD38 受體的特定表位［32］。2020年3月獲FDA 批準(zhǔn)三聯(lián)療法（伊沙妥昔單抗/泊馬度胺/地塞米松，Isa-Pd）用于治療已接受至少2 種既往治療（包括來(lái)那度胺和蛋白酶體抑制劑）的成年復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤。ICARIA-MM 研究在老年人群中進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)Isa-Pd 方案能夠顯著改善復(fù)發(fā)難治性MM 患者預(yù)后，且具有較好的耐受性［33］。

4 小結(jié)與展望

老年多發(fā)性骨髓瘤是異質(zhì)群體，除了生物學(xué)年齡外，老年患者的軀體功能較差，通常多種疾病共存，加大了治療難度。對(duì)老年MM 患者，治療前應(yīng)對(duì)其進(jìn)行衰弱評(píng)分，根據(jù)不同評(píng)分狀態(tài)決定是否對(duì)患者調(diào)整治療方案及藥物劑量以達(dá)到個(gè)體化最優(yōu)治療。目前對(duì)老年MM 患者治療相關(guān)的研究較多，為臨床治療MM患者提供參考，隨著越來(lái)越多新藥新技術(shù)的出現(xiàn)，以及老年衰弱評(píng)分工具的完善，為老年MM 患者治療帶來(lái)更多的可能。