老年多發(fā)性骨髓瘤的診斷及治療研究進(jìn)展

侯楠，杜鵑

海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長(zhǎng)征醫(yī)院）血液病科，全軍骨髓瘤與淋巴瘤疾病中心，上海 200003

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是好發(fā)于中老年人群的一種惡性漿細(xì)胞增殖性疾病，是血液系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性疾病之一，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%［1］。隨著社會(huì)老齡化的發(fā)展，MM 的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜且仍然無(wú)法治愈，給人民的生存健康帶來(lái)了極大的危害。而年齡≥65 歲的老年MM 患者常由于體內(nèi)臟器功能衰退、藥物毒性耐受性下降、體能不足等原因處于虛弱的身體狀況，常規(guī)治療的藥物劑量及用藥時(shí)間會(huì)誘發(fā)藥物毒性反應(yīng)，導(dǎo)致早期治療終止、療效低下及生存預(yù)后較差?？墒莾H僅將年齡作為劃分老年患者的界限難以準(zhǔn)確判斷患者的衰弱程度，使得身體狀況較好的老年患者無(wú)法選擇合適的治療方案。因此臨床醫(yī)生需要在治療前對(duì)老年MM 患者的體質(zhì)進(jìn)行綜合評(píng)估并選擇合適的治療方案，這是目前個(gè)體精準(zhǔn)化治療的迫切需求。因此本文對(duì)老年MM 患者的綜合評(píng)估以及針對(duì)這類患者的治療研究進(jìn)行綜述，為我國(guó)老年MM 患者的診斷、分層以及治療選擇提供依據(jù)。

1 老年MM 患者的衰弱狀態(tài)評(píng)分體系

老年綜合評(píng)估（comprehensive geriatric assessment，CGA）是近年來(lái)老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域極為重要的基本概念，通過(guò)綜合醫(yī)學(xué)狀況、軀體功能、認(rèn)知/心理以及社會(huì)/環(huán)境等方面進(jìn)行老年患者的衰弱評(píng)分，預(yù)計(jì)患者的生存預(yù)后、治療耐受性、并發(fā)癥等情況從而指導(dǎo)臨床治療，使患者獲益。目前用于MM 患者衰弱評(píng)分的常用參數(shù)主要包括：評(píng)估一般體能狀況的ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）評(píng)分［2］、評(píng)估體能狀態(tài)的KPS （Karnofsky Performance Status）評(píng)分［3］、評(píng)估癌癥患者體能情況的PS（Performance Status）評(píng)分、評(píng)估合并癥情況的CCI（Charlson Comorbidity Index）評(píng)分［4］、評(píng)估日常生活活動(dòng)量的IADL （Instrumental Activity of Daily Living）評(píng)分［5］、評(píng)估日常生活能力的ADL（Activity of Daily Living）評(píng)分、R-ISS（Revised International Staging System）分期、肺功能、腎功能以及一些生化標(biāo)志物等。利用上述評(píng)分參數(shù)，目前國(guó)際上建立了一些較為常用的衰弱評(píng)分系統(tǒng)。見(jiàn)表1。

表1 常用MM 患者衰弱評(píng)分系統(tǒng)

國(guó)際骨髓瘤工作組IMWG（International Myeloma Working Group）提出了GA 評(píng)分系統(tǒng)，通過(guò)納入ADL、IADL 以及CCI 進(jìn)行衰弱評(píng)分，將869 名初診MM 患者分為健康、一般健康以及衰弱3 組，研究發(fā)現(xiàn)這3 組3年的總體生存率（overall survival，OS）分別為84%、76%以及57%；1年內(nèi)≥3 級(jí)非血液系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率分別為22.2%、26.4%以及34%；1年內(nèi)治療終止的發(fā)生率分別為16.5%、20.8%以及31.2%［6］。目前IMWG-GA 評(píng)分是臨床上應(yīng)用最為廣泛的針對(duì)MM 老年患者的衰弱評(píng)分方法，國(guó)內(nèi)外許多研究均證實(shí)了其對(duì)評(píng)估及預(yù)測(cè)老年MM 患者接受治療有效性及生存預(yù)后的差異［7-8］。

Engelhardt 等［9］在1 項(xiàng)前瞻性研究中，通過(guò)納入患者年齡、衰弱表型、PS 評(píng)分、肺功能及腎功能等參數(shù)建立了R-MCI（Revised Myeloma Comorbidity Index）衰弱評(píng)分，將801 名初診MM 患者分為健康、一般健康以及衰弱3 組，研究結(jié)果顯示3 組的OS 分別為10.1年、4.4年以及1.2年，衰弱組的MM 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他2 組。Scheubeck 等［10］應(yīng)用R-MCI 評(píng)分將266 名初診MM 患者分成健康、一般健康、衰弱3 組進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)上述3 組的3年總體生存率存在明顯差異，分別為90%、74%和43%，表明R-MCI 評(píng)分可對(duì)MM 患者進(jìn)行有效的衰弱程度的評(píng)估，可增加對(duì)其預(yù)測(cè)生存預(yù)后的準(zhǔn)確性。

Facon 等［11］通過(guò)納入年齡、CCI 以及ECOG 對(duì)1 618名不適合移植的初診MM 患者衰弱評(píng)估分為衰弱組及非衰弱組，回顧性分析發(fā)現(xiàn)衰弱組的MM 患者生存預(yù)后情況較非衰弱組明顯更差（medianOS：42.1月vs70.1月，95% CI 為1.63～2.12，P＜0.001）。Cook 等［12］建立了包含有年齡、R-ISS 分期、C 反應(yīng)蛋白、PS 評(píng)分的MRP（Myeloma Research Alliance Risk Profile）衰弱評(píng)分，根據(jù)不同的MRP 衰弱評(píng)分可將患者分為低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)及高風(fēng)險(xiǎn)組；接著利用MRP 衰弱評(píng)分系統(tǒng)在包含有1 852 名不適合移植的初診MM患者的NCRI-Ⅺ研究隊(duì)列和包含有520 名MM 患者的MRC-Ⅸ研究隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)不同組別間PFS及OS 有顯著差異，且較差的MRP 評(píng)分與患者早期死亡率密切相關(guān)；提示MRP 衰弱評(píng)分系統(tǒng)可對(duì)患者生存預(yù)后、治療反應(yīng)及藥物毒性等進(jìn)行有效評(píng)估。美國(guó)的梅奧醫(yī)學(xué)中心通過(guò)檢測(cè)351 例初診MM 患者各項(xiàng)指標(biāo)，將年齡70 歲、PS 評(píng)分2 分、NT-proBNP 數(shù)值300 ng/L作為界限值，每個(gè)變量超過(guò)界限值取1 分，建立了梅奧衰弱指數(shù)，將MM 患者的衰弱情況分為4 級(jí)（0～3分）；梅奧衰弱指數(shù)臨床評(píng)估較為簡(jiǎn)單和客觀，可快速評(píng)估MM 患者的衰弱程度便于指導(dǎo)臨床治療方案的制定［13］。

2 老年MM 患者治療的相關(guān)進(jìn)展

在對(duì)老年MM 患者進(jìn)行衰弱評(píng)分后，制定對(duì)應(yīng)的臨床治療方案需根據(jù)患者治療過(guò)程中衰弱程度變化動(dòng)態(tài)調(diào)整。一些研究發(fā)現(xiàn)治療過(guò)程中出現(xiàn)的嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件（adverse events，AEs）常常導(dǎo)致老年MM 患者治療停止，從而縮短了PFS 和OS［14-15］。UPFRONT 研究［16］也證實(shí)一些具有更高緩解率的治療方案常常因?yàn)楦叩腁Es 導(dǎo)致治療停止，無(wú)法使老年MM 患者擁有更好的生存預(yù)后。因此對(duì)于根據(jù)衰弱評(píng)分判定為健康的患者，達(dá)到疾病的完全緩解是首要目的，而對(duì)于衰弱的患者，治療方案應(yīng)平衡療效與治療耐受性之間的關(guān)系，部分針對(duì)老年或虛弱患者的化療方案如下。見(jiàn)表2。

表2 老年或虛弱多發(fā)性骨髓瘤患者常用化療方案

2.1 免疫調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用

以沙利度胺、來(lái)那度胺、泊馬度胺等為代表的一類免疫調(diào)節(jié)劑，通過(guò)免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抑制血管生成等作用達(dá)到治療的目的。以來(lái)那度胺為代表的免疫調(diào)節(jié)劑在老年MM 患者的臨床治療應(yīng)用最為廣泛。Magarotto等［17］在662 名年齡≥65 歲或不適合移植的MM 患者中調(diào)查，發(fā)現(xiàn)基于來(lái)那度胺的2 藥方案來(lái)那度胺＋地塞米松（Rd）與3 藥方案美法侖＋潑尼松＋來(lái)那度胺（MPR）及環(huán)磷酰胺＋潑尼松＋來(lái)那度胺（CPR）治療的患者生存預(yù)后與疾病緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而Rd 方案中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率顯著低于MPR 及CPR 方案，表明在老年性MM 患者中基于來(lái)那度胺的Rd 方案可能更具優(yōu)勢(shì)。著名的FIRST［18］、EMN01［19］、HOVON［20］等研究針對(duì)以來(lái)那度胺為基礎(chǔ)的化療方案對(duì)MM 患者的安全性及療效進(jìn)行評(píng)估，驗(yàn)證來(lái)那度胺對(duì)老年或虛弱MM 患者是安全有效的。2013年FDA 批準(zhǔn)第三代免疫調(diào)節(jié)劑泊馬度胺用于復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）臨床治療，ICARIA-MM 研究在老年人群［21］以及虛弱人群［22］中進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)泊馬度胺聯(lián)合艾薩妥昔單抗、地塞米松的方案具有較好的耐受性，并能夠顯著改善這類RRMM 患者的生存預(yù)后。

2.2 蛋白酶體抑制劑的應(yīng)用

蛋白酶體抑制劑是以硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米為代表的一類藥物，可以使26S 蛋白酶體中的20S 催化核心失活，阻斷細(xì)胞內(nèi)蛋白酶體復(fù)合物的蛋白質(zhì)降解，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。自2006年起已有研究將硼替佐米應(yīng)用于老年MM 患者，使其生存獲益，生活質(zhì)量提高。O'Donnell 等［23］在中位年齡73（65～91）歲的50 名老年初診MM 患者隊(duì)列研究中，發(fā)現(xiàn)對(duì)于老年MM 患者來(lái)說(shuō)硼替佐米聯(lián)合來(lái)那度胺、地塞米松的改良方案（RVD lite）具有較好的治療效果及耐受性。相較于硼替佐米，卡非佐米引起的外周神經(jīng)病變等藥物毒性較小，臨床使用中MM患者的耐受性好、安全性高，可長(zhǎng)期使用［24］。Dimopoulos 等［25］對(duì)ASPIRE 三期臨床研究的數(shù)據(jù)根據(jù)年齡分層研究，發(fā)現(xiàn)在年齡≥70 歲的老年MM 患者中采用基于卡非佐米聯(lián)合來(lái)那度胺、地塞米松的方案比單純來(lái)那度胺、地塞米松的方案擁有更長(zhǎng)的疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）以及更高的總體生存率（OS）。此外Stege 等［20］在143 名根據(jù)GA 評(píng)分判定為衰弱的初診MM 患者中予伊沙佐米、達(dá)雷木單抗及低劑量地塞米松方案治療，發(fā)現(xiàn)在該隊(duì)列老年虛弱的患者中總體有效率達(dá)78%，在中位隨訪時(shí)間22.9 個(gè)月中，中位PFS為13.8 個(gè)月，12 個(gè)月總體生存率達(dá)78%，僅有9%患者因不良反應(yīng)終止治療，表明此方案對(duì)于老年虛弱MM 患者療效好、耐受性高。

2.3 單抗類藥物的應(yīng)用

達(dá)雷木單抗是1 種抗CD38 單抗藥物，在RRMM患者中的療效已經(jīng)得到大量研究的證實(shí)［26-27］。近年來(lái)研究也發(fā)現(xiàn)達(dá)雷木單抗聯(lián)合其他免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑等可提升初診老年MM 患者的緩解率、延長(zhǎng)PFS。MAIA 研究是1 項(xiàng)多中心、開(kāi)放、隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，737 例不適合移植的初診MM 患者被分為396名不虛弱的MM 患者以及341 名虛弱的MM 患者，通過(guò)回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)達(dá)雷木單抗＋來(lái)那度胺＋地塞米松（D-Rd）方案相較于來(lái)那度胺＋地塞米松（Rd）方案不僅在全組MM 患者中擁有更長(zhǎng)的PFS，而且在虛弱的MM 患者組中D-Rd 方案仍然比Rd 方案的療效好，表明基于達(dá)雷木單抗的聯(lián)合方案對(duì)于虛弱群體的MM 患者是安全有效的［28］。ALCYONE 研究［29］納入706 例不適合移植的MM 患者，比較達(dá)雷木單抗＋硼替佐米＋美法侖＋地塞米松（D-VMP）方案與硼替佐米＋美法侖＋地塞米松（VMP）方案安全性及有效性的差異，通過(guò)回顧性分析虛弱MM 患者亞組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)D-VMP 方案完全緩解率和MRD 陰性率顯著優(yōu)于VMP 方案，而常見(jiàn)的3～4 級(jí)不良反應(yīng)并沒(méi)有明顯增加。說(shuō)明在虛弱MM 患者中D-VMP 與VMP 方案相比療效改善，并沒(méi)有增加毒副作用。目前D-VMP方案已成為老年MM 初診患者的較為優(yōu)選治療方案。

2.4 細(xì)胞免疫治療

嵌合抗原受體T（chimeric antigen receptor T，CAR-T）細(xì)胞免疫療法成為治療MM 的一種新興技術(shù)手段。CAR-T 治療利用基因工程技術(shù)將特異性靶向腫瘤抗原的單鏈抗體與共刺激因子表達(dá)在T 細(xì)胞上，增殖活化后輸注體內(nèi)靶向殺傷腫瘤細(xì)胞。由于MM腫瘤細(xì)胞穩(wěn)定表達(dá)B 細(xì)胞成熟抗原（BCMA），針對(duì)其設(shè)計(jì)的抗BCMA-CAR-T 已取得良好的臨床治療效果。CARTITUDE-1 研究［30-31］納入97 名RRMM 患者評(píng)估抗BCMA-CAR-T 的安全性以及治療有效性，在中位隨訪時(shí)間12.4 個(gè)月中，治療總體反應(yīng)率為97%，嚴(yán)格意義的完全緩解率達(dá)到67%，12 個(gè)月的疾病無(wú)進(jìn)展率為77%、總體生存率為89%，而治療相關(guān)的不良反應(yīng)率可控。目前已有多個(gè)針對(duì)MM 的CAR-T 項(xiàng)目進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，均取得了不錯(cuò)的臨床治療效果，不僅顯著提升了MM 患者的疾病緩解率，而且延長(zhǎng)了PFS 及OS［32-33］。Giri 等［34］通過(guò)分析認(rèn)為只有不到10%的老年初診MM 患者可以達(dá)到目前FDA 批準(zhǔn)的CAR-T 治療的入組標(biāo)準(zhǔn)，很多患者在接受CAR-T 治療之前就已死亡，因此需要開(kāi)展將CAR-T 治療作為更早線的治療研究來(lái)評(píng)估該治療方式對(duì)于老年MM 患者的安全性及療效。Du 等［35］在一項(xiàng)Ⅰ～Ⅱ期單隊(duì)列臨床研究中納入了49 名RRMM 患者，其中包括20 名接受過(guò)3 線以上治療的ECOG 評(píng)分為3～4 級(jí)的患者，應(yīng)用抗BCMA-CAR-T 治療（HDS269B），研究發(fā)現(xiàn)抗BCMA-CAR-T 治療對(duì)RRMM 患者安全且有效；其中ECOG 評(píng)分為3～4 級(jí)的虛弱患者的ORR 為75%（15/20）、PFS 為4 個(gè)月（（95%CI：0～11.7 個(gè)月）、OS 為10.5 個(gè)月（95%CI：0～22 個(gè)月），抗BCMACAR-T 治療對(duì)ECOG 評(píng)分為3～4 級(jí)的虛弱患者同樣安全有效，而且接受4～6 線治療的患者預(yù)后顯著優(yōu)于接受7 線以上治療患者的預(yù)后，提示了未來(lái)CAR-T治療或許可作為更早線治療的可能。

2.5 自體造血干細(xì)胞移植

自體造血干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）應(yīng)用于老年MM 患者一直存在著爭(zhēng)議［36］。目前臨床上推薦老年MM 患者采用GA 評(píng)分或R-MCI 評(píng)分評(píng)估患者的衰弱程度來(lái)選擇是否接受ASCT［37］。Lemieux 等［38］分析79 名年齡≥70 歲的老年MM 患者的臨床數(shù)據(jù)（其中38 名患者接受ASCT治療，其余41 名患者未接受ASCT 治療），結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受ASCT 治療的患者移植相關(guān)致死率較低并且比未接受ASCT 治療的患者擁有更長(zhǎng)的PFS（41 個(gè)月vs33個(gè)月）。Mian 等［39］對(duì)既往研究進(jìn)行Meta 分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)年齡≥65 歲初診的MM 患者ASCT 可以改善OS 以及疾病緩解率，但既往針對(duì)老年MM 患者的研究較少，建議后續(xù)研究者可以在老年或者虛弱人群中開(kāi)展更多應(yīng)用ASCT 治療MM 的研究。

MM 高發(fā)于老年人群中，治療更需兼顧療效與不良反應(yīng)的可控性，因此對(duì)老年MM 患者的個(gè)體化治療具有更高要求。近年來(lái)隨著各項(xiàng)針對(duì)老年MM 患者的衰弱評(píng)分方法的逐步更新，新藥及治療手段的多樣化，使得老年MM 患者能根據(jù)自身情況個(gè)體化選擇合適的治療方案，有更多的機(jī)會(huì)獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間及更好的生活質(zhì)量。當(dāng)今正面臨一個(gè)老齡化社會(huì)，無(wú)論從疾病發(fā)生率的角度上還是從社會(huì)以人為本的理念的方面上，更應(yīng)繼續(xù)研發(fā)療效好、不良反應(yīng)小的治療方法，使老年MM 患者生存獲益。