癢覺(jué)神經(jīng)機(jī)制的研究進(jìn)展＊

余愫，謝松剛，陳文振，孫衍剛?

①?gòu)?fù)旦大學(xué) 附屬華山醫(yī)院皮膚科，上海 200040；②湖南大學(xué) 生物學(xué)院，長(zhǎng)沙 410082；③中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所，中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心，神經(jīng)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200031

“瘙癢-搔抓”是生活中常見(jiàn)的現(xiàn)象，這種本能的搔抓動(dòng)作能及時(shí)去除皮膚表面的潛在危害，是一種重要的自我保護(hù)機(jī)制。第一個(gè)對(duì)瘙癢進(jìn)行定義的是德國(guó)醫(yī)生塞繆爾·哈芬萊弗(Samuel Hafenreffer)，他提出瘙癢是一種能引起強(qiáng)烈搔抓渴望的不快的感覺(jué)。雖然這個(gè)定義是在300多年前給出的，但直至今日，這個(gè)定義依然沿用。像其他軀體感覺(jué)一樣，癢覺(jué)信息產(chǎn)生于皮膚，經(jīng)由脊髓處理后傳輸?shù)侥X內(nèi)。過(guò)去，人們一直將癢覺(jué)看作是一種低強(qiáng)度的痛覺(jué)，然而近年來(lái)的研究結(jié)果顯示，癢覺(jué)是一種明顯區(qū)別于痛覺(jué)、溫度覺(jué)、觸覺(jué)以及本體感覺(jué)的軀體感覺(jué)。無(wú)論是在外周神經(jīng)系統(tǒng)[1-3]，還是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)[4-5]，都存在特異性參與癢覺(jué)信息處理的神經(jīng)元，這種現(xiàn)象在動(dòng)物和人類當(dāng)中都普遍存在[6]。根據(jù)癢覺(jué)產(chǎn)生機(jī)制的不同，可以將其分為化學(xué)癢、機(jī)械癢以及傳染性癢，其中化學(xué)癢被研究得最為深入，并且近幾年對(duì)于其產(chǎn)生機(jī)制的研究又出現(xiàn)了一系列突破性的成果。因此，本文主要關(guān)注化學(xué)癢的神經(jīng)機(jī)制。

1 癢覺(jué)的外周機(jī)制

皮膚覆蓋全身，是抵御外界傷害的第一道防線，也是感受各類軀體感覺(jué)刺激的交互界面。癢覺(jué)信息產(chǎn)生于致癢物質(zhì)與各類外周癢覺(jué)受體的結(jié)合，并經(jīng)由外周初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元傳導(dǎo)至脊髓背角(圖1)。上述外周機(jī)制不僅是癢覺(jué)信息傳導(dǎo)的重要環(huán)節(jié)，也是基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化的重要藥物靶點(diǎn)。下面將著重介紹幾類常見(jiàn)的外周癢覺(jué)受體及其臨床轉(zhuǎn)化潛能，并進(jìn)一步梳理與癢覺(jué)信息相關(guān)的初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元類型。

圖1 外周和脊髓水平癢覺(jué)處理機(jī)制。癢覺(jué)相關(guān)初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元的胞體位于DRG和三叉神經(jīng)節(jié)，末梢支配皮膚。圖中列舉了癢覺(jué)信息處理中重要的受體及其下游的離子通道。Nppb+初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元與脊髓Npra+神經(jīng)元連接，后者可分泌GRP。初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元也可能通過(guò)直接釋放GRP作用于脊髓中的GRPR+神經(jīng)元，從而傳遞癢覺(jué)信息。Bhlhb5+/DYN+/GAL+神經(jīng)元均能抑制GRPR+神經(jīng)元。癢覺(jué)信息在脊髓中經(jīng)整合處理后由NK1R+神經(jīng)元上行投射至大腦。DRG，背根神經(jīng)節(jié)；Nppb，利鈉多肽B；Npra，利尿鈉肽受體A；GRP，胃泌素釋放肽；GRPR，胃泌素釋放肽受體；Bhlhb5，basic helixloop-helix family, member e22；DYN，強(qiáng)啡肽；GAL，甘丙肽；NK1R，神經(jīng)激肽1受體

1.1 外周癢覺(jué)相關(guān)受體

1.1.1 組胺受體及其下游通路

組胺是最經(jīng)典的致癢物質(zhì)，目前已知四種組胺受體亞型H1R、H2R、H3R和H4R，均為G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptors,GPCRs)。目前認(rèn)為H1R和H4R參與組胺介導(dǎo)的瘙癢，兩者均表達(dá)于背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion, DRG)，且功能學(xué)研究證明敲除或阻斷兩者均可抑制組胺誘導(dǎo)的瘙癢[7-9]。因此抗組胺藥常用于治療過(guò)敏導(dǎo)致的急性瘙癢，但針對(duì)慢性炎癥性皮膚病，例如特應(yīng)性皮炎，抗組胺藥物并不能完全控制其瘙癢癥狀[10]。這些對(duì)抗組胺藥物不敏感的瘙癢類型被稱為非組胺依賴性瘙癢。

1.1.2 血清素受體及其下游通路

5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)是一種重要的中樞神經(jīng)遞質(zhì)，也是外周的一種致痛和致癢物質(zhì)[11]。目前已知的5-HT受體有14種，在DRG神經(jīng)元中可檢測(cè)出多種5-HT受體亞型[3,12]。目前對(duì)于外周5-HT受體中接受瘙癢刺激的亞型仍存在一定爭(zhēng)議，既往研究表明1、2、3、7型5-HT受體均參與5-HT誘導(dǎo)的瘙癢[13-18]。其下游信號(hào)通路可能與磷脂酶C和TRPV4 (transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 4)通道相關(guān)[15,19]。

1.1.3 Mrgprs受體家族

Mrgprs(Mas-related G-protein coupled receptors)受體家族中多個(gè)亞型介導(dǎo)癢覺(jué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[1,20]，其中MrgprC11可被BAM8-22(bovine adrenal medulla 8-22 peptide)激活引發(fā)瘙癢[1]，MrgprA3可被抗瘧疾藥物氯喹等多種致癢劑激活并引發(fā)強(qiáng)烈的瘙癢[1-2]，MrgprD則參與β-丙氨酸引起的瘙癢[20]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)MrgprA3和MrgprC11通過(guò)TRPA1離子通道傳遞癢覺(jué)信號(hào)[21-22]。此外，MRGPRX2和MRGPRX4是人體肥大細(xì)胞介導(dǎo)超敏反應(yīng)和劇烈瘙癢的關(guān)鍵受體，兩者的分子構(gòu)象于2021年由研究人員利用冷凍電鏡技術(shù)得以精細(xì)解析[23-24]。

Mrgprs受體家族參與多種慢性瘙癢性疾病的發(fā)生發(fā)展。例如干皮癥和接觸性皮炎模型使DRG中MrgprA3和MrgprC11表達(dá)上調(diào)，而敲除Mrgprs可減少慢性癢模型小鼠搔抓行為[25]。與動(dòng)物研究一致，特應(yīng)性皮炎和銀屑病患者皮損的MRGPRs表達(dá)上調(diào)[26]。與之相似，結(jié)膜MrgprA3+感覺(jué)神經(jīng)末梢可響應(yīng)于組胺和非組胺致癢物質(zhì)，并介導(dǎo)過(guò)敏性結(jié)膜炎的瘙癢發(fā)生[22]。另有研究報(bào)道，離體培養(yǎng)的人DRG中MRGPRX4+神經(jīng)元響應(yīng)于膽汁酸，在誘導(dǎo)膽汁淤積性瘙癢患者的慢性癢中發(fā)揮關(guān)鍵作用[27-28]。上述發(fā)現(xiàn)均為治療慢性瘙癢提供了明確的藥物靶點(diǎn)，結(jié)合近年來(lái)結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展[23-24]，為未來(lái)藥物研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

1.1.4 其他

細(xì)胞因子是一大類信號(hào)分子，廣泛參與到免疫反應(yīng)中。近幾年單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)表明，癢覺(jué)響應(yīng)的初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元中，多個(gè)亞群表達(dá)各類細(xì)胞因子受體。近20年來(lái)神經(jīng)免疫領(lǐng)域的研究也證實(shí)，細(xì)胞因子及其受體是慢性癢的重要觸發(fā)因素之一[29-30]。

胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)的受體可在一類傷害感受性神經(jīng)元亞群中檢測(cè)到，且這群神經(jīng)元獨(dú)立于對(duì)組胺或氯喹響應(yīng)的神經(jīng)元[31]。TSLP與其受體結(jié)合引發(fā)TRPA1介導(dǎo)的離子內(nèi)流，從而直接活化神經(jīng)元。近年來(lái)的研究也發(fā)現(xiàn)TSLP可在抗原誘發(fā)的情況下重新激發(fā)瘙癢[30]。

此外，白細(xì)胞介素4 (interleukin-4, IL4)受體在多種癢覺(jué)相關(guān)傷害感受神經(jīng)元中均有表達(dá)，且與氯喹、組胺、TSLP反應(yīng)性神經(jīng)元重合[3,29,32]。當(dāng)IL4受體被激活，JAK(Janus kinase)信號(hào)通路以及TRPV1和TRPA1共同作用，引起神經(jīng)元內(nèi)鈣離子濃度升高，誘發(fā)瘙癢行為[29]。同時(shí)，針對(duì)炎癥性皮膚病研發(fā)的單抗類藥物已大量投入臨床，研究結(jié)果表明阻斷中重度特應(yīng)性皮炎患者IL4受體可有效緩解瘙癢癥狀[33]。

1.2 癢覺(jué)相關(guān)初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元

初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元位于DRG和三叉神經(jīng)節(jié)中。近年來(lái)，多個(gè)研究組利用單細(xì)胞測(cè)序?qū)崿F(xiàn)小鼠DRG和三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的分群[3,12,34]，并進(jìn)一步從發(fā)育、疾病和多物種的角度完善DRG和三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元分子圖譜[32,35-38]。雖然存在樣本制備、測(cè)序方式和閾值標(biāo)準(zhǔn)等差別，但是不同研究對(duì)初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元的分群結(jié)果僅存在細(xì)微差別。因此后文將主要采用一項(xiàng)無(wú)偏單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄譜研究的分類方式，該研究發(fā)現(xiàn)小鼠DRG神經(jīng)元可分為11個(gè)亞群，其中NP1、NP2和NP3三類非肽能傷害感覺(jué)神經(jīng)元可能介導(dǎo)癢覺(jué)信息的處理[3]。上述三類非肽能傷害感覺(jué)神經(jīng)元均表達(dá)多種外周癢覺(jué)受體，同時(shí)響應(yīng)于多種致癢物質(zhì)，是外周癢覺(jué)信息處理主要神經(jīng)元類型[3]。近期在非人靈長(zhǎng)類和人類樣本中開(kāi)展的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組研究進(jìn)一步補(bǔ)充了DRG分子圖譜資源庫(kù)，為機(jī)制研究的臨床轉(zhuǎn)化鋪平道路[32,38]。通過(guò)構(gòu)建分子圖譜并結(jié)合形態(tài)和功能驗(yàn)證，研究人員現(xiàn)已識(shí)別出參與癢覺(jué)信息處理的初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元亞群[3,12]。例如，功能研究表明MrgprA3+和MrgprC11+初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元參與多種致癢物質(zhì)誘導(dǎo)的瘙癢且不影響痛覺(jué)[1-2,39]。

為何DRG中存在如此復(fù)雜的神經(jīng)元亞群？近期一項(xiàng)研究從發(fā)育角度進(jìn)行回答。該研究驚訝地發(fā)現(xiàn)不同軀體感覺(jué)神經(jīng)元亞群在分化成熟過(guò)程中存在轉(zhuǎn)錄層面的一致性，隨后該研究提出軀體感覺(jué)神經(jīng)的靶器官，如皮膚，可通過(guò)分泌神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor, NGF)促進(jìn)軀體感覺(jué)神經(jīng)元亞群分化[35]。有趣的是，早有臨床研究發(fā)現(xiàn)特應(yīng)性皮炎患者中血漿NGF水平顯著高于健康人群，且血漿NGF水平與瘙癢等臨床癥狀嚴(yán)重度正相關(guān)[40-41]。慢性癢患者異常升高的NGF是否導(dǎo)致軀體感覺(jué)神經(jīng)元分化異常，是否直接或間接導(dǎo)致瘙癢癥狀慢性化，上述問(wèn)題都值得進(jìn)一步研究。

2 脊髓水平癢覺(jué)信息處理機(jī)制

脊髓是癢覺(jué)環(huán)路的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，接收來(lái)自外周初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元的癢覺(jué)信息，并經(jīng)過(guò)加工處理后，由脊髓投射神經(jīng)元將癢覺(jué)信息上行投射至大腦中的癢覺(jué)相關(guān)腦區(qū)，完成癢覺(jué)從外周至大腦的上行傳遞(圖1)。癢覺(jué)信息在脊髓中進(jìn)行傳遞時(shí)亦受到多種抑制性中間神經(jīng)元的調(diào)控，抑制性局部微環(huán)路的存在對(duì)于維持脊髓癢覺(jué)環(huán)路的穩(wěn)態(tài)平衡有著重要意義。

2.1 癢覺(jué)信息從DRG到脊髓的傳遞

目前認(rèn)為包括癢覺(jué)敏感神經(jīng)元在內(nèi)的傷害感受性神經(jīng)元依靠谷氨酸、利鈉多肽B (natriuretic polypeptide b, Nppb)和生長(zhǎng)抑素(somatostatin, SST)等中間物質(zhì)傳遞癢覺(jué)信息[11,42]。既往研究表明，條件性敲除初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元的2型囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(vesicular glutamate transporter 2,Vglut2)基因后，小鼠痛覺(jué)感受下降，但癢覺(jué)感受增強(qiáng)[43-44]。因此谷氨酸能神經(jīng)元在癢覺(jué)感受中的作用被長(zhǎng)期忽視。近期針對(duì)MrgprA3+初級(jí)傳入神經(jīng)元的研究顯示，谷氨酸可協(xié)同神經(jīng)介素B (neuromedin B, NMB)將癢覺(jué)信息傳遞至脊髓[45]。上述MrgprA3+神經(jīng)元與下游NMBR (neuromedin B receptor)陽(yáng)性神經(jīng)元形成單突觸連接，通過(guò)釋放谷氨酸和/或NMB精密調(diào)控癢覺(jué)信息傳遞[45]。與經(jīng)典神經(jīng)解剖學(xué)結(jié)論一致，上述兩類重要的癢覺(jué)敏感初級(jí)神經(jīng)元均主要投射至脊髓背角灰質(zhì)的第II層[45]。除谷氨酸外，Nppb也參與癢覺(jué)信息從初級(jí)傳入神經(jīng)元傳遞至脊髓[5,46]。研究發(fā)現(xiàn)敲除Nppb基因后顯著降低了包括組胺、氯喹、5-HT等多種致癢物質(zhì)導(dǎo)致的抓撓行為[5]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Nppb可與作用于脊髓背角的利尿鈉肽受體A(natriuretic peptide receptor A, Npra)陽(yáng)性中間神經(jīng)元形成單突觸連接，后者共表達(dá)胃泌素釋放肽(gastrin-releasing peptide, GRP)，是脊髓傳輸癢覺(jué)信息的重要環(huán)節(jié)[5,47]。近期研究補(bǔ)充了SST+初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元傳遞癢覺(jué)信息的機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)在DRG中，SST僅在Nppb+神經(jīng)元中表達(dá)，且利用光遺傳技術(shù)激活三叉神經(jīng)節(jié)的SST+Nppb+神經(jīng)元可激發(fā)小鼠面部抓撓行為[46]。

2.2 參與癢覺(jué)信息處理的脊髓神經(jīng)元

目前認(rèn)為位于脊髓背角淺層的GRPR陽(yáng)性(GRPR+)神經(jīng)元是癢覺(jué)信號(hào)傳導(dǎo)的重要樞紐，因?yàn)榍贸鼼rpr基因或消融GRPR+神經(jīng)元均消除了多種致癢原，如組胺、5-HT、氯喹等誘導(dǎo)的抓撓行為，而不影響痛覺(jué)、溫度覺(jué)和機(jī)械感覺(jué)[4]。目前關(guān)于GRPR+神經(jīng)元上游GRP+神經(jīng)元的解剖定位仍存在爭(zhēng)議，多項(xiàng)研究分別檢測(cè)并操縱脊髓[5,47-48]和DRG[1,43,49]中的GRP+神經(jīng)元。針對(duì)上述問(wèn)題，近期一項(xiàng)研究通過(guò)條件性敲除和交叉遺傳等方法，論證DRG中而非脊髓中的GRP+神經(jīng)元對(duì)癢覺(jué)信息傳導(dǎo)的重要性[50]。此外，近期研究補(bǔ)充SST+中間神經(jīng)元通過(guò)去抑制GRPR+神經(jīng)元，間接增強(qiáng)癢覺(jué)信息的機(jī)制[46]。

脊髓背角也存在抑制性局部微環(huán)路以維持穩(wěn)態(tài)平衡，而抑制性局部微環(huán)路的失調(diào)可能導(dǎo)致瘙癢回路活動(dòng)的亢進(jìn)[51]。人們?cè)缫颜J(rèn)識(shí)到，疼痛會(huì)抑制癢覺(jué)感受[52]。疼痛抑制癢覺(jué)部分依賴于BHLHB5 (basic helix-loop-helix family, member e22)陽(yáng)性中間神經(jīng)元。研究表明，外周的傷害性刺激和冷覺(jué)刺激可激活 BHLHB5+抑制性中間神經(jīng)元[53]，BHLHB5+中間神經(jīng)元隨之釋放強(qiáng)啡肽(dynorphin)，后者可選擇性激動(dòng)κ阿片受體 (kappa opioid receptor, KOR)并抑制瘙癢[53]。與之相對(duì)，敲除BHLHB5+神經(jīng)元?jiǎng)t增加抓撓行為。上述結(jié)果表明，脊髓BHLHB5+中間神經(jīng)元可通過(guò)分泌強(qiáng)啡肽抑制瘙癢。值得強(qiáng)調(diào)的是，BHLHB5+神經(jīng)元存在異質(zhì)性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，表達(dá)甘丙肽神經(jīng)元可抑制GRPR+神經(jīng)元活性，從而調(diào)控癢覺(jué)信號(hào)[54]。甘氨酸也是脊髓中重要的抑制性遞質(zhì)，在脊髓癢覺(jué)信息處理中也發(fā)揮重要作用[55]。

2.3 癢覺(jué)信息從脊髓到大腦的傳遞

經(jīng)典神經(jīng)解剖學(xué)揭示，包括癢覺(jué)信息在內(nèi)的軀體感覺(jué)信息由脊髓處理后投射至大腦。上述投射神經(jīng)元的胞體位于脊髓背角的第I層，其軸突穿過(guò)中線到對(duì)側(cè)，并與脊髓丘腦通路和脊髓臂旁核通路一起投射至腦內(nèi)[56-59]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，不同類型致癢原激活靈長(zhǎng)類動(dòng)物脊髓丘腦通路的不同亞群，這提示組胺依賴和非組胺依賴性癢可能依賴不同的上行傳導(dǎo)通路[60-61]。此外，近期多項(xiàng)研究補(bǔ)充三叉臂旁核通路在癢覺(jué)上行傳遞過(guò)程中發(fā)揮的作用[62-63]。

后續(xù)研究初步剖析了脊髓投射神經(jīng)元的分子特征。目前認(rèn)為表達(dá)NK1R (neurokinin 1 receptor)的神經(jīng)元是癢覺(jué)信息從脊髓上行投射大腦的重要環(huán)節(jié)。研究證實(shí)NK1R+神經(jīng)元部分投射至腦干、丘腦和臂旁核等癢覺(jué)相關(guān)腦區(qū)，但其是否接收來(lái)自脊髓GRPR+神經(jīng)元投射仍需進(jìn)一步研究[64]。值得強(qiáng)調(diào)的是，脊髓層面癢覺(jué)信息投射神經(jīng)元是多模態(tài)的，可同時(shí)響應(yīng)于疼痛和溫度刺激。目前尚不清楚上述投射神經(jīng)元如何傳遞癢覺(jué)信息，及其如何在大腦中映射。此外，癢覺(jué)敏感的投射神經(jīng)元存在異質(zhì)性，需要進(jìn)一步的遺傳和功能研究。

3 腦內(nèi)癢覺(jué)處理機(jī)制

神經(jīng)影像學(xué)方法最早用來(lái)探究癢覺(jué)在腦內(nèi)的處理機(jī)制。神經(jīng)影像學(xué)優(yōu)勢(shì)在于其無(wú)創(chuàng)性，因此可以在人體上直接進(jìn)行研究。但由于神經(jīng)影像技術(shù)的局限性，神經(jīng)影像學(xué)研究的結(jié)果往往比較粗糙，實(shí)驗(yàn)結(jié)論大多停留在描述性層面。因此有必要利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在細(xì)胞、環(huán)路等層面對(duì)癢覺(jué)的神經(jīng)機(jī)制進(jìn)行探究，以期獲得更為準(zhǔn)確的結(jié)論?？上驳氖?，近幾十年來(lái)光遺傳、化學(xué)遺傳、在體雙光子成像等在體研究技術(shù)的巨大進(jìn)步使得從環(huán)路水平探究癢覺(jué)機(jī)制成為可能。目前認(rèn)為癢覺(jué)由感覺(jué)、情緒和動(dòng)機(jī)三種成分構(gòu)成，神經(jīng)影像學(xué)對(duì)癢覺(jué)的中樞表征有提示作用，但無(wú)法將三種成分完全剝離。例如，多項(xiàng)fMRI (functional magnetic resonance imaging)研究提示，后島葉皮層(posterior insula cortex, pIC)可能與癢覺(jué)感知和情緒同時(shí)相關(guān)[65-67]。因此，臨床研究帶來(lái)的提示需要?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。雖然癢覺(jué)在大腦的編碼機(jī)制仍存在爭(zhēng)議，但目前研究成果較多的腦區(qū)包括：編碼感覺(jué)信息的初級(jí)軀體感覺(jué)皮層(primary somatosensory cortex, SI)、丘腦；編碼癢覺(jué)情緒信息的臂旁核 (parabrachial nucleus, PBN)、杏仁中央核(central nucleus of the amygdala, CeA)和中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(midbrain periaqueductal grey,PAG)；編碼抓撓動(dòng)機(jī)信息的中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area, VTA)、運(yùn)動(dòng)皮層和基底神經(jīng)節(jié)相關(guān)腦區(qū)(圖2)。值得強(qiáng)調(diào)的是，雖然上述分類過(guò)度簡(jiǎn)化了癢覺(jué)的中樞機(jī)制，但有助于理解各腦區(qū)及其連接的主要功能，因此后文將圍繞上述腦區(qū)展開(kāi)。

圖2 腦內(nèi)癢覺(jué)處理機(jī)制。圖中所示為參與癢覺(jué)三大成分處理的腦區(qū)及彼此間的投射關(guān)系。Th和S1腦區(qū)(紫色)參與癢覺(jué)的感知成分處理；PBN、AMY和PAG(藍(lán)色)參與癢覺(jué)的情感成分處理；VTA、NAc和DMS(綠色)參與癢覺(jué)的動(dòng)機(jī)成分處理。Th，丘腦；S1，初級(jí)軀體感覺(jué)皮層；PBN，臂旁核；AMY，杏仁核；PAG，中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)；VTA，中腦腹側(cè)被蓋區(qū)；NAc，伏隔核；DMS，背內(nèi)側(cè)紋狀體

3.1 癢覺(jué)感知成分

解碼癢覺(jué)感知成分依賴于合適的技術(shù)手段和有效的行為范式。例如：既往研究顯示單次瘙癢刺激未能顯著激活次級(jí)軀體感覺(jué)皮層(secondary somatosensory cortex, SII)[68]，但當(dāng)研究者改變行為范式為多次施加瘙癢刺激，并結(jié)合MEG (magnetoencephalography)和fMRI技術(shù)后，方能觀察到雙側(cè)SII腦區(qū)響應(yīng)于瘙癢刺激的現(xiàn)象[69]。近期在體雙光子成像、光纖記錄和高精度f(wàn)MRI等多項(xiàng)新技術(shù)的應(yīng)用為解碼癢覺(jué)感知成分提供了重要基礎(chǔ)[70-71]。

3.1.1 初級(jí)軀體感覺(jué)皮層

軀體感覺(jué)皮層分為SI和SⅡ兩個(gè)區(qū)域，前者位于中央后溝，后者位于頂骨蓋區(qū)外側(cè)溝上部。既往研究報(bào)道，初級(jí)軀體感覺(jué)皮層的活性隨著瘙癢刺激強(qiáng)度的增加而增加[72]。近期研究借助在體雙光子成像技術(shù)，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)SI中2/3層錐狀細(xì)胞鈣信號(hào)強(qiáng)度與小鼠抓撓行為偶聯(lián)，且抑制該群細(xì)胞可顯著抑制小鼠抓撓行為[70-71]。值得強(qiáng)調(diào)的是，SI腦區(qū)響應(yīng)于瘙癢刺激的神經(jīng)元亦可響應(yīng)于其他軀體感覺(jué)刺激，例如機(jī)械、溫度、疼痛刺激等[70, 73]。

慢性癢患者在感知瘙癢的過(guò)程中存在結(jié)構(gòu)和功能異常。例如，研究發(fā)現(xiàn)給予慢性癢患者和健康對(duì)照組相同的瘙癢刺激，慢性癢患者的SI腦區(qū)未被明顯激活[66]。另一項(xiàng)針對(duì)慢性癢患者的fMRI研究表明，致癢劑可激活初級(jí)軀體感覺(jué)皮層，但激活程度低于對(duì)照組[74]。與此同時(shí)慢性癢患者初級(jí)軀體感覺(jué)皮層活動(dòng)性與主觀瘙癢評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，而健康受試者的初級(jí)軀體感覺(jué)皮層活動(dòng)性與主觀瘙癢評(píng)分呈正相關(guān)。上述研究結(jié)果均提示慢性癢患者SI腦區(qū)存在結(jié)構(gòu)和功能異常，但目前并不清楚上述異常源于SI腦區(qū)自身，還是源于瘙癢感覺(jué)成分在SI腦區(qū)中編碼方式改變。

3.1.2 丘腦

丘腦位于皮層和中腦之間，接受來(lái)自脊髓丘腦通路和三叉丘腦通路的各類軀體感覺(jué)信息，包括癢覺(jué)、痛覺(jué)和觸覺(jué)[75-76]。多項(xiàng)fMRI研究發(fā)現(xiàn)各類瘙癢刺激均可激活對(duì)側(cè)丘腦，且罹患特應(yīng)性皮炎的慢性癢患者激活程度更高[66,77-79]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證丘腦各亞區(qū)在癢覺(jué)感知中的作用。近期研究驗(yàn)證丘腦后核神經(jīng)元可響應(yīng)于癢覺(jué)刺激[80]。光纖記錄發(fā)現(xiàn)臉頰注射組胺可增強(qiáng)丘腦后核神經(jīng)元鈣信號(hào)，反之使用化學(xué)遺傳學(xué)抑制丘腦后核神經(jīng)元?jiǎng)t顯著減少臉頰抓撓行為[81]。同時(shí)，丘腦內(nèi)的抑制性調(diào)節(jié)機(jī)制在痛癢覺(jué)傳遞中也發(fā)揮重要作用[82]?，F(xiàn)階段對(duì)于丘腦中各類神經(jīng)元是否發(fā)揮不同的作用、各亞區(qū)間如何協(xié)同合作以調(diào)控多模態(tài)軀體感覺(jué)，以及丘腦上下游環(huán)路機(jī)制如何參與癢覺(jué)感知等問(wèn)題，仍需要進(jìn)一步研究。

3.2 癢覺(jué)情緒成分

慢性癢與負(fù)面情緒間存在惡性循環(huán)[83]。慢性癢患者罹患焦慮、抑郁等情緒障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加[84]，與此同時(shí)應(yīng)激和負(fù)面情緒進(jìn)一步誘發(fā)或加重特應(yīng)性皮炎患者慢性癢癥狀[85]。但目前并不清楚負(fù)面情緒加重瘙癢的具體機(jī)制，并缺乏相應(yīng)的影像學(xué)資料，未來(lái)神經(jīng)影像學(xué)研究需要借助高分辨率MRI并結(jié)合恰當(dāng)?shù)男袨榉妒揭越鉀Q上述問(wèn)題。除負(fù)面情緒外，抓撓也可通過(guò)緩解瘙癢帶來(lái)愉悅情緒。近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)VTA中GABA(gamma-aminobutyric acid)能神經(jīng)元和多巴胺能神經(jīng)元分別編碼癢覺(jué)相關(guān)負(fù)面情緒和愉悅情緒[86]。后文將關(guān)注PBN、CeA和PAG三個(gè)腦區(qū)進(jìn)一步論述癢覺(jué)相關(guān)情緒的研究進(jìn)展。

3.2.1 臂旁核

2017年Mu等[87]發(fā)現(xiàn)了首個(gè)大腦處理瘙癢的環(huán)路機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)PBN神經(jīng)元鈣信號(hào)在癢覺(jué)搔抓行為中明顯增加，而特異地敲除PBN神經(jīng)元的Vglut2基因后，小鼠在組胺誘發(fā)的急性瘙癢和過(guò)敏性皮炎誘發(fā)的慢性瘙癢模型中搔抓行為均顯著減少，但未影響小鼠對(duì)機(jī)械或熱等傷害性刺激的響應(yīng)。近期研究發(fā)現(xiàn)外周癢覺(jué)信息可由脊髓臂旁核通路上行傳導(dǎo)至大腦[59,62-63]，而Mu等人的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步說(shuō)明PBN在癢覺(jué)信息的傳輸過(guò)程中的關(guān)鍵作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，癢覺(jué)刺激可激活PBN中表達(dá)CGRP (calcitonin gene-related peptide)的神經(jīng)元，且沉默該群神經(jīng)元可有效抑制小鼠條件恐懼記憶行為，并減少小鼠抓撓行為[88]，但PBN調(diào)控癢覺(jué)負(fù)面情緒的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3.2.2 杏仁核

杏仁核接受來(lái)自PBN的投射，并且參與情緒加工、動(dòng)機(jī)和記憶[89]。一項(xiàng)fMRI研究顯示瘙癢刺激激活杏仁核，且抓撓可使其恢復(fù)穩(wěn)態(tài)，這提示杏仁核可能與癢覺(jué)情緒有關(guān)[65,90]。動(dòng)物研究也發(fā)現(xiàn)相似現(xiàn)象，并進(jìn)一步將研究者的目光鎖定至CeA這一亞區(qū)[91-92]。但上述研究并未從行為學(xué)層面證明CeA與癢覺(jué)的負(fù)面情緒存在相關(guān)性。近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)致癢原可激活CeA及其投射腦區(qū)，其中包括現(xiàn)已證明與癢覺(jué)相關(guān)的腦區(qū)，如PBN和PAG[93-94]。更重要的是，利用光遺傳技術(shù)激活CeA中響應(yīng)于多種致癢原的神經(jīng)元均可誘導(dǎo)小鼠焦慮樣行為[93-94]。上述結(jié)果均表明CeA在編碼癢覺(jué)負(fù)面情緒中起重要作用。

3.2.3 中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)

近年來(lái)研究者逐漸關(guān)注到PAG參與負(fù)面情緒[95]，并進(jìn)一步證實(shí)PAG在癢覺(jué)相關(guān)負(fù)面情緒中的作用[96]。人體fMRI研究和小鼠光纖記錄均表明，瘙癢可顯著激活PAG[97-98]。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)PAG中不同神經(jīng)元亞型在癢覺(jué)調(diào)控中起著不同作用，并可對(duì)其進(jìn)行精密調(diào)控。例如，抑制PAG中谷氨酸能神經(jīng)元或激活GABA能神經(jīng)元均可顯著降低急慢性癢覺(jué)模型的抓撓行為[96]。此外PAG中表達(dá)速激肽的神經(jīng)元亞群通過(guò)下行調(diào)控參與“瘙癢-搔抓”循環(huán)，消除或抑制上述神經(jīng)元可顯著減少抓撓行為，反之激活則可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的自發(fā)搔抓，且上述調(diào)控機(jī)制依賴于脊髓GRPR+神經(jīng)元[98]。有趣的是使用化學(xué)遺傳學(xué)激活PAG中GABA能神經(jīng)元在減少搔抓行為的同時(shí)，顯著逆轉(zhuǎn)瘙癢引發(fā)的條件位置厭惡[96]。該研究結(jié)果提示PAG中GABA能神經(jīng)元在癢覺(jué)負(fù)面情緒編碼中起著重要作用，并為后續(xù)研究提供了重要的參考。

3.3 癢覺(jué)動(dòng)機(jī)成分

解碼癢覺(jué)動(dòng)機(jī)成分需要巧妙的行為范式設(shè)計(jì)和合適的影像學(xué)手段。為排除運(yùn)動(dòng)對(duì)fMRI成像造成的混雜效應(yīng)，研究者應(yīng)用ASL(arterial spin labeling)-fMRI技術(shù)并結(jié)合“主被動(dòng)抓撓范式”，發(fā)現(xiàn)主動(dòng)抓撓顯著增加抓撓愉悅性，從而提供強(qiáng)烈的抓撓動(dòng)機(jī)[65]。有趣的是，除抓撓引發(fā)的愉悅感可提供抓撓動(dòng)機(jī)外，近期研究發(fā)現(xiàn)VTA中GABA能神經(jīng)元所介導(dǎo)的負(fù)面情緒也促使小鼠抓撓，進(jìn)入“瘙癢-抓撓”惡性循環(huán)[86]。后文將關(guān)注VTA、運(yùn)動(dòng)皮層和基底神經(jīng)節(jié)總結(jié)近年來(lái)癢覺(jué)動(dòng)機(jī)領(lǐng)域的進(jìn)展。

3.3.1 中腦腹側(cè)被蓋區(qū)

VTA是大腦中公認(rèn)的獎(jiǎng)勵(lì)和動(dòng)機(jī)中心[99]。針對(duì)健康人群的fMRI研究表明，由搔抓帶來(lái)的愉悅感與VTA有關(guān)[65]。近期一項(xiàng)研究實(shí)現(xiàn)了在體、動(dòng)態(tài)、單細(xì)胞水平觀察癢覺(jué)處理過(guò)程中VTA的多巴胺能神經(jīng)元活性[100]。進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)上述多巴胺能神經(jīng)元投射至外側(cè)伏隔核(lateral shell of the nucleus accumbens, NAc LaSh)[100]。后續(xù)研究進(jìn)一步驗(yàn)證了VTA產(chǎn)生癢覺(jué)動(dòng)機(jī)的機(jī)制，該研究通過(guò)光纖記錄發(fā)現(xiàn)致癢劑可顯著激活VTA中多巴胺能神經(jīng)元。值得強(qiáng)調(diào)的是，大部分多巴胺能神經(jīng)元的放電頻率上升晚于抓撓行為，且上述變化在小鼠佩戴項(xiàng)圈阻擋后肢抓撓動(dòng)作后消失。與此同時(shí)，利用光遺傳技術(shù)抑制VTA中多巴胺能神經(jīng)元，使得小鼠抓撓次數(shù)減少，間隔增長(zhǎng)。更重要的是，通過(guò)光遺傳操作和條件位置偏好實(shí)驗(yàn)，作者進(jìn)一步驗(yàn)證VTA中多巴胺能神經(jīng)元介導(dǎo)抓撓后愉悅感。上述結(jié)果提示VTA中多巴胺能神經(jīng)元可能通過(guò)形成抓撓相關(guān)愉悅感而提供抓撓動(dòng)機(jī)[86]。上述研究說(shuō)明VTA中多巴胺能神經(jīng)元是產(chǎn)生搔抓動(dòng)機(jī)的重要腦區(qū)，且可能通過(guò)“VTA-NAc LaSh”這一通路實(shí)現(xiàn)。

3.3.2 運(yùn)動(dòng)皮層和基底神經(jīng)節(jié)

目前認(rèn)為運(yùn)動(dòng)行為主要由運(yùn)動(dòng)皮層和基底神經(jīng)節(jié)調(diào)節(jié)?；咨窠?jīng)節(jié)由以下4種結(jié)構(gòu)組成：紋狀體、蒼白球、丘腦底核和黑質(zhì)。針對(duì)健康人的fMRI研究發(fā)現(xiàn)癢覺(jué)刺激可顯著激活上述運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)，包括運(yùn)動(dòng)皮層、背側(cè)紋狀體和蒼白球[74]。針對(duì)慢性癢患者的fMRI研究則顯示“運(yùn)動(dòng)-紋狀體”回路存在結(jié)構(gòu)或功能異常[66,74]。在相同瘙癢刺激激發(fā)下，慢性癢患者的紋狀體反應(yīng)性顯著強(qiáng)于健康對(duì)照，與此同時(shí)紋狀體和運(yùn)動(dòng)皮層之間的功能連接則顯著降低[66]。上述慢性癢患者fMRI數(shù)據(jù)提示“運(yùn)動(dòng)皮層-紋狀體”環(huán)路可能提供搔抓動(dòng)機(jī)，并加重“瘙癢-搔抓”惡性循環(huán)，但上述觀點(diǎn)仍缺乏可靠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

4 展望

在過(guò)去的十幾年中，人們圍繞癢覺(jué)信息處理的脊髓和大腦機(jī)制開(kāi)展了大量研究，取得了重要進(jìn)展。許多癢覺(jué)特異的神經(jīng)元亞群、環(huán)路機(jī)制的發(fā)現(xiàn)使我們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到癢覺(jué)區(qū)別于痛覺(jué)及其他軀體感覺(jué)。更重要的是，越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在癢覺(jué)特異的處理系統(tǒng)。盡管研究者在癢覺(jué)環(huán)路領(lǐng)域已取得重要進(jìn)展，但仍存在以下三個(gè)亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。

(1)癢覺(jué)信息的編碼。近年來(lái)癢覺(jué)區(qū)別于其他軀體感覺(jué)的觀點(diǎn)已在外周和脊髓層面獲得證明[2,4,49,101]，且一系列研究提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在癢覺(jué)特異的處理系統(tǒng)[70,87,98]，但目前仍不清楚癢覺(jué)信息的編碼機(jī)制。此外，雖然情緒和動(dòng)機(jī)影響?zhàn)W已獲得臨床公認(rèn)，但其機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

(2)機(jī)械癢的機(jī)制。近期研究發(fā)現(xiàn)機(jī)械癢在脊髓水平獨(dú)立于化學(xué)癢[102-103]，那么兩者的脊髓投射是否相互獨(dú)立？其在腦內(nèi)的處理機(jī)制有何異同？

(3)慢性癢的機(jī)制。慢性癢是重要的臨床問(wèn)題，但由于其機(jī)制復(fù)雜，造模周期長(zhǎng)，以往研究主要使用急性癢模型。從解決臨床問(wèn)題出發(fā)，慢性癢模型具有重要價(jià)值，未來(lái)研究中需要進(jìn)一步建立具有臨床參考價(jià)值的慢性瘙癢模型，并深入探究慢性癢的發(fā)生發(fā)展機(jī)制。

解決上述問(wèn)題有賴于在體成像技術(shù)的應(yīng)用、遺傳操縱技術(shù)的推廣和行為范式的設(shè)計(jì)。首先需充分利用好現(xiàn)有神經(jīng)影像學(xué)的提示，同時(shí)進(jìn)一步獲得大范圍高精度的神經(jīng)影像信息，例如單細(xì)胞在體鈣信號(hào)記錄，并將神經(jīng)影像信息與功能實(shí)驗(yàn)偶聯(lián)。與此同時(shí)，還需要關(guān)注實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人體的差別，以更好地實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。

致謝：感謝鄧娟和穆迪博士對(duì)本文提出的寶貴建議。