T1-2N0乳腺癌乳房切除術(shù)后局部區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層模型的建立

黃 華，陽耀國，廖聆酈，孫 楠，孫祥露，趙 艷，江 浩，周詠春

（1. 蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放療科；2. 蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科，安徽 蚌埠 233000）

乳腺癌是全球女性發(fā)病率和病死率最高的癌種，在我國，其發(fā)病率和病死率也分別位于首位和第4 位，是影響女性健康的重要疾?。?-4］。隨著綜合治療理念的推進(jìn)和規(guī)范化診療的實(shí)施，乳腺癌的生存率得到了顯著提高［5］。放射治療（簡稱放療）作為腫瘤治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其對乳腺癌患者生存率的提高發(fā)揮著重要作用。多項(xiàng)前瞻性臨床研究結(jié)果表明，腫瘤直徑＞5 cm 或腋窩淋巴結(jié)陽性的乳腺癌，乳房切除術(shù)后的輔助放療能明顯提高患者局部區(qū)域控制率，并能夠改善患者的總生存率［6-8］，但對于T1-2N0 的乳腺癌乳房切除術(shù)后患者來說，目前診療指南常規(guī)不推薦行輔助放療［9］。然而，在T1-2N0 這部分局部區(qū)域復(fù)發(fā)率（Locoregional recurrence，LRR）極低的人群中，是否存在潛在復(fù)發(fā)高危的患者，他們都具有什么樣的臨床病理特征，如何利用臨床數(shù)據(jù)對其進(jìn)行篩選和預(yù)測、指導(dǎo)后續(xù)強(qiáng)化治療，從而進(jìn)一步提高療效，是目前臨床關(guān)注的問題之一。本研究擬通過分析T1-2N0 乳腺癌乳房切除術(shù)后患者臨床資料，篩選出與局部區(qū)域復(fù)發(fā)相關(guān)的臨床病理因素，進(jìn)一步構(gòu)建復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層模型，以期為個(gè)體化輔助強(qiáng)化治療方案的制定提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1. 1 病例選擇回顧性分析2015—2018 年于我院就診的649 例T1-2N0 乳腺癌乳房切除術(shù)后的患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：乳腺癌為唯一原發(fā)惡性腫瘤；病理為浸潤性乳腺癌；根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American joint committee on cancer，AJCC）第7版標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后病理分期為T1-2N0；術(shù)后病理切緣陰性；完整的臨床、病理資料及隨訪信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：男性乳腺癌；雙側(cè)乳腺癌；術(shù)前行新輔助治療；術(shù)后行放療。

1. 2 隨訪和評價(jià)指標(biāo)隨訪時(shí)間截止至2021 年7月1 日，隨訪資料通過患者門診復(fù)診或住院記錄以及電話隨訪獲得，隨訪率為100%。評價(jià)指標(biāo)包括LRR、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（Distant metastasis free survival，DMFS）、總生存率（Overall survival，OS）。局部區(qū)域復(fù)發(fā)時(shí)間定義為手術(shù)時(shí)間至首次出現(xiàn)的同側(cè)胸壁、腋窩、鎖骨上下和內(nèi)乳淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的時(shí)間。無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存時(shí)間定義為手術(shù)時(shí)間至首次出現(xiàn)的局部區(qū)域以外的其他部位轉(zhuǎn)移或末次隨訪時(shí)間。總生存時(shí)間定義為手術(shù)時(shí)間至死亡或末次隨訪時(shí)間。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用GraphPadPrism 8. 0 軟件作圖，采用SPSS 26. 0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。生存分析曲線采用Kaplan-Meier 法計(jì)算繪制，有關(guān)因素對生存的影響進(jìn)行Log-rank 檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析。P＜0. 05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2. 1 臨床結(jié)果本組乳腺癌患者中位隨訪時(shí)間為59 個(gè)月（10～76 個(gè)月），全組患者的中位年齡為50歲（26～85 歲）。605 例（93. 2%）患者接受輔助化療，450 例激素受體陽性患者中411 例（91. 3%）接受內(nèi)分泌治療，155 例Her-2 過表達(dá)患者中52 例（33. 5%）接受靶向治療。

全組患者5 年OS、DMFS 和無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率（Locoregional recurrence-free survival，LRRFS）分別為99. 2%、96. 3% 和97. 3%（圖1），LRR 為2. 7%。隨訪期內(nèi)，16 例患者出現(xiàn)局部區(qū)域復(fù)發(fā)，以胸壁復(fù)發(fā)（8/16，50. 0%）和鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（6/16，37. 5%）最常見，28 例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，6 例患者死亡。

圖1 649例T1-2N0乳腺癌乳房切除術(shù)后患者生存曲線

2. 2 影響LRR 的預(yù)后因素分析將患者一般信息、腫瘤臨床病理特征及治療情況進(jìn)行單因素生存分析，結(jié)果顯示，未絕經(jīng)、腫瘤直徑≥3 cm、病理分級(jí)高、激素受體陰性和Her-2 陽性患者具有更高的LRR（P＜0. 05）（表1）。進(jìn)一步多因素分析顯示，月經(jīng)狀況、腫瘤直徑、病理分級(jí)是影響LRR 的獨(dú)立預(yù)后因素（P＜0. 05）（表2）。

表1 649例T1-2N0乳腺癌乳房切除術(shù)后患者一般資料及LRR單因素分析

表2 649例T1-2N0乳腺癌乳房切除術(shù)后患者5年LRR多因素分析

2. 3 局部區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層模型的建立利用獨(dú)立預(yù)后因素的個(gè)數(shù)構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)分層模型，全組患者分為低危組（0～1 個(gè)，512 例，78. 9%）、中危組（2 個(gè)，120 例，18. 5%）和高危組（3 個(gè)，17 例，2. 6%），三組患者出現(xiàn)局部區(qū)域復(fù)發(fā)分別為6 例、7 例和3 例，三組患者的5 年LRR 分別為1. 4%、6. 3% 和18. 6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0. 000 1）（圖2）。

圖2 649 例T1-2N0 乳腺癌乳房切除術(shù)后患者局部區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層分析

3 討 論

本組臨床資料顯示，T1-2N0 乳腺癌乳房切除術(shù)后患者的總體復(fù)發(fā)率低，5 年LRR 僅為2. 7%，全組患者OS 和DMFS 分別為99. 2% 和96. 3%，與國內(nèi)外多家中心報(bào)道結(jié)果相似［10-11］。由于總體復(fù)發(fā)率低，目前診療規(guī)范并不常規(guī)推薦這部分人群行輔助放療。早期乳腺癌試驗(yàn)協(xié)作組（Early breast cancer trialists' collaborative group，EBCTCG）［12］最近的Meta分析也進(jìn)一步提供了數(shù)據(jù)支持，在700 例腋窩淋巴結(jié)陰性患者中，放療組（1. 6%）和未放療組（3. 0%）的10 年LRR 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0. 05），放療亦未能改善乳腺癌特異死亡率。然而，在T1-2N0這部分局部區(qū)域復(fù)發(fā)率極低的人群中，是否存在潛在復(fù)發(fā)高危的患者，他們都具有什么樣的臨床病理特征，需要引起臨床關(guān)注。

多項(xiàng)國內(nèi)外回顧性研究提示，年輕患者、腫瘤直徑大、切緣陽性、脈管癌栓浸潤、病理分級(jí)高和未絕經(jīng)狀態(tài)等臨床病理因素被認(rèn)為與患者不良預(yù)后相關(guān)［10，13-16］。本研究通過對T1-2N0 乳腺癌乳房切除術(shù)后患者一般信息、腫瘤臨床病理特征及治療情況進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，月經(jīng)狀況、腫瘤直徑、病理分級(jí)是影響患者局部區(qū)域復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素，與既往報(bào)道略有差異。部分研究發(fā)現(xiàn)，患者年齡是影響局部區(qū)域復(fù)發(fā)的重要預(yù)后指標(biāo)之一，年輕患者的腫瘤生物學(xué)行為更具有侵襲性［17-19］，這與其往往伴有Her-2 陽性、組織學(xué)級(jí)別高、腫瘤直徑較大及更高的雌激素受體陰性率有關(guān)。SHARMA R 等［20］在分析MD Anderson 癌癥中心的1 019 例未行術(shù)后放療的早期乳腺癌患者影響LRR 因素的研究中發(fā)現(xiàn)，年齡是影響LRR 的唯一獨(dú)立預(yù)測因素，年齡≤40 歲的患者10 年LRR 為11. 3%，＞40 歲者為1. 5%（P＜0. 000 1）。與既往研究結(jié)果不同，本研究中年齡并未體現(xiàn)出對預(yù)后的影響，而是未絕經(jīng)患者具有較高的LRR，這與JAGSI R 等［14］報(bào)道的結(jié)果一致，可能與未絕經(jīng)患者大都較年輕相關(guān)。進(jìn)一步從本組資料的治療角度分析，在年齡＜40 歲的患者中，接受輔助化療的比例明顯高于年齡≥40 歲的人群，可見年輕患者更傾向于采取積極的全身治療措施，從而在一定程度上減輕了年齡對預(yù)后的影響。此外，脈管癌栓浸潤也多被認(rèn)為是影響局部區(qū)域復(fù)發(fā)的不良預(yù)后因素之一［21-22］，但本研究中并未得到陽性的結(jié)果，多考慮為我院既往尚未常規(guī)開展免疫組化評價(jià)脈管癌栓，從而造成了一定比例的假陰性結(jié)果。

單獨(dú)的預(yù)后不良因素對LRR 增加的程度相對有限，如何篩選和預(yù)測真正LRR 的高危人群，一直是臨床關(guān)注的問題之一。早期研究結(jié)果提示，同時(shí)具有多個(gè)危險(xiǎn)因素的T1-2N0 乳腺癌乳房切除術(shù)后患者，其10年LRR多在20%左右［14-16，23］。ABI-RAAD R等［15］發(fā)現(xiàn)，年齡≤50 歲、腫瘤直徑≥2 cm、切緣陽性、脈管癌栓浸潤和未接受系統(tǒng)治療與患者不良預(yù)后相關(guān)，對比無危險(xiǎn)因素組LRR 為2. 0%，同時(shí)具有3 個(gè)及以上危險(xiǎn)因素組10 年LRR 為19. 7%。HASTINGS J 等［23］回顧性分析1 259 例T1N0 乳腺癌乳房切除術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)病理分級(jí)和手術(shù)切緣狀況是影響患者LRR 的獨(dú)立預(yù)后因素，具有0～1 個(gè)危險(xiǎn)因素和同時(shí)具有2 個(gè)危險(xiǎn)因素的10 年LRR 分別為2. 7% 和25%（P＜0. 000 1），提示同時(shí)伴兩個(gè)危險(xiǎn)因素的患者具有較高的局部區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。本研究也給出了進(jìn)一步驗(yàn)證的結(jié)果，利用危險(xiǎn)因素的個(gè)數(shù)將全組患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，得出同時(shí)具有3 個(gè)危險(xiǎn)因素的高危亞組人群5年LRR為18. 6%。與既往報(bào)道一致，可超過T1-2N1 總體人群的LRR［22，24-25］。根據(jù)LRR 的數(shù)值，參考N1 放療的臨床研究結(jié)果［26-27］，這部分高危N0的人群可能會(huì)從術(shù)后放療中獲益。

輔助放療能否通過提高T1-2N0 乳腺癌乳房切除術(shù)后高?；颊叩木植繀^(qū)域控制率改善患者的預(yù)后？LEONARDI M C 等［22］的研究納入1 281 例行保乳聯(lián)合放療和單純?nèi)榉壳谐g(shù)的T1-2N0 乳腺癌患者，在對患者臨床病理特征進(jìn)行傾向評分匹配后分析發(fā)現(xiàn)，保乳聯(lián)合放療組較單純?nèi)榉壳谐g(shù)組明顯降低了患者區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率（HR＝2. 06，P＝0. 008）。我國學(xué)者［28-29］最新研究同樣得出類似結(jié)論。ABDULKARIM B S 等［30］針對預(yù)后較差的三陰型乳腺癌人群進(jìn)行分析，保乳聯(lián)合放療組的5 年LRRFS（96%）明顯高于單純改良乳房切除術(shù)組（90%），多因素分析顯示，與保乳聯(lián)合放療組相比，改良乳房切除術(shù)后未行輔助放療是T1-2N0 三陰型乳腺癌患者局部區(qū)域復(fù)發(fā)的唯一獨(dú)立預(yù)后因素（HR＝2. 53，P＝0. 026）。WANG J H 等［31］進(jìn)行的一項(xiàng)多中心前瞻性研究收集了681例T1-2的三陰型乳腺癌乳房切除術(shù)后患者臨床資料，對比接受放化療聯(lián)合治療和僅行化療患者生存結(jié)局的差異，同樣觀察得到放化療聯(lián)合治療組的5年無復(fù)發(fā)生存率均明顯高于僅行輔助化療組。以上研究從側(cè)面不同程度地提示輔助放療可能對T1-2N0 乳腺癌乳房切除術(shù)后患者的局部區(qū)域控制有積極的作用，但是否能進(jìn)一步降低T1-2N0 乳腺癌乳房切除術(shù)后高危亞組患者的LRR，仍需要更多的直接證據(jù)來證實(shí)。

本研究為單中心回顧性研究，隨訪時(shí)間有限，觀察得到的死亡事件少，未能對影響全組患者總生存的預(yù)后因素進(jìn)行探索并行進(jìn)一步亞組分析，目前得出的結(jié)論以及輔助放療在T1-2N0 乳腺癌乳房切除術(shù)后高危亞組中的作用尚需要在更長隨訪時(shí)間、更高證據(jù)等級(jí)的前瞻性研究中加以證實(shí)。

綜上所述，月經(jīng)狀況、腫瘤直徑、病理分級(jí)是影響T1-2N0 乳腺癌乳房切除術(shù)后局部區(qū)域復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素，其中同時(shí)具有3 個(gè)危險(xiǎn)因素的高危人群5 年LRR 接近20%，可能會(huì)從術(shù)后輔助放療中獲益。