CT影像組學(xué)在甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展

吳 迪，肖新蘭

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，江西 贛州 341000；2. 南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院影像中心，江西 南昌 330000）

甲狀腺癌（Thyroid cancer）是甲狀腺常見的惡性腫瘤，已躍居女性惡性腫瘤的前五位，并成為近年來發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤，其中甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的增長率最快［1］。PTC 是來源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的原發(fā)性甲狀腺癌亞型，約占甲狀腺癌的85%～90%［2］。盡管PTC 臨床病程緩慢，但頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，目前研究發(fā)現(xiàn)PTC 發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastases，LNM）是疾病復(fù)發(fā)的一個重要危險因素［3］，也影響手術(shù)方案的制定。頸中央組淋巴結(jié)（Central lymph node metastasis，CLNM）作為最多且優(yōu)先的轉(zhuǎn)移部位［4-5］，在PTC 復(fù)發(fā)患者中約占80%［6］。美國甲狀腺協(xié)會（Amerrican Thyroid Association，ATA）指南主張對PTC 患者行預(yù)防性中央組淋巴結(jié)（Central lymph node，CLN）清掃［7］。然而，部分學(xué)者認(rèn)為，預(yù)防性CLN 清掃可能會提高喉返神經(jīng)損傷或甲狀旁腺功能低下的風(fēng)險［8-10］。因此，術(shù)前判斷是否發(fā)生LNM 成為PTC 危險分級的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，且對制定手術(shù)計劃至關(guān)重要。

雖然傳統(tǒng)影像學(xué)檢查方法在術(shù)前評估LNM 中起重要作用［11］，卻面臨很大挑戰(zhàn)。超聲（ultrasonic，US）作為一種無創(chuàng)、無輻射、實(shí)時成像、簡便、快捷、經(jīng)濟(jì)的影像學(xué)檢查方法被廣泛推薦運(yùn)用［12-13］，卻受限于操作者的主觀性并受氣管、血管及周圍組織影響。計算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）圖像具有良好的組織和空間分辨力雖可彌補(bǔ)上述不足，但以往大部分研究表明，單純應(yīng)用常規(guī)超聲、CT在PTC 的LNM 的術(shù)前檢測中敏感度較低（10. 5%～61. 0%）［11，14-20］。ZHAO Y F 等［21］基于CLN 雙能CT 的定量參數(shù)（碘濃度、標(biāo)準(zhǔn)碘濃度及碘濃度曲線斜率）可提高診斷的敏感性及準(zhǔn)確率（最高可達(dá)96. 1% 及91. 2%）。韓志江等［22］探討CT 直接征象對PTC 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移靈敏度和特異度可達(dá)89. 6% 和73. 8%，但診斷效能不足。有研究表明，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表現(xiàn)出極高的靈敏度（95%），但特異性低（51%）［23］。而在類似的研究中CHEN Q H 等［24］獲得了相反結(jié)果，靈敏度低（33%～56%），但特異度極高（90%～93%）；且MRI 檢查費(fèi)用昂貴又耗時?？梢姵Ｒ?guī)影像學(xué)方法各具優(yōu)勢及不足，淋巴結(jié)狀態(tài)的影像評估仍是一個眾所周知的難題。 上述傳統(tǒng)影像學(xué)檢查方法，都是基于醫(yī)生肉眼可見的影像圖片得到的結(jié)果，具有很強(qiáng)的主觀性。其實(shí)，這些影像資料中蘊(yùn)含肉眼不可見的信息，21世紀(jì)初期由一位美國學(xué)者率先提出［25］這種信息可以通過形狀和紋理等分析從圖像中提取，隨著計算機(jī)及相關(guān)處理軟件的快速發(fā)展，影像組學(xué)的研究應(yīng)運(yùn)而生。其總體上是一種分析框架，適用于各種病變部位及成像方法，本質(zhì)是運(yùn)用高通量計算，從常規(guī)圖像中提取特征，創(chuàng)建數(shù)據(jù)集，然后進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，從而輔助臨床診療，實(shí)現(xiàn)個體化精準(zhǔn)治療［26-27］，處理流程一般包括以下步驟：圖像采集與重建、感興趣區(qū)分割、特征提取及分析（篩選、模型建立）。影像組學(xué)常見的組學(xué)特征分為四大類［28-29］：⑴強(qiáng)度特征；⑵大小和形狀特征；⑶紋理特征；⑷小波特征。其中最常見的是紋理特征。

隨著影像組學(xué)迅速發(fā)展，多名學(xué)者［30-33］運(yùn)用超聲影像組學(xué)預(yù)測PTC 的LNM 得到較好結(jié)果，AUC 值0. 621～0. 782，有較好的敏感性和特異度，且發(fā)現(xiàn)基于雙切面圖像的組學(xué)模型優(yōu)于單切面圖像模型，聯(lián)合影像特征的模型效能更好（AUC可達(dá)0. 851）。

目前基于CT 圖像的影像組學(xué)分析在甲狀腺乳頭狀癌LNM 的術(shù)前評估中展現(xiàn)一定潛能，可逐層勾畫獲得病灶立體圖像的CT圖像，能否獲得比超聲切面圖像更多且有效的組學(xué)信息值得我們深入研究。本文將綜述CT 影像組學(xué)在PTC 中預(yù)測LNM 的研究現(xiàn)狀、局限性及未來的發(fā)展方向。

1 基于PTC原發(fā)灶影像資料的研究

最初研究中，沈莎莎等［34］運(yùn)用小波變換技術(shù)進(jìn)行分析，提取250 例PTC 患者原發(fā)灶靜脈期圖像組學(xué)特征，結(jié)果表明，訓(xùn)練組與驗(yàn)證組的靈敏度分別為62. 84%、64. 95%，小面積低灰度強(qiáng)調(diào)（small area low gray level emphasis，SALGLE）可作為獨(dú)立預(yù)測危險因素之一，雖然其建立的預(yù)測模型AUC 值（0. 693）較低，但也提示基于PTC 原發(fā)灶的CT 圖像小波紋理特征對預(yù)測CLNM 有一定價值。LU W等［35］研究了221 例PTC 患者CT 平掃期和靜脈期的影像組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)結(jié)合影像組學(xué)特征、CT 報告的LN 狀態(tài)、性別和年齡作為獨(dú)立變量來構(gòu)建nomogram 圖效果較好（AUC=0. 867），盡管影像組學(xué)特征未達(dá)到比聯(lián)合所有臨床預(yù)測變量的分類器更好的效果，但將影像組學(xué)特征納入臨床nomogram 圖產(chǎn)生了遞增的效果，其效能優(yōu)于單純影像組學(xué)特征（AUC=0. 759）和無影像組學(xué)特征的臨床nomogram 圖（AUC=0. 807）。李靜靜等［36］基于114 例PTC 患者原發(fā)灶CT平掃期和動脈期的圖像，運(yùn)用多因素邏輯回歸分析，驗(yàn)證了影像組學(xué)的遞增改善作用，且具有平衡的敏感性（0. 902）和特異性（0. 971）。 劉妮等［37］回顧性分析130 例PTC 的CT 圖像，運(yùn)用Mazda紋理分析軟件對CT增強(qiáng)圖像進(jìn)行預(yù)處理，提取一階和高階紋理特征，運(yùn)用三種不同降維方法篩選特征，每種方法篩出10 個最佳特征，再運(yùn)用四種不同統(tǒng)計學(xué)方法分別進(jìn)行數(shù)據(jù)的進(jìn)一步降維，計算不同降維方法和不同統(tǒng)計學(xué)方法組合下建立的影像組學(xué)模型的敏感度、特異度和錯判率，得出最佳紋理參數(shù)主要來源于二階及高階紋理特征（灰度游程矩陣、灰度共生矩陣和小波轉(zhuǎn)換）的結(jié)論，而且非線性判別分析（NDA）分別與三種降維方法組合時，所獲模型的診斷結(jié)果一致，其敏感度（0. 985）和特異度（0. 954）較高，錯判率較低（0. 031）；但該研究僅表明了CT 組學(xué)特征在預(yù)測PTC 頸部LNM 中有一定的預(yù)測價值，主要體現(xiàn)在二階及高階紋理參數(shù)中，卻未進(jìn)一步探討具體參數(shù)的數(shù)值、閾值及AUC 值，離廣泛應(yīng)用于臨床還有一定的距離。以上可見CT 影像組學(xué)分析在評估PTC 頸部LNM 中有著較好前景，可作為常規(guī)CT 形態(tài)學(xué)預(yù)測LNM 的補(bǔ)充，同時也提示基于PTC 癌灶的CT 圖像小波紋理特征還不能取代活檢，而且對比增強(qiáng)CT中使用的碘造影劑會延后RAI 治療［38］。何俊林等［39］基于124 例PTC 患者術(shù)前CT 平掃期、動脈期和靜脈期圖像提取影像組學(xué)信息，各自構(gòu)建隨機(jī)森林（random forest，RF）分類模型研究發(fā)現(xiàn)平掃期、動脈期和靜脈期圖像的影像組學(xué)特征都可以預(yù)測頸部LNM；進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)，平掃期影像組學(xué)特征的預(yù)測性能（AUC=0. 843）明顯優(yōu)于動脈期（AUC=0. 775）和靜脈期（AUC=0. 783），同時發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)最好的前10位特征多數(shù)為紋理特征，分別屬于GLCM、GLRLM、GLSZM、GLDM、NGTDM 等；此研究首次發(fā)現(xiàn)了平掃期影像組學(xué)特征的較好效能，雖然這有待后期擴(kuò)大樣本、多中心反復(fù)驗(yàn)證，但這為PTC患者如何減少CT檢查輻射劑量、避免碘造影劑過敏和縮短RAI治療等待時間提供了新方向。

惡性腫瘤的影像紋理特征的異質(zhì)性與生物學(xué)異質(zhì)性有一定相關(guān)性［40］。紋理分析通過高通量提取紋理特征，反映腫瘤病灶的內(nèi)部異質(zhì)性［41］。這些異質(zhì)性決定了病灶內(nèi)的灰度分布，這也解釋了雖然通過碘劑增強(qiáng)掃描增加了腫瘤在血流動力學(xué)方面的差異，這些差異可能會影響腫瘤的分期或其他生物學(xué)行為如甲狀腺外侵犯等評價，但同時也改變了腫瘤內(nèi)原有的紋理信息，進(jìn)而影響了模型對CLNM的預(yù)測效能［39］。同時造影劑濃度、劑量及掃描時間也會影像腫瘤的灰度信息進(jìn)而影響組學(xué)特征。

2 基于淋巴結(jié)圖像的研究

相比基于原發(fā)灶的影像組學(xué)分析，基于淋巴結(jié)（lymph node，LN）圖像進(jìn)行影像組學(xué)研究能更直接地體現(xiàn)LN 異質(zhì)性，進(jìn)而更好地實(shí)現(xiàn)術(shù)前評估，以利于臨床術(shù)式的選擇。ZHOU Y［42］等回顧性分析了255 枚淋巴結(jié)的雙能量CT（DECT）碘圖，分別從動脈期和靜脈期圖像中提取組學(xué)特征，影像組學(xué)標(biāo)簽構(gòu)建基于使用十折交叉驗(yàn)證的最小絕對收縮和選擇操作（LASSO）Logistic 回歸算法可重復(fù)的特征，使用Logistic 回歸算法建立基于影像組學(xué)特征、CT 影像特征和兩者聯(lián)合的模型，最終兩者聯(lián)合模型（AUC=0. 933）顯示出最佳診斷效能，單純影像組學(xué)特征模型次之（AUC=0. 910），依效能高低敏感度和特異度分別為84. 2%、89. 5% 和94. 1%、89. 1%；可見基于LN 碘圖的影像組學(xué)技術(shù)術(shù)前判斷PTC 患者LNM的效能優(yōu)于CT 影像特征的診斷，且可以作為CT 影像特征的有效補(bǔ)充。趙泓博等［43］基于80 例PTC 患者173 枚淋巴結(jié)CT 雙期增強(qiáng)影像組學(xué)的研究，采用支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）的方法建立預(yù)測模型，也得到了較好的預(yù)測效能（動脈期AUC=0. 903，靜脈期AUC=0. 895），動脈期和靜脈期敏感度、特異度分別為88. 00%、80. 77% 和80. 77%、81. 48%；該研究中使用的SVM 是一種常用的二分類模型，因?yàn)槠湓谛颖?、非線性和高維數(shù)據(jù)中優(yōu)秀的分類性能［44］，尤其符合影像組學(xué)研究的數(shù)據(jù)特點(diǎn)。SU G Y 等［45］分析32 例PTC 非轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)和27 例轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)的動脈期、靜脈期CT 圖像，該研究采用動脈早期（25 s）掃描，運(yùn)用ROC 曲線分析和多元Logistic回歸分析，研究結(jié)果顯示動脈期平均灰度強(qiáng)度（P=0. 006，OR=24. 297）和靜脈期峰度（P=0. 014，OR=19. 651）是頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因子，動脈期平均灰度強(qiáng)度具有最佳的診斷效能（AUC=0. 884），其特異性（92. 59%）和敏感性（90. 62%）較高；該研究結(jié)果與之前的研究一致。PARK J E 等［46］指出，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和良性淋巴結(jié)之間的平均淋巴結(jié)組織衰減的差異在早期（25 秒延遲）CT掃描時最高。LIU X W等［47］采用雙能譜CT顯示轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的動脈相歸一化碘濃度明顯高于良性淋巴結(jié)。無論是組織衰減還是碘濃度，它都與腫瘤灌注增加有關(guān)，反映了腫瘤血管生成和被膜血管向惡性淋巴結(jié)的糾集［46］，這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了在PTC 患者CT評估中動脈早期增強(qiáng)的重要性，但有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

上述幾項(xiàng)研究展現(xiàn)了基于LN圖像的CT影像組學(xué)分析，可用于PTC 患者LNM 的術(shù)前評估，數(shù)據(jù)表明其診斷模型大體優(yōu)于基于原發(fā)灶的影像組學(xué)模型，這主要是因?yàn)長N 本身比原發(fā)灶更能反映自身的異質(zhì)性。但在臨床和研究工作中，很難實(shí)現(xiàn)LN病理與影像的準(zhǔn)確定位對應(yīng)，可重復(fù)性較差。

綜上所述，在建模方面，結(jié)合臨床特征、CT影像特征和CT 影像組學(xué)特征建立多元模型已逐步被學(xué)者們接受，無論是基于原發(fā)灶圖像還是LN 圖像提取組學(xué)特征，聯(lián)合模型通常較單一模型效能更好，說明影像組學(xué)是預(yù)測PTC 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的有效補(bǔ)充手段，同時，相較常規(guī)影像學(xué)檢查方法，敏感性和特異性得以平衡。

3 不足與展望

影像組學(xué)研究迅猛發(fā)展的同時也面臨很多不足及諸多挑戰(zhàn)：⑴目前大部分是回顧性研究，不可避免地存在選擇性偏倚，需要更多的前瞻性研究來驗(yàn)證其臨床實(shí)際價值。⑵研究樣本量較小，為提高模型效能及研究可信度，后期需逐步趨向多中心研究，以提供合適的樣本量及外部驗(yàn)證隊(duì)列。⑶對ROI 勾畫無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，手動勾畫不可避免存在差異性，后期需對半自動和自動分割的技術(shù)進(jìn)一步完整，盡可能實(shí)現(xiàn)可重復(fù)性。⑷掃描設(shè)備、掃描方案、重建方法、ROI 勾畫軟件及方法、組學(xué)信息提取軟件、降維和建模方法多樣，這些都可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響，因此，最佳的組合模式有待進(jìn)一步研究和探討。

影像組學(xué)技術(shù)作為多學(xué)科交叉研究領(lǐng)域，近年來飛速發(fā)展，成為了國內(nèi)外研究熱點(diǎn)。國內(nèi)外對PTC 的影像組學(xué)研究還處于探索階段，現(xiàn)有研究成果顯示，影像組學(xué)研究愈發(fā)發(fā)揮重要作用，但這些研究仍缺乏臨床相關(guān)性的標(biāo)準(zhǔn)化評估和科學(xué)完整性。這需要進(jìn)一步完善影像組學(xué)相關(guān)技術(shù)，并建立嚴(yán)格的報告指南和評估標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)影像組學(xué)發(fā)展，使其成為一門成熟的綜合學(xué)科，能夠?yàn)镻TC 患者的個體化精準(zhǔn)診療提供可靠依據(jù)。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，越來越多影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要分子標(biāo)記物被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，關(guān)于PTC 患者LNM 的影像基因組學(xué)值得深入研究，為臨床醫(yī)師制定個體化治療方案提供更多參考，促使精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。