馬來酸氟伏沙明聯(lián)合經(jīng)顱直流電刺激對首發(fā)強(qiáng)迫癥患者認(rèn)知功能、焦慮癥狀及血清5-羥色胺、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的影響

周 平，蔡 敏，袁 平，楊少婷，席 敏

(1.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院，陜西 西安710032；2.西北工業(yè)大學(xué)，陜西 西安 710072)

強(qiáng)迫癥(Obsessive compulsive disorder,OCD)是一種以反復(fù)出現(xiàn)的強(qiáng)迫觀念、強(qiáng)迫行為為主的精神障礙[1]。OCD患者最常見的認(rèn)知功能障礙是視覺空間記憶、言語流暢性、言語記憶、執(zhí)行功能等損害，同時(shí)OCD患者往往伴有較為嚴(yán)重的焦慮癥狀，在美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(第5版)之前，OCD被歸于焦慮譜系障礙[2]。OCD患者一般自知力存在，卻對各種強(qiáng)迫的想法、行為無法控制而存在不同程度的痛苦體驗(yàn)，給自身、家人乃至社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[3]?，F(xiàn)有治療強(qiáng)迫癥的藥物主要以5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)類藥物(如馬來酸氟伏沙明等)為主。然而，即使經(jīng)過足劑量、足療程的治療，約50%患者的癥狀仍未得到明顯改善[4]。針對此類患者，臨床上常采用非典型抗精神病藥物作為增效劑。但這種治療方法常使患者出現(xiàn)明顯體重增加、錐體外系反應(yīng)等不良反應(yīng)，多數(shù)患者無法耐受或需要長期服藥[5]。作為無創(chuàng)、耐受性好的物理治療方法之一，經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)能改善患者的認(rèn)知功能[6]，被用于抑郁癥、焦慮癥等的聯(lián)合治療[7-8]。本研究將選取強(qiáng)迫癥患者為研究對象，探討tDCS聯(lián)合馬來酸氟伏沙明治療OCD的療效及對認(rèn)知、焦慮癥狀的改善和可能的機(jī)制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究納入2019年12月到2021年12月期間就診于空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心身科門診首發(fā)、未用藥的強(qiáng)迫癥患者126例，年齡18～45歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(第5版)》(DSM-5)強(qiáng)迫癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～60歲；文化程度為初中及以上，能夠理解本研究所用的問卷；③既往無躁狂或者輕躁狂發(fā)作病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱腦外傷史者；②有嚴(yán)重軀體疾病，癲癇發(fā)作或其他腦器質(zhì)性疾病史；③有精神活性物質(zhì)接觸或其他精神疾病史者；④有嚴(yán)重自殺傾向者；⑤處于妊娠或哺乳期的女性患者。本研究所有方案及知情同意書均獲空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。在入組前充分告知患者和家屬該研究中患者可能承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)及受益，具體研究計(jì)劃以及后續(xù)隨訪要求，并簽署知情同意書。利用計(jì)算機(jī)Excel軟件的均勻分布程序，將患者隨機(jī)分配至對照組(馬來酸氟伏沙明+偽tDCS刺激)和治療組(馬來酸氟伏沙明+真tDCS刺激)。

1.2 治療方法 ①藥物治療：兩組患者均選擇馬來酸氟伏沙明(批準(zhǔn)文號 H20110174)治療，初始劑量為50 mg/d，5 d后加量至100 mg/d，2周內(nèi)根據(jù)患者療效以及耐受情況調(diào)整劑量范圍(100～300 mg/d)。②tDCS治療：本研究選擇IS200型經(jīng)顱直流電刺激治療儀作為治療設(shè)備，參數(shù)如下：左側(cè)前額葉背外側(cè)皮層作為陽性刺激點(diǎn)(以I10-20系統(tǒng)定位，對應(yīng)F3電極點(diǎn)位)，陰性刺激點(diǎn)選擇右側(cè)眶額上區(qū)。電極規(guī)格5 cm×5 cm。治療前以適量0.9%氯化鈉溶液潤濕海綿墊保證導(dǎo)電性充分。真性刺激治療組電刺激強(qiáng)度為2 mA，每次治療時(shí)間為30 min,1次/d，治療5 d后停止2 d，2周后維持治療每周1次，直至第8周結(jié)束，全療程共16次tDCS刺激。對照組采用假刺激的方法，參數(shù)與真性刺激完全相同，治療持續(xù)時(shí)間為30 s，隨后將電刺激強(qiáng)度設(shè)定為0 mA。

1.3 觀察指標(biāo) 本研究由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的2名精神科醫(yī)生在治療前、治療第2周、第4周和第8周采用耶魯布朗強(qiáng)迫癥量表(Y-BOCS)、威斯康星卡片分類測驗(yàn)(WCST)和韋氏記憶量表(WMS)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)及不良反應(yīng)量表(TESS)評估患者強(qiáng)迫癥狀、認(rèn)知功能、焦慮癥狀以及治療相關(guān)不良反應(yīng)。外周血5-HT及BDNF水平。

1.3.1 Y-BOCS量表：全量表共19個(gè)條目，前10項(xiàng)為評定強(qiáng)迫癥狀之用，計(jì)分；后9項(xiàng)為量表的補(bǔ)充部分，旨在幫助全面評定病情，不計(jì)分。前10項(xiàng)中1～5項(xiàng)評估強(qiáng)迫思維；6～10項(xiàng)評估強(qiáng)迫行為。量表采用5級4分制的評分原則。量表分?jǐn)?shù)越高，強(qiáng)迫癥狀越重。6～15分為輕度，16～25分為中度，25分以上為重度。

1.3.2 WCST測試：WSCT測試時(shí)在患者面前放4張刺激卡片，卡片上會(huì)有1個(gè)紅色三角、2個(gè)綠色五角星、3個(gè)黃色“十”字以及藍(lán)色圓形四個(gè)，另外還有包括4種顏色、5個(gè)形狀以及4個(gè)數(shù)目的卡片。主要通過分類完成數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、持續(xù)應(yīng)答數(shù)、總錯(cuò)誤數(shù)評估被試者的認(rèn)知功能。

1.3.3 WMS記憶量表：主要用于評估患者的記憶能力，包括10個(gè)測驗(yàn)，可以分為瞬時(shí)記憶、短時(shí)記憶、長時(shí)記憶以及記憶商4個(gè)維度。

1.3.4 HAMA焦慮量表：主要用于評定焦慮的嚴(yán)重程度，它由14個(gè)項(xiàng)目組成，總分為所有項(xiàng)目評分的算術(shù)和。根據(jù)我國精神科量表協(xié)作組提供的資料，總分小于7分，沒有焦慮癥狀；超過7分，可能有焦慮癥狀；超過14分，肯定有焦慮癥狀。

1.3.5 TESS不良反應(yīng)量表：用以評定患者的藥物不良反應(yīng)。評估時(shí)間窗設(shè)計(jì)為治療開始前和治療后的第4、8周末。采用TESS評價(jià)，根據(jù)藥物治療所致的不良反應(yīng)嚴(yán)重程度進(jìn)行評分，0分為無；1分為極輕或可疑；2分為輕度，不影響功能活動(dòng)；3分為中度，在一定程度上影響功能，但對生活無嚴(yán)重影響；4分為重度：嚴(yán)重影響患者的活動(dòng)和生活。TESS評分越高表示藥物不良反應(yīng)越嚴(yán)重。

1.3.6 療效評估：以Y-BOCS評分變化作為主要療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。第8周末Y-BOCS減分率大于75%或者總分≤7分判為痊愈；50%～74%為顯效；25%～49%為進(jìn)步；<25%視為無效。治療總有效率=(痊愈+顯效+進(jìn)步)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.7 外周血5-HT及BDNF測定：在基線以及治療結(jié)束后，所有患者于清晨進(jìn)行空腹采集外周靜脈血3 ml，即刻以半徑15 cm、轉(zhuǎn)速 3000 r/min的方法離心10～15 min分離血清，置于-80 ℃保存?zhèn)錅y。5-HT以及BDNF的檢測采用酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)完成，試劑盒均購自海門碧云天生物有限公司，按照說明書完成測定，采用Beckman Coulter化學(xué)發(fā)光分析儀完成所有指標(biāo)數(shù)值讀取。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較 本研究一共篩選成功126例患者，分別隨機(jī)、等分納入對照組和治療組。研究終點(diǎn)共112例患者完成治療及隨訪，其中對照組58例，男33例，女25例，平均年齡(33.98±7.93歲)，平均病程(16.56±1.62)個(gè)月，馬來酸氟伏沙明使用劑量(198.24±23.53)mg。治療組54例，男30例，女24例，平均年齡(34.71±6.82)歲，平均病程(17.31±1.80)個(gè)月，馬來酸氟伏沙明使用劑量(174.67± 21.94)mg。兩組患者在一般資料(性別、年齡和病程等)及藥物使用劑量上比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (均P>0.05)。

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療8周后，治療組的總有效率為83.33%，對照組總有效率為65.52%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.92,P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.3 兩組患者治療前后Y-BOCS評分比較 在基線時(shí)兩組Y-BOCS評分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組Y-BOCS總分在治療8周后均較治療前有明顯降低(P<0.05)。而且在4周以及8周時(shí)治療組的Y-BOCS評分與基線時(shí)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對照組相比，治療組Y-BOCS評分在第4、8周時(shí)的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后Y-BOCS評分比較(分)

2.4 兩組患者治療前后HAMA評分比較 在基線時(shí)兩組HAMA評分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組HAMA評分在治療8周后與治療前相比明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明癥狀有明顯改善。而第4、8周時(shí)，治療組的HAMA評分與基線時(shí)相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。與對照組相比，治療組HAMA評分在第4、8周時(shí)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后HAMA評分比較(分)

2.5 兩組患者治療前后WCST評分比較 治療前兩組WCST評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。8周治療后，對照組、治療組WSCT總反應(yīng)數(shù)、正確反應(yīng)數(shù)以及完成分類數(shù)均明顯高于本組治療前(均P<0.05)；而錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)均明顯下降(均P<0.05)。治療結(jié)束時(shí)，與對照組相比，治療組上述指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后WCST評分比較(分)

2.6 兩組患者治療前后WMS評分比較 兩組患者在治療前的長時(shí)、短時(shí)、瞬間及記憶商測試方面得分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后的兩組患者長時(shí)記憶、瞬間記憶得分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，但是兩組患者短期記憶、記憶商評分較治療前顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；其中治療組的短期記憶及記憶商得分高于對照組、差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后WMS評分比較(分)

2.7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組總共出現(xiàn)不良反應(yīng)23例，發(fā)生率為42.59%；對照組不良反應(yīng)22例，發(fā)生率為37.93%。不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。上述不良反應(yīng)均于治療早期出現(xiàn)，患者認(rèn)為可耐受、未要求進(jìn)行特殊處置；而且隨著治療過程的進(jìn)展，不良反應(yīng)均逐漸減輕或消失。兩組患者TESS評分在治療后第2、4、8周末比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。見表6。

表6 兩組患者TESS評分比較(分)

2.8 兩組患者血清5-HT及BDNF水平比較 治療前，治療組血清5-HT及BDNF含量與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療結(jié)束后，兩組5-HT、BDNF水平均較治療前明顯增加，且治療組明顯高于對照組 (均P<0.05)。見表7。

表7 兩組患者血清5-HT、BDNF水平比較(ng/ml)

3 討 論

強(qiáng)迫癥以反復(fù)聯(lián)想、重復(fù)行為等為主要表現(xiàn)，大多數(shù)患者會(huì)伴有認(rèn)知損害、焦慮癥狀，對患者個(gè)體、家庭乃至社會(huì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)[9]。臨床中強(qiáng)迫癥治療以藥物為主，其中氟伏沙明為代表的SSRI類藥物是最主要的治療藥物，但并非所有患者有效[10]。目前強(qiáng)迫癥的增效藥物主要以非典型抗精神病藥物為主，盡管治療劑量低于治療精神分裂癥時(shí)所使用的劑量，仍有許多強(qiáng)迫癥患者報(bào)告聯(lián)合抗精神病藥物后出現(xiàn)了體重的增加、錐體外系反應(yīng)以及過度鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)一方面限制了非典型抗精神病藥物的使用，另一方面大大影響了患者的依從性及遠(yuǎn)期預(yù)后。因此，探索新型的、安全有效的聯(lián)合方法非常必要。

近20年來，有關(guān)經(jīng)顱直流電刺激治療范圍及作用機(jī)制的研究越來越多。作為一種安全的腦神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)tDCS能夠改善內(nèi)隱記憶能力、外顯記憶能力、增強(qiáng)注意力，而且能夠提高視覺感知力[11-12]。研究者嘗試?yán)胻DCS作為藥物的聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)能夠很好地改善精神分裂癥、卒中后抑郁、抑郁癥等神經(jīng)精神障礙的認(rèn)知功能[13-15]。事實(shí)上，也有很多研究關(guān)注強(qiáng)迫癥患者認(rèn)知功能損害，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥患者存在包括注意功能、執(zhí)行功能及記憶功能等多個(gè)維度的損害[16-18]。本研究結(jié)果顯示馬來酸氟伏沙明聯(lián)合tDCS治療強(qiáng)迫癥，對患者強(qiáng)迫癥狀和認(rèn)知功能改善優(yōu)于單獨(dú)使用馬來酸氟伏沙明治療。以上研究結(jié)果提示使用tDCS輔助馬來酸氟伏沙明治療可能通過改善認(rèn)知功能促進(jìn)馬來酸氟伏沙明起效。

另外，焦慮癥狀往往是強(qiáng)迫癥患者重要的臨床表現(xiàn)。本研究也比較了兩組不同的治療方式對強(qiáng)迫癥患者焦慮癥狀的改善作用，既往有研究表明，tDCS能夠很好地改善焦慮癥狀[19]。最后，在不良反應(yīng)方面，兩組均未有嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道，從而提示聯(lián)合治療不提高治療相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

在強(qiáng)迫癥的發(fā)病機(jī)制中，大量的研究證實(shí)，中樞、外周5-HT水平異常與強(qiáng)迫癥的發(fā)病和疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，目前主要的抗強(qiáng)迫藥物主要針對5-HT系統(tǒng)發(fā)揮作用[20]。而且也有研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)機(jī)制的相關(guān)分子如BDNF等也是抗強(qiáng)迫藥物、抗強(qiáng)迫治療措施發(fā)揮作用的重要靶點(diǎn)和機(jī)制[21-22]。本研究也還發(fā)現(xiàn)，治療組血清5-HT以及BDNF水平較對照組明顯增加，提示tDCS聯(lián)合馬來酸氟伏沙明治療對強(qiáng)迫癥患者認(rèn)知功能及治療作用的發(fā)揮可能通過調(diào)節(jié)上述分子機(jī)制實(shí)現(xiàn)。

綜上所述，馬來酸氟伏沙明合并tDCS能更有效緩解強(qiáng)迫癥患者的認(rèn)知及焦慮癥狀，臨床療效也優(yōu)于單一治療，而且不增加患者不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，故tDCS可能是強(qiáng)迫癥患者藥物治療的有效增效方式。但本文樣本量有限，觀察時(shí)間較短，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量對遠(yuǎn)期效果就行追蹤和監(jiān)測。另外，對于藥物及tDCS治療強(qiáng)迫癥的具體作用機(jī)制等還需進(jìn)一步探究。