利伐沙班致不良反應(yīng)的文獻分析

王亞玲，張颯颯，李方

鄭州市第九人民醫(yī)院藥學部，鄭州 450000

利伐沙班是一種高選擇性凝血因子Xa的口服直接抑制劑，可中斷凝血級聯(lián)反應(yīng)，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成，療效呈劑量依賴性[1]。該藥于2008年在加拿大及歐盟獲批上市，于2009年在我國獲批上市，同年進入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》，2018年進入《國家基本藥物目錄》。利伐沙班起效迅速，生物利用度高，無需在定期監(jiān)測下調(diào)整劑量，且患者用藥不受年齡、性別的影響，即使伴有腎功能不全（肌酐清除率大于30ml/min）者也可使用，依從性較高。利伐沙班致藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）較小，目前已廣泛用于術(shù)后預防髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換、深靜脈血栓和肺栓塞形成以及非瓣膜性房顫成年患者。近年來，隨著利伐沙班的廣泛應(yīng)用，其ADR的個案報道也逐漸增多。本研究通過對國內(nèi)外利伐沙班所致ADR的文獻報道進行分析，總結(jié)其發(fā)生的規(guī)律和特點，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“利伐沙班”“不良反應(yīng)”“致”“引起”為關(guān)鍵詞在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫檢索；以“rivaroxaban”“adverse drug reaction”“case”“due to”為關(guān)鍵詞在 PubMed、Embase、Web of Science數(shù)據(jù)庫檢索。檢索時間為2016年1月～2021年6月。經(jīng)過篩選，最終共納入文獻82篇，包括中文文獻12篇、英文文獻70篇，涉及患者86例。

納入標準：① 國內(nèi)外公開發(fā)表的利伐沙班致ADR的個案報道。② 臨床資料完整的文獻。③ 利伐沙班與ADR發(fā)生因果關(guān)系明確、符合ADR判斷標準的文獻。排除標準：① 重復文獻或綜述類文獻。② 利伐沙班與ADR發(fā)生的因果關(guān)系不明確的文獻。③ 臨床資料不完整的文獻。

1.2 研究方法

采用Excel 2016軟件對文獻中的患者信息進行統(tǒng)計分析，包括性別、年齡、合并基礎(chǔ)疾病、聯(lián)合用藥、ADR發(fā)生時間、累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等信息。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡與性別分布

86例患者中，男性47例（54.7%），女性39例（45.3%）；年齡最小者24歲，最大者94歲，平均年齡（68.9±15.3）歲，見表1。

表1 利伐沙班致ADR患者的性別與年齡分布 n（%）

2.2 合并基礎(chǔ)疾病及聯(lián)合用藥情況

86例患者中，文獻提示合并其他基礎(chǔ)疾病的患者有67例（77.9%）。主要合并的基礎(chǔ)疾病有高血壓、高血脂、糖尿病、甲狀腺功能減退、心力衰竭、腎功能不全、哮喘、骨質(zhì)疏松、痛風、前列腺增生、癡呆、慢性胃炎等。聯(lián)合應(yīng)用的藥物主要有抗凝藥（阿司匹林、氯吡格雷、華法林鈉、肝素鈉等）、降壓藥（氨氯地平、美托洛爾、比索洛爾、氯沙坦鉀、依那普利等）、降血脂藥（阿托伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀等）、降血糖藥（二甲雙胍、格列美脲、胰島素等）、利尿藥（呋塞米、螺內(nèi)酯、氫氯噻嗪等）以及其他藥物（如別嘌醇、質(zhì)子泵抑制劑、鈣劑等）。

2.3 ADR發(fā)生的時間

86例患者中，ADR發(fā)生時間最短者用藥1次后立刻出現(xiàn)全身疼痛不適[2]，最長者用藥3年后出現(xiàn)急性腎損傷[3]。其中70例（81.4%）患者在用藥后4個月內(nèi)出現(xiàn)ADR。見表2。

表2 利伐沙班致ADR發(fā)生時間

2.4 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

86例患者中，利伐沙班致ADR以中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?6例，18.6%）、消化系統(tǒng)疾?。?4例，16.3%）、血液系統(tǒng)疾?。?4例，16.3%）、皮膚及皮下組織類疾病（12例，14.0%）為主。ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)具體見表3。

表3 利伐沙班致ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸情況

86例患者中，6例（7.0%）經(jīng)搶救無效死亡，累及系統(tǒng)/器官為消化系統(tǒng)疾?。?例胃腸道出血）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?例硬膜下出血）、心血管系統(tǒng)疾?。?例心包積血）、呼吸系統(tǒng)疾?。?例自發(fā)性血胸）、血液系統(tǒng)疾?。?例凝血功能異常）、皮膚及皮下組織類疾?。?例大皰性表皮松解癥）。65例患者經(jīng)停藥和對癥治療后，癥狀好轉(zhuǎn)或康復。部分患者出院后降低了給藥劑量或者更改了治療藥物，如達比加群酯、阿哌沙班等。

3 討論

3.1 利伐沙班致ADR與性別、年齡的關(guān)系

86例患者中，男性47例（54.7%），女性39例（45.3%），男性多于女性。60歲以上者有68例（79.1%），這可能與利伐沙班的相關(guān)適應(yīng)癥在該年齡段人群中發(fā)病率較高、用藥概率增加有關(guān)。因此，對于使用利伐沙班的60歲以上人群，應(yīng)加強用藥監(jiān)護。

3.2 利伐沙班致ADR的發(fā)生時間

由表2可知，服用利伐沙班后7天內(nèi)發(fā)生ADR有28例（32.6%），1個月內(nèi)發(fā)生ADR有54例（62.8%），因此，臨床中應(yīng)重點監(jiān)測患者在用藥后1個月內(nèi)的不適情況。對于長期服藥的患者建議定期復查凝血指標，并應(yīng)基于風險/益處分析，必須考慮患者的個體情況，包括患者的年齡、體重、腎功能、肝功能、聯(lián)合用藥、其他合并癥等，降低ADR發(fā)生風險。

3.3 ADR累及的系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

在86例患者中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相對較多（16例，18.6%），其次是消化系統(tǒng)疾?。?4例，16.3%）、血液系統(tǒng)疾?。?4例，16.3%）、皮膚及皮下組織類疾?。?2例，14.0%）等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括硬膜外血腫（6例）、腦出血（5例）、硬膜下血腫（4例）、截癱（1例）。其中，6例硬膜外血腫中4例為自發(fā)性脊髓硬膜外血腫（spontaneous spinal epidural hematoma，SSEH）、1例為顱內(nèi)硬膜外血腫、1例為頸椎硬膜外血腫[4-9]。根據(jù)血腫的位置不同，其癥狀也不同。SSEH的臨床表現(xiàn)是意識障礙、雙下肢運動喪失、腰背疼痛等。此癥狀類似卒中或急性冠狀動脈綜合征，臨床醫(yī)生可使用磁共振成像明確診斷[4]。SSEH中的神經(jīng)系統(tǒng)損害可通過椎板切除術(shù)和血腫清除或引流等方式進行治療，早期手術(shù)干預是預后良好的關(guān)鍵[5]。如果沒有及時明確診斷和積極治療，脊髓壓迫可導致永久性殘疾，甚至截癱[4]。本研究分析的4例SSEH患者經(jīng)手術(shù)治療后，癥狀均緩解并康復出院。SSEH的發(fā)病率約為百萬分之一[4]，大多數(shù)患者在60歲或70歲左右[10]，這與本文獻研究結(jié)果一致。鑒于SSEH可繼發(fā)致殘的風險，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)提高警惕，并告知患者用藥后若出現(xiàn)相關(guān)不適癥狀及時上報。

消化系統(tǒng)疾病包括肝損傷（4例）、胃腸道出血（2例）、腹膜出血（2例）、腹直肌鞘血腫（2例）、便血（2例）、膽汁淤積（1例）、脾出血（1例）。在4例肝損傷病例中，ADR發(fā)生的時間分別為5天、8天、14天、4個月，經(jīng)停藥或治療后均快速好轉(zhuǎn)[11-14]。其中，3例無明顯癥狀，僅血清谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶等肝臟生化指標不同程度升高，1例病情嚴重出現(xiàn)肝衰竭。由于肝損傷患者的疾病進展過程中涵蓋了從無癥狀肝酶升高到致命肝衰竭的廣泛臨床表現(xiàn)，其準確診斷較為困難[11]。目前，利伐沙班肝毒性的病理生理機制尚不清楚，但有研究表明，利伐沙班的半衰期約為10h，停藥后未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)免疫介導的損傷，且藥物引起的肝損傷病理學特征和生化指標會快速改善[12，15]。臨床醫(yī)生應(yīng)注意利伐沙班的潛在肝損傷風險，定期檢測患者的肝臟生化指標水平。由于目前肝損傷最常見的臨床表現(xiàn)形式是無癥狀，而現(xiàn)階段唯一的治療方法是停藥，故應(yīng)時刻警示肝損傷的發(fā)生風險[11]。

血液系統(tǒng)疾病包括血管炎（4例）、血小板減少（3例）、血腫（3例）、凝血功能異常（2例）、皮下出血（1例）和全身性出血（1例）。在4例血管炎患者中，ADR發(fā)生的時間分別為第3天、7天、10天和3個月，臨床表現(xiàn)均為紫癜性瘀斑，且經(jīng)停藥治療后好轉(zhuǎn)[16-19]。有臨床研究顯示，房顫患者服用新型口服抗凝藥致血小板減少的發(fā)生率約為0.2%[20]，持續(xù)的血小板減少可引發(fā)出血，嚴重時甚至危及生命。我國于2017年4月更新了利伐沙班的說明書，在其ADR項下納入血小板減少。建議老年患者在使用利伐沙班前檢測肌酐清除率和血紅蛋白水平，使用時仔細監(jiān)測血小板計數(shù)的變化，避免因血小板減少引起出血風險[21]。若服用利伐沙班的患者發(fā)生出血并發(fā)癥，應(yīng)采取適當延長給藥時間間隔或停藥等措施，并根據(jù)患者出血的嚴重程度及部位給予個體化治療。

皮膚及皮下組織類疾病中皮疹最為常見（11例）。在11例患者中，出現(xiàn)皮疹的最短時間為30min[22]，最長時間為15天[23]，多數(shù)患者表現(xiàn)為彌漫性皮疹并伴有瘙癢。有臨床研究表明，服用利伐沙班后出現(xiàn)過敏反應(yīng)的發(fā)生率約為0.01%[24]。常規(guī)情況下，患者經(jīng)停藥并給予抗過敏藥治療（地塞米松、氯雷他定、苯海拉明等）后癥狀可得到緩解。

呼吸系統(tǒng)疾病中自發(fā)性血胸較多（5例），其次是肺出血（1例）、咽出血（1例）、鼻衄（1例）。自發(fā)性血胸是近年來利伐沙班所報道的新的ADR案例，現(xiàn)共檢索到5篇（中文文獻1篇，英文文獻4篇）[25-29]。5例患者均給予停藥、胸腔穿刺術(shù)、引流等處理措施，其中4例癥狀緩解，1例因感染死亡。據(jù)文獻報道，在合并血栓栓塞性疾病的情況下，患者發(fā)生自發(fā)性血胸通常與使用抗凝藥物（如肝素鈉、華法林鈉、依諾肝素鈉等）有關(guān)，主要臨床表現(xiàn)為胸痛、呼吸困難、乏力等[25]。若患者使用利伐沙班出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)，應(yīng)考慮發(fā)生自發(fā)性血胸的可能性，及時檢查并進行治療。本研究發(fā)現(xiàn)利伐沙班還可致心包積血、心包填塞、急性間質(zhì)性腎炎、抗磷脂綜合征、腎上腺出血等ADR，醫(yī)務(wù)人員同樣需提高警惕，及時告知患者及其家庭成員用藥后可能發(fā)生的ADR及處理措施，做好用藥監(jiān)測。

利伐沙班作為一種新型口服抗凝藥，其主要ADR為出血，這與本研究結(jié)果相一致。此外，利伐沙班致ADR常發(fā)生在60歲及以上人群，該類人群大多合并多種疾病，常需多重用藥，臨床應(yīng)注意藥物之間的相互作用。有研究顯示，利伐沙班與強效CYP3A4/P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）肝藥酶抑制劑（如酮康唑、紅霉素、克拉霉素、利托那韋等）聯(lián)用時，可升高利伐沙班的最大血藥濃度，增加患者出血風險[30]；利伐沙班與強效CYP3A4/P-gp肝藥酶誘導劑（如抗生素、利福平等）聯(lián)用可降低利伐沙班的最大血藥濃度，影響其生物利用度，臨床應(yīng)謹慎使用[31]。

綜上所述，利伐沙班作為新型口服抗凝藥，其ADR累及多個系統(tǒng)/器官，且部分為嚴重ADR。臨床應(yīng)提高對利伐沙班致ADR的認識，定期評估患者的用藥風險，尤其需加強對合并多種疾病的老年患者及進行藥物調(diào)整患者的用藥監(jiān)護，密切監(jiān)測患者的各項指標，以減少ADR的發(fā)生。

合理用藥科普

利伐沙班的藥物相互作用與注意事項

（一） 藥物相互作用

①吡咯-抗真菌劑（如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑）或HIV蛋白酶抑制劑可使本藥血藥濃度升高。

②抗凝藥物如非甾體抗炎藥、血小板聚集抑制劑或其他抗血栓藥通常會提高出血風險。

（二） 注意事項

①在重度腎損害（肌酐消除率<30ml/min）和中度肝損害的肝硬化患者中，本藥的血藥濃度可能顯著升高，進而導致出血風險升高。

②以下情況需慎用：先天性或后天性出血障礙、未控制的嚴重動脈高血壓、活動期胃腸潰瘍性疾病、血管原性視網(wǎng)膜病、顱內(nèi)或腦內(nèi)出血、脊柱內(nèi)或腦內(nèi)血管異常，近期接受腦或脊柱或眼科手術(shù)，同時使用能增加出血風險藥物的患者。

③由于缺乏安全性和臨床療效方面的數(shù)據(jù)，不推薦用于18歲以下的青少年或兒童使用。

④對于65歲以上老年患者無需調(diào)整劑量。

摘自《實用臨床藥物學》