結(jié)腸直腸癌術(shù)后患者健康相關(guān)低生活質(zhì)量風(fēng)險因素的研究

白峰 楊劍飛 張小雷 劉亞彬

近期外科手術(shù)和內(nèi)科抗腫瘤療法延長了腫瘤患者的生存期，腫瘤患者健康相關(guān)生活質(zhì)量開始得到越來越多的關(guān)注。被診斷為結(jié)腸癌對于患者是個巨大的打擊，他們還會受到癌癥及相關(guān)并發(fā)癥的負面影響，所以找到健康相關(guān)生活質(zhì)量程度的危險因素，了解這些病人的需求改善生活質(zhì)量應(yīng)該得到重視。健康相關(guān)生活質(zhì)量是多種因素共同體，并且以主觀為主很難被定量[1]，歐洲癌癥研究和治療組織的生活質(zhì)量問卷C30(EORTC QLQ-C30)經(jīng)過充分驗證，已被開發(fā)用于捕捉癌癥特異癥狀，并被廣泛使用[2]，個別報道統(tǒng)計分析簡陋不能引起重視[3]。國外有結(jié)腸癌術(shù)后利用回歸分析，但是這些研究利用了經(jīng)濟學(xué)常用的線性回歸分析應(yīng)用生物學(xué)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)歸預(yù)測過于理想化，不能更好地反映危險因素的作用[4，5]。我們改良試驗設(shè)計探討尋求結(jié)腸直腸癌術(shù)后健康相關(guān)生活質(zhì)量的風(fēng)險因素。

1 對象與方法

1.1 調(diào)查對象 連續(xù)選取2019年 5～6月入住河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院行手術(shù)治療結(jié)直腸癌病例212例，其中拒絕手術(shù)11例，拒絕問卷調(diào)查9例，嚴重并發(fā)癥手術(shù)禁忌不能手術(shù)治療患者12例，不能回答問卷3例，其他情況4例做為刪失數(shù)據(jù)。173例做為非刪失數(shù)據(jù)進行隨訪問卷調(diào)查同時同意加入臨床試驗患者簽署知情同意書。6個月后隨訪，死亡5例，11例未收回調(diào)查問卷，共得到非刪失數(shù)據(jù)問卷結(jié)果157例。同時收集年度入院患者1 223例的人口統(tǒng)計學(xué)特征和試驗病例人口統(tǒng)計學(xué)特征對比提供結(jié)論外延性證據(jù)[6]。

1.2 方法

1.2.1 人口統(tǒng)計學(xué)特征和腫瘤分期數(shù)據(jù)收集：最后診斷，年齡，性別，吸煙狀況，體重指數(shù)，麻醉狀況分級，手術(shù)及手術(shù)方式，腫瘤分期由出院病例首頁收集。年齡做為連續(xù)變量處理。吸煙按照分層為不吸煙；曾經(jīng)吸煙指至少戒煙10年以上；吸煙。體重指數(shù)按照體重除以身高的平方計算。

1.2.2 HRQoL調(diào)查問卷：EORTC QLQ-C30是由EORTC生活質(zhì)量研究小組開發(fā)的HRQoL問卷，用于評估臨床試驗中癌癥患者的生活質(zhì)量[7,8]。它由30個條目構(gòu)成，其中5個功能領(lǐng)域分類(身體功能，角色功能，情緒功能，認知功能，社會功能)，3個癥狀領(lǐng)域分類(疲倦，惡心嘔吐，疼痛)，6個單獨領(lǐng)域條目(氣促，失眠，食欲喪失，便秘，腹瀉，經(jīng)濟困難)，問卷最后2個條目評估總體健康。原始得分經(jīng)過標準化轉(zhuǎn)化成為0～100標準分數(shù)，功能領(lǐng)域得分越高說明功能和生活質(zhì)量高，癥狀領(lǐng)域分數(shù)越高生命質(zhì)量越差?！?0分分割低功能狀態(tài)和高功能狀態(tài)(無癥狀和有癥狀狀態(tài))把標準分數(shù)轉(zhuǎn)化為二分類結(jié)局[9]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用R 統(tǒng)計軟件version 4.1.1，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料中位數(shù)和四分位數(shù)表示，采用秩和檢驗[10]。用R軟件提供的多重插補法處理缺失數(shù)值。每個EORTC QLQ-C30領(lǐng)域或條目采用多元logistic回歸分析進行分析，性別女vs男，不吸煙和曾經(jīng)吸煙vs吸煙，麻醉分級1和2 vs 3和4，非急癥手術(shù)vs急癥手術(shù)，腫瘤分期1～3期vs 4期，正常體重指數(shù)vs低和高體重指數(shù)，未造口腸切除術(shù)vs造口并腸切除手術(shù)和造口未行腸切除手術(shù)。作為多元回歸方程啞變量，其中性別女，不吸煙，麻醉分級1～2，非急診手術(shù)，腫瘤TNM 1～3期，正常體重指數(shù)中年齡段，未造口腸切除術(shù)作為多元回歸方程的基線變量，以被轉(zhuǎn)化為二分類變量的EORTC QLQ-C30問卷評分做為結(jié)局變量。

2 結(jié)果

2.1 212例入選本試驗中，157例完成問卷調(diào)查，55例未能完成最后問卷，年度入院患者1 223例病例。212例入選病例與年度病例的統(tǒng)計學(xué)特征：吸煙狀況，體重指數(shù)，腫瘤分期差異無統(tǒng)計學(xué)意義，入選患者結(jié)論具有一定的代表性。完成問卷調(diào)查157例和55例未完成問卷病例體重指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但手術(shù)方式、是否造瘺，腫瘤分期差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表示隨意舍去刪失值會對結(jié)果產(chǎn)生偏倚。所以以R語言的多重插補法(MI)處理缺失數(shù)據(jù)保證統(tǒng)計結(jié)果的穩(wěn)健性。見表1。

表1 參與研究受試者基線統(tǒng)計學(xué)特征

2.2 預(yù)后因素多元Logistic回歸分析 吸煙，麻醉分級(Ⅲ～Ⅳ)，體重指數(shù)不正常，高齡，腫瘤分期Ⅳ期，造漏手術(shù)的危險因素的患者預(yù)示更低的健康相關(guān)生活質(zhì)量。見表2、3。

表2 受試者多元logistic回歸分析

3 討論

本試驗的主要發(fā)現(xiàn)是結(jié)直腸癌病例中有更高或低的體重指數(shù)，高領(lǐng)，更高的麻醉分級(意味著更多的合并癥)，吸煙，TNM分期4期(腫瘤晚期)，造瘺術(shù)合并腸切除或造瘺未行腸切除手術(shù)，將有更低的健康生活質(zhì)量。性別的不同對于健康相關(guān)生活質(zhì)量有少量影響，急癥手術(shù)與否對健康相關(guān)生活質(zhì)量沒有明顯影響。本試驗的連續(xù)隊列和年度患者的統(tǒng)計特征比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，本研究的結(jié)論有良好的外延性。

本研究顯示更高體重指數(shù)BMI導(dǎo)致更低的身體功能，更嚴重的惡心嘔吐，疼痛，氣促。這個觀察結(jié)果也被其他一些研究[11]報道。不斷增加的證據(jù)表明高體重指數(shù)和久坐生活方式高度相關(guān)，同時 Schlesinger等[12]發(fā)現(xiàn)無肥胖狀態(tài)與高生活質(zhì)量有強相關(guān)性。提示高體重指數(shù)可能關(guān)系不良生活習(xí)慣從而影響結(jié)直腸的發(fā)病和預(yù)后。但是沒有報道低體重指數(shù)與健康生活質(zhì)量的關(guān)系，本試驗發(fā)現(xiàn)了低體重指數(shù)可以導(dǎo)致更高的疲倦，惡心嘔吐，腹瀉及經(jīng)濟困難。低體重指數(shù)病例可能與生活困難，更多的并發(fā)癥[13]，更嚴重的腫瘤分期相關(guān)，從而影響健康生活質(zhì)量。

麻醉分級3～4級意味著患者可能擁有更多并發(fā)疾病例如糖尿病，冠心病等對于總體健康，身體功能，疲倦，惡心嘔吐，失眠和氣促擁有負面影響。這個結(jié)論和其他關(guān)于結(jié)腸癌或其他癌癥如頭，頸部，肺部及前列腺癌的結(jié)論[13]一致。在乳腺癌的研究中并發(fā)疾病可以解釋大多數(shù)的分層臨床變量和人口統(tǒng)計學(xué)特征變量[14]。提示可能作為工具變量提高方程預(yù)測準確性。

在6個月的隨訪中吸煙病例擁有更低的健康相關(guān)生活質(zhì)量，明顯更低的情緒功能，社會功能，更突出的癥狀疲倦，惡心嘔吐，腹瀉及經(jīng)濟困難，這個結(jié)論和對普通人群研究[15]及對結(jié)腸癌患者[16]研究中的結(jié)論一致。這兩項試驗報告吸煙與更低的身體健康，更低的精神健康及活動受限明顯相關(guān)性。同時也報道了在結(jié)直腸癌患者中吸煙率明顯高于未得癌癥的同齡群體。這個生存下來的病例的年齡調(diào)整后的吸煙率也明顯高于其他癌癥患者[17]。提示吸煙對于結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展和預(yù)后有明顯影響。

表3 受試者多元logistic回歸分析結(jié)果

TNM分期4期對于總體健康，身體功能，社會功能，情緒功能，疲倦，疼痛，氣促，食欲喪失有明顯的負面影響。TNM4期病例有著較低的生存期和更嚴重的并發(fā)癥對于術(shù)后6個月的生存明顯影響[18],從而可以導(dǎo)致更低的健康生活相關(guān)質(zhì)量，這結(jié)論和常識相符。Tiselius等[19]研究結(jié)論TNM分期4期對于健康生活質(zhì)量沒有影響。他們的研究主要使用的健康相關(guān)生活質(zhì)量標準化100分后直線回歸，由于生命質(zhì)量測定量表EORTC QLQ-C30問卷的問題是分層問題。直線回歸并不適合此種情況，從側(cè)面證明了具有分類變量的logistic回歸比期直線回歸更有優(yōu)勢。

年齡因素隨著年齡越低意味著更低的社會功能和更嚴重的失眠癥狀。低齡患者面對結(jié)直腸癌手術(shù)的健康相關(guān)生活質(zhì)量比高齡患者更低一些。可能與更大的心理壓力更快的病情進展有關(guān)[20]。

造口手術(shù)對于健康相關(guān)生活質(zhì)量的影響一直有矛盾的結(jié)論。大部分研究都是關(guān)于直腸癌手術(shù)[21]。本研究顯示造口手術(shù)對于總體健康，身體功能，角色功能，社會功能，疲倦惡性嘔吐，疼痛，失眠等方面有顯著影響。這個結(jié)論和Tiselius等[19]一致。加之一項結(jié)直腸癌前瞻性研究顯示78%的人認為有沒有造瘺口對于以后生活影響巨大[22]。造口手術(shù)加強患者心理疏導(dǎo)，保證其快速適應(yīng)手術(shù)后生活方式對于提高健康相關(guān)生活質(zhì)量，同時造口手術(shù)和TNM分期，生存期，腫瘤復(fù)發(fā)速度有明顯相關(guān)[23]。

男性在經(jīng)濟困難方面，女性在社會功能方面有較低的健康相關(guān)生活質(zhì)量。急癥手術(shù)有著更多疲倦癥狀。但是總體上對于健康相關(guān)生活質(zhì)量影響不大。但是也應(yīng)該引起相應(yīng)的關(guān)注。這與部分研究[14-19]結(jié)論不同,可能與統(tǒng)計方法改變后對于變量改變更加精準有關(guān)。將本研究結(jié)果和其他研究直接比較很難，因為在方法學(xué)，變量選擇中存在很大的差異[24]。然而擁有本試驗一致結(jié)果，F(xiàn)akkila等[25]報道疼痛、疲倦及經(jīng)濟困難顯著降低健康相關(guān)生活質(zhì)量。德國Jansen等[4]報道了失眠和經(jīng)濟困難為低健康相關(guān)生活質(zhì)量。

統(tǒng)計方法學(xué)在大部分研究沒有得到重視，首先，對于觀察性數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)處理恰當(dāng)統(tǒng)計學(xué)方法，恰當(dāng)?shù)墓ぞ咦兞浚绊懸蛩刈兞窟x擇對于得到穩(wěn)健可信結(jié)果至關(guān)重要，簡單類似正態(tài)分布的單因素統(tǒng)計結(jié)論非常脆弱[26，27]。一部分研究將生命質(zhì)量測定量表EORTC QLQ-C30問卷結(jié)果標準化100分后多元線性回歸處理[5,6,19]。將生命質(zhì)量測定量表EORTC QLQ-C30問卷變換成二分類變量，利用擁有值域0～1的廣義logistic的“S”曲線對于分類結(jié)果處理可以更合理解釋問卷的最終結(jié)果[27，28]。恰當(dāng)?shù)淖兞哭D(zhuǎn)化對于結(jié)論解釋，一些國外研究將體重指數(shù)作為連續(xù)變量處理[13-19]，忽略了低體重指數(shù)病例，這些病例和腫瘤分期及合并營養(yǎng)并發(fā)癥，家庭貧困明顯相關(guān)性，可以影響健康相關(guān)質(zhì)量，本研究將體重指數(shù)轉(zhuǎn)化為啞變量后發(fā)現(xiàn)此種關(guān)系[29,30]。其次，對于刪失數(shù)據(jù)大部分研究就是一刪了之，但是從本試驗的統(tǒng)計學(xué)特征上看，被排除的患者，大部分有更多的共患疾病，更晚的腫瘤分期，這些數(shù)據(jù)刪除一定對結(jié)論帶來偏倚。多重插補可以更加充分的利用刪失數(shù)據(jù)[27]，從而得到更加穩(wěn)健的結(jié)論。所以廣義線性logistic回歸模型，恰當(dāng)?shù)南鄳?yīng)變量變換，多重插補的應(yīng)用處理本研究問題更加具有優(yōu)勢。將本研究連續(xù)隊列和年度患者統(tǒng)計學(xué)特征的一致性，說明本研究具有外延性[19,21]。

總之，在6個月隨訪中具有吸煙，麻醉分級(3～4)，體重指數(shù)不正常，高齡，腫瘤分期Ⅳ期，造漏手術(shù)因素患者與相應(yīng)的基線患者因素具有更低的與健康相關(guān)生活質(zhì)量。本研究結(jié)果可以對結(jié)直腸癌術(shù)后患者與健康相關(guān)生活質(zhì)量提供更加個體化關(guān)注，對改善其生活質(zhì)量提供幫助。