HER-2低表達的三陰性乳腺癌患者的臨床特征和預(yù)后分析

于宏，邱芳，顧璽，邊小博

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腫瘤中心，沈陽 110004）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年上升，研究［1］顯示2021年乳腺癌發(fā)病率已超過肺癌，成為發(fā)病率最高的惡性腫瘤。三陰性［雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）均陰性］乳腺癌是乳腺癌的常見類型，復(fù)發(fā)和死亡率較高［2-4］。研究［5-7］發(fā)現(xiàn) HER-2過表達與腫瘤侵襲性生長及較差預(yù)后直接相關(guān)，約15%～20%乳腺癌患者中HER-2過表達或HER-2基因擴增。到目前為止，未發(fā)現(xiàn)與HER-2受體結(jié)合的配體，HER-2分子主要通過與表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）家族的其他受體形成異二聚體，進一步激活 MAPK、JAK、PI3K、STAT3 等通路，促進腫瘤的發(fā)生和進展。HER-2在正常上皮細胞中低表達，在 30%以上的人類腫瘤（乳腺癌、胃癌、肺癌等）中擴增/過表達。

HER-2是一種酪氨酸激酶受體，通過形成同源二聚體或與人表皮受體家族其他成員形成異二聚體而活化，激活下游酪氨酸激酶級聯(lián)信號，從而觸發(fā)細胞的增殖、遷移、侵襲和存活機制。根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）和美國病理學(xué)家學(xué)會（College of American Pathologists，CAP）指 南（ASCO/CAP指 南）［8］，免 疫組化檢測到HER-2（3+）或（2+）且原位雜交（in situ hybridization，ISH）陽性可以判定為HER-2過表達，否則為HER-2陰性。在某些HER-2陰性乳腺癌細胞表面也有不同程度的HER-2蛋白的表達。在HER-2（1+）和HER-2（2+）的乳腺癌細胞膜上存在50萬～100萬個HER-2受體分子，約30%早期乳腺癌患者HER-2低表達［9］。HER-2低表達的乳腺癌患者不同于HER-2（0）的患者，HER-2低表達時腫瘤具有特定的生物學(xué)特性，并且在治療和預(yù)后方面表現(xiàn)出差異，這與治療耐藥、激素受體陰性的腫瘤尤其相關(guān)［10］。HER-2低表達三陰性乳腺癌患者的臨床特征及預(yù)后的研究尚未見報道，本研究探討HER-2低表達的三陰性乳腺癌患者的臨床特征和預(yù)后，旨在為改善HER-2低表達乳腺癌患者預(yù)后提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料及分組

收集2015年1月至2019年1月我院收治的三陰性乳腺癌患者的臨床資料。納入標準：（1）確診為三陰性乳腺癌；（2）術(shù)前未接受新輔助化療、內(nèi)分泌治療；（3）直接行手術(shù)治療；（4）病歷資料完整；（5）年齡18～75歲；（6）術(shù)后接受規(guī)范的輔助治療。排除標準：（1）特殊類型乳腺癌（化生性乳腺癌等）；（2）合并其他惡性腫瘤；（3）遠處轉(zhuǎn)移；（4）肝、腎、心、腦、肺等重要臟器功能不全；（5）未能獲得隨訪；（6）炎性乳腺癌、雙側(cè)乳腺癌。共納入498例。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準。根據(jù)患者HER-2表達狀態(tài)，分為陰性組 ［免疫組化：HER-2（0），n=350］和低表達組 ［免疫組化HER-2（1+），或者HER-2（2+）但ISH檢測顯示HER-2基因未擴增，n=148］。

1.2 分組標準

術(shù)中取患者乳腺癌組織，行免疫組化染色。根據(jù)CerbB2蛋白在細胞膜上的染色比例和著色強度，將HER-2表達水平定義為陰性（-）、1+、2+、3+。-，表示無染色或≤10%的腫瘤細胞上存在不完整、微弱的細胞膜染色；1+，表示＞10%的腫瘤細胞上存在完整的、微弱的細胞膜染色；2+，表示＞10%的腫瘤細胞上存在弱～中強度的、完整細胞膜染色或≤10%的腫瘤細胞上存在強而完整的細胞膜染色；3+，表示＞10%的腫瘤細胞上存在強、完整、均勻的細胞膜染色。HER-2（2+）患者需進行ISH檢測，明確HER-2基因有無擴增。

1.3 觀察指標

觀察指標包括患者一般臨床指標［年齡、發(fā)病部位、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、家族史］，病理特征［Ki-67（%）、T分期、N分期、組織學(xué)分級、脈管癌栓形成］，乳房切除方式（保乳或全切、是否行腋窩淋巴結(jié)清掃），術(shù)后3年內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率、無病生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 2組患者各項臨床指標比較

結(jié)果顯示，與陰性組比較，低表達組患者Ki-67顯著增高（P＜ 0.001）；T分期為T3的患者比例顯著增高（P＜ 0.001）；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著增高（P=0.033）；腋窩淋巴結(jié)清掃率顯著增高（P=0.001）；術(shù)后3年內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率顯著增高（P=0.022）。見表1。

表1 2組患者臨床指標比較Tab.1 Comparison of clinical index between two groups

2.2 三陰性乳腺癌患者術(shù)后3年復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的危險因素分析

logistic回歸分析顯示，HER-2低表達、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T分期為T3是三陰性乳腺癌患者術(shù)后3年復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的危險因素（均P＜ 0.05）。見表2。

表2 三陰性乳腺癌患者術(shù)后3年復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的危險因素分析Tab.2 Risk factors for recurrence or metastasis in patients with triple negative breast cancer

2.3 2組患者無病生存率比較

生存曲線分析結(jié)果顯示，與陰性組比較，低表達組患者無病生存率顯著降低（P=0.019）。見圖1。

圖1 2組患者術(shù)后3年無病生存率比較Fig.1 Comparison of disease-free survival between two group

3 討論

中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范［11］表明，目前對于三陰性乳腺癌的治療并未區(qū)分HER-2不表達或HER-2低表達。本研究探討了HER-2低表達的三陰性乳腺癌患者的臨床特征和預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HER-2低表達的三陰性乳腺癌患者臨床特征與HER-2不表達患者顯著不同，HER-2低表達是三陰性乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的危險因素，而且HER-2低表達患者術(shù)后無病生存率顯著降低。

目前已有學(xué)者［12］關(guān)注HER-2低表達在乳腺癌患者中的作用。美國一項研究［13］顯示在淋巴結(jié)陽性患者中，HER-2低表達可能與患者預(yù)后不良有關(guān)，表明HER-2（0）和HER-2（1+），或者HER-2（2+）但ISH檢測顯示HER-2基因未擴增的乳腺癌患者臨床特征和預(yù)后存在不同。早期乳腺癌患者研究［14］顯示了HER-2低表達狀態(tài)可能是可手術(shù)治療乳腺癌患者預(yù)后不良的危險因素，而且與HER-2（0）或（1+）的患者比較，HER-2（2+）且ISH陽性的患者在首診時腫瘤體積更大、淋巴結(jié)累及更多、臨床分期更嚴重、Ki-67表達更高；生存分析顯示HER-2（2+）且ISH陰性患者無病生存率較HER-2（0）或（1+）的患者、HER-2陽性但接受曲妥珠單抗治療的患者降低。在激素受體陽性的乳腺癌患者中，也證實了HER-2低表達狀態(tài)的乳腺癌患者臨床特征和預(yù)后與HER-2（0）或（1+）的患者顯著不同［15］，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，HER-2低表達的三陰性乳腺癌患者臨床特征與HER-2不表達患者顯著不同，HER-2低表達是三陰性乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的危險因素。本研究的不足之處：樣本量較小，病例來源僅為一家醫(yī)院；隨訪時間較短，且僅對無病生存期、復(fù)發(fā)率或轉(zhuǎn)移率進行統(tǒng)計，未對患者死亡率做進一步分析，今后將擴大樣本量，延長隨訪時間來進一步論證。