超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下膽道引流術(shù)的研究現(xiàn)狀及應(yīng)用進(jìn)展

馬文壯，葛楠，呂揚(yáng)，劉子銘，孫思予

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院消化內(nèi)科，沈陽(yáng) 110004）

超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下膽道引流術(shù)（endoscopic ultrasound-guided biliary drainage，EUS-BD）已成為經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）失敗時(shí)進(jìn)行膽道引流的一項(xiàng)重要技術(shù)［1］。目前ERCP仍是膽管引流的首選方法，但有部分患者無(wú)法行ERCP治療，其中約5%～10%是由于十二指腸乳頭不可接近或內(nèi)鏡無(wú)法插入十二指腸乳頭，包括解剖結(jié)構(gòu)改變、壺腹周圍憩室、胃流出道梗阻或十二指腸支架原位植入等。以往的臨床治療中，當(dāng)ERCP失敗時(shí)，可進(jìn)一步行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）。然而，PTBD后出血、膽漏、引流管錯(cuò)位、復(fù)發(fā)性感染和急性膽管炎等不良事件發(fā)生率高達(dá)33%［2］。

當(dāng)ERCP失敗時(shí)，EUS-BD 已成為 PTBD 或手術(shù)的最佳替代方案之一。GIOVANNINI等［3］在2001年首先報(bào)道了 EUS-BD 的臨床應(yīng)用。在過(guò)去的二十多年里，多項(xiàng)研究證明了該技術(shù)的有效性和安全性。介入性超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）國(guó)際指南［4］和惡性膽道梗阻EUS-BD的國(guó)際共識(shí)［5］均指出：在有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，EUS-BD應(yīng)作為ERCP膽道引流失敗的首選治療。

EUS-BD具有多項(xiàng)優(yōu)點(diǎn)，該技術(shù)微創(chuàng)，可在ERCP失敗后直接執(zhí)行；可實(shí)現(xiàn)肝內(nèi)和肝外膽管的引流；術(shù)中及術(shù)后幾乎沒(méi)有手術(shù)疼痛感；與PTBD不同，EUS-BD沒(méi)有外引流管，不會(huì)發(fā)生引流管脫落，不限制患者的日?；顒?dòng)；行EUS-BD患者的平均住院時(shí)間較短（接近于 ERCP），不良事件發(fā)生率遠(yuǎn)低于PTBD［6］。

本文擬對(duì)EUS-BD研究現(xiàn)狀及應(yīng)用進(jìn)展做一總結(jié)，以期指導(dǎo)臨床治療方案的選擇。

1 EUS-BD與PTBD對(duì)比

如前所述，PTBD術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高［2］。與PTBD相比，評(píng)估EUS-BD療效和安全性的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)據(jù)比較有限。在一項(xiàng)納入25例患者的小型前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究［7］中，首次比較了超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下膽總管十二指腸吻合術(shù)（endoscopic ultrasound-guided choledochoduodenostomy，EUS-CDS）與PTBD的療效和安全性，認(rèn)為2種方法的療效、安全性、技術(shù)成功率、臨床成功率和不良事件發(fā)生率相同。

GIOVANNINI等［5］在一項(xiàng)EUS-BD和PTBD的前瞻性多中心研究中，共納入41例患者，均非右側(cè)膽管狹窄，中期結(jié)果顯示，PTBD組的并發(fā)癥發(fā)生率為60%，而EUS-BD組為35%，PTBD組隨后停止招募。在ERCP失敗的73例患者中，回顧性分析兩者的優(yōu)劣，結(jié)果顯示，PTBD組的技術(shù)成功率較高，但與EUS-BD組的臨床成功率相當(dāng)［6］，而PTBD不良事件發(fā)生率和住院成本則更高。

一項(xiàng)對(duì)比ERCP聯(lián)合EUS-BD和PTBD治療肝門部膽道惡性梗阻的單中心研究［8］結(jié)果顯示，ERCP聯(lián)合EUS-BD組在術(shù)后3個(gè)月和6個(gè)月發(fā)生再發(fā)膽道梗阻率、膽道再狹窄干預(yù)率顯著低于PTBD組，而并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)明顯差異。

有研究［9］對(duì)比了超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下肝胃吻合術(shù)（endoscopic ultrasound-guided hepaticogastrostomy，EUS-HGS）、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下胃腸吻合術(shù)（endoscopic ultrasound-guided gastroenterostomy，EUS-GE）和PTBD在輸入袢綜合征中的療效，結(jié)果顯示，2個(gè)EUS組的膽紅素下降率高于PTBD組，再次干預(yù)率則較低，不良事件僅發(fā)生于PTBD組。因此，在輸入袢綜合征治療中，EUS優(yōu)于經(jīng)皮引流，EUS-HGS和EUS-GE效果相當(dāng)，EUS-HGS可以作為EUS-GE不可行或失敗時(shí)的挽救性治療手段。

SAWAS等［10］對(duì)比了EUS-CDS和PTBD治療遠(yuǎn)端惡性膽道梗阻的療效，結(jié)果顯示，與PTBD相比，EUS-CDS能夠減少不良事件和再次干預(yù)，提高了晚期惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量；對(duì)于預(yù)期壽命超過(guò)50 d的患者，EUS-CDS可能是首選的膽道引流方法。最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示，EUS-BD和PTBD的技術(shù)成功率無(wú)明顯差異，但在臨床成功率和術(shù)后不良事件發(fā)生率方面，EUS-BD則更具優(yōu)勢(shì)。重要的是，EUSBD與更低的再干預(yù)率相關(guān)，且更具成本效益［4］。

2 EUS-BD與ERCP的對(duì)比

ERCP失敗的主要原因包括插管失敗、上消化道解剖結(jié)構(gòu)改變、壺腹扭曲、胃流出道梗阻、壺腹周圍憩室及腸內(nèi)支架。ERCP實(shí)施過(guò)程中，十二指腸乳頭插管成功率與不良事件的發(fā)生率顯著相關(guān)。困難乳頭插管會(huì)增加操作次數(shù)，延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，出現(xiàn)包括ERCP術(shù)后胰腺炎、膽管出血等不良事件。研究［10-11］顯示，ERCP操作5 min內(nèi)完成插管時(shí)，胰腺炎發(fā)生率＜3%，但當(dāng)操作超過(guò) 10 min或超過(guò)10次才完成深插管時(shí)，術(shù)后胰腺炎發(fā)生率將超過(guò)10%。因此，對(duì)于ERCP失敗，尤其因解剖結(jié)構(gòu)改變或預(yù)期難以插管的患者，EUS-BD是很好的主要替代方案。

迄今為止，暫未見大規(guī)模、多中心、前瞻性的研究用于評(píng)估 EUS-BD 作為主要引流技術(shù)與 ERCP 對(duì)比的研究。一項(xiàng)納入208例患者的多中心回顧性研究［11］表明，ERCP與EUS-BD的有效率、并發(fā)癥發(fā)生率等基本一致，但前者術(shù)后胰腺炎發(fā)生率更高。另一項(xiàng)納入18 例病例的小型前瞻性臨床研究［12］表明，EUS-BD總體成功率為 94%，并發(fā)癥發(fā)生率為 11%，作為一線膽道引流的治療手段安全有效。在針對(duì)膽道解剖結(jié)構(gòu)異常患者的EUS-BD療效分析中，有研究［13］應(yīng)用順行支架的技術(shù)治療了20例患者并進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示，EUS 引導(dǎo)的順行支架置入術(shù)的技術(shù)成功率和臨床成功率為95%。

此外，EUS-BD可用作括約肌預(yù)切開術(shù)的替代方法。一項(xiàng)回顧性研究［14］表明，當(dāng)EUS-BD可用時(shí)，ERCP失敗率會(huì)降低，EUS-BD的成功率（95.1%，95%CI：89.7%～100%）顯著高于預(yù)切開法（75.3%，95%CI：68.2%～82.4%，P＜ 0.001），支持 EUS-BD作為插管失敗后預(yù)切的替代方法。對(duì)于EUS-BD是否可作為惡性梗阻的主要引流手段，有待行隨機(jī)研究以進(jìn)一步探索。

3 引流途徑的選擇

EUS-BD有多種引流方式可供選擇，各引流方式操作方法不同，操作難度也不同［15］。引流可以使用肝外或肝內(nèi)方法，通過(guò)透壁引流途徑或經(jīng)十二指腸乳頭途徑實(shí)現(xiàn)。肝外途徑是利用內(nèi)鏡透過(guò)十二指腸壁進(jìn)入膽管，在EUS引導(dǎo)下置入支架，實(shí)現(xiàn)膽總管十二指腸吻合（choledochoduodenostomy，CDS），或經(jīng)十二指腸乳頭放置支架的會(huì)合/順行技術(shù)。肝內(nèi)途徑可將內(nèi)鏡置于胃內(nèi)，在EUS引導(dǎo)下，導(dǎo)絲從胃進(jìn)入肝左葉，通過(guò)順行或 EUS 會(huì)合技術(shù)（EUS-rendezvous technique，EUS-RV）放置支架，或通過(guò)肝胃吻合（hepaticogastrostomy，HGS）放置支架。關(guān)于選用何種入路行 EUS-BD，目前尚無(wú)普遍共識(shí)，臨床決策中主要基于患者的解剖結(jié)構(gòu)和梗阻程度。

3.1 肝內(nèi)途徑與肝外途徑對(duì)比

有研究對(duì)比了肝外途徑和肝內(nèi)途徑，但所得結(jié)論有差異。一項(xiàng)納入245例病例的回顧性對(duì)照研究［16］顯示，肝內(nèi)、肝外途徑的成功率相似。有研究評(píng)估了使用EUS-RV技術(shù)治療遠(yuǎn)端膽總管阻塞的肝內(nèi)和肝外方法，證實(shí)兩者成功率相當(dāng)。但肝內(nèi)途徑與術(shù)后疼痛評(píng)分高、手術(shù)時(shí)間和住院時(shí)間長(zhǎng)有關(guān)［17］。DHIR等［18］回顧性分析了65例肝內(nèi)外途徑的并發(fā)癥發(fā)生率及臨床成功率等數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，肝內(nèi)入路的并發(fā)癥發(fā)生率較高，且肝內(nèi)途徑中有3例患者在手術(shù)后死亡，但2種技術(shù)的臨床成功率相當(dāng)。在同一項(xiàng)研究中，也回顧比較了經(jīng)腔和經(jīng)乳頭支架置入術(shù)以及直接和會(huì)合支架置入術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率，結(jié)果未見顯著差異。該結(jié)論也被一項(xiàng)多中心的前瞻性研究［19］證實(shí)，該研究認(rèn)為肝外途徑可減少手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間，并降低中度不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?？傊?，目前的研究表明，雖然肝內(nèi)和肝外途徑的成功率相同，但后者似乎更安全。

3.2 EUS-CDS

EUS-CDS的手術(shù)流程如下：常規(guī)麻醉后，使用19號(hào)針穿刺膽總管并進(jìn)行膽管造影，確認(rèn)穿刺位置后插入導(dǎo)絲，使用球囊擴(kuò)張膽管，置入支架。術(shù)中所需工具和設(shè)備大部分與ERCP相同。目前臨床應(yīng)用的支架種類包括塑料支架、豬尾膽管支架、直式膽管支架和自膨脹金屬支架（未覆膜、半覆膜和全覆膜）等。

近期的一項(xiàng)回顧性研究［20］顯示，256例患者中有239例（93.3%）成功進(jìn)行了EUS-CDS手術(shù)。其中，230例患者的臨床癥狀得到顯著改善，25例（10.5%）患者發(fā)生了27次術(shù)后不良反應(yīng)。在一項(xiàng)包括了12項(xiàng)研究共623例患者的薈萃分析中［21］，EUS-CDS的手術(shù)成功率為95.0%（288/303），臨床成功率為93.1%（268/288）。

3.3 EUS-HGS

EUS-HGS的手術(shù)流程與EUS-CDS相似，常見膽管穿刺點(diǎn)包括Ⅲ段膽管（B3）和Ⅱ段膽管（B2）［22］。術(shù)中所需工具和設(shè)備與EUS-CDS大體相同。LI等［21］的薈萃分析顯示，EUS-HGS的手術(shù)成功率為96.6%（309/320），臨床成功率為91.3%（282/309），術(shù)后早期不良事件的發(fā)生率為17.5%（56/320）。MAO等［23］在納入13項(xiàng)研究的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，EUS-HGS的手術(shù)成功率為94.75%（379/400）。

根據(jù)目前的臨床隊(duì)列研究及薈萃分析結(jié)果，EUS-CDS和EUS-HGS在手術(shù)及臨床成功率和術(shù)后不良事件發(fā)生率等方面并無(wú)明顯優(yōu)劣差異。少數(shù)基線研究得出的結(jié)論尚不一致。一項(xiàng)針對(duì)惡性梗阻性黃疸的單中心回顧性研究［24］中，研究者納入了39例病例以分析EUS-HGS與EUS-CDS的優(yōu)劣，結(jié)果顯示前者的支架通暢時(shí)間更長(zhǎng)；針對(duì)EUS-BD主要不良事件反流性膽管炎的發(fā)生率的分析顯示，EUS-CDS是唯一的風(fēng)險(xiǎn)因素（優(yōu)勢(shì)比10.28；95%CI：1.686～62.733，P=0.012）。另一項(xiàng)單中心的前瞻性研究［25］中，納入的病例為ERCP失敗的無(wú)法外科手術(shù)切除的遠(yuǎn)端惡性膽道梗阻患者，49例患者隨機(jī)分組行EUS-HGS或EUS-CDS，結(jié)果顯示，這2種方法的技術(shù)成功率、安全性和手術(shù)時(shí)間大致相同，此外，生活質(zhì)量評(píng)估顯示無(wú)明顯差異。就臨床成功率而言，EUS-HGS略高，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。最近的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，EUS-CDS和EUS-HGS在療效和安全性方面無(wú)顯著差異［26］。

總之，總體數(shù)據(jù)表明，EUS-HGS和EUS-CDS同樣有效和安全。然而，在臨床成功率和安全性方面則更支持 EUS-HGS，但數(shù)據(jù)相當(dāng)有限。

3.4 EUS-RV

EUS-RV手術(shù)流程如下：常規(guī)麻醉后，EUS引導(dǎo)下使用19號(hào)或22號(hào)穿刺針穿刺膽總管，回抽膽汁確認(rèn)位置，注入造影劑顯示膽道樹；將導(dǎo)絲插入膽管推進(jìn)至十二指腸；退出穿刺針和EUS，將治療性十二指腸鏡沿導(dǎo)絲插入十二指腸，完成膽管插管。穿刺點(diǎn)可放置塑料支架、鼻膽管或金屬支架。

EUS-RV中入路選擇較復(fù)雜，根據(jù)MATSUBARA等［27］對(duì)于2017年至2020年16例ERCP失敗后的EUSRV病例進(jìn)行算法分析，結(jié)果顯示，選擇遠(yuǎn)端肝外膽管/十二指腸第二段作為穿刺點(diǎn)可顯著減少手術(shù)時(shí)間。

3.5 順行技術(shù)

對(duì)于順行技術(shù)的臨床研究數(shù)據(jù)較為有限。根據(jù)近期的1例病例報(bào)道［28］，EUS引導(dǎo)下的順行介入技術(shù)有望成為術(shù)后膽道狹窄或梗阻的理想治療方案。同時(shí)，亦有單中心回顧性研究［29］結(jié)果顯示，接受EUS引導(dǎo)下的順行介入患者的輻射暴露顯著高于EUSHGS組，提示內(nèi)鏡醫(yī)師在選擇EUS-BD路徑時(shí)可能亦需考慮輻射暴露情況。

3.6 經(jīng)乳頭入路與透壁入路比較

比較經(jīng)乳頭入路與透壁技術(shù)的數(shù)據(jù)有限。KHASHAB等［30］在35例患者中比較了EUS-RV與透壁技術(shù)，結(jié)果顯示，技術(shù)成功率、臨床成功率、住院時(shí)間及膽紅素水平下降具有可比性，且2組的不良事件和長(zhǎng)期結(jié)果相似，表明這2種技術(shù)同樣安全有效。DHIR等［18］的研究顯示，經(jīng)乳頭和透壁途徑手術(shù)的成功率和并發(fā)癥發(fā)生率沒(méi)有差異。最近的一項(xiàng)薈萃回歸分析［31］表明，經(jīng)乳頭引流方法成功率更高、并發(fā)癥更少。2種入路的技術(shù)成功率比較并無(wú)差異。考慮到上述所有數(shù)據(jù)，尚無(wú)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩鄻颖径嘀行牡碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持 EUS-BD為最佳應(yīng)用選擇。目前認(rèn)為，需要結(jié)合患者自身的解剖結(jié)構(gòu)變異程度和身體狀態(tài)確定最佳策略。

3.7 EUS-BD路徑選擇

在臨床應(yīng)用中，EUS-BD路徑通常根據(jù)患者十二指腸乳頭情況進(jìn)行選擇［32］。如果患者十二指腸乳頭存在解剖畸形、纖維化覆蓋或在ERCP術(shù)后不能順利插管，可選擇EUS引導(dǎo)的順行技術(shù)；如果仍可插管，則可選擇EUS輔助的會(huì)合技術(shù)；在上述技術(shù)失敗時(shí)，可選擇EUS-CDS或EUS-HGS。根據(jù)歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)（European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE）最新的治療性EUS指南［33］建議，EUS-HGS應(yīng)僅在專家中心進(jìn)行，并需在仔細(xì)考慮所有治療方案后進(jìn)行。

4 膽道良性狹窄的EUS-BD

關(guān)于膽道良性狹窄中使用EUS-BD 治療的數(shù)據(jù)很少，因?yàn)榇蠖鄶?shù)研究?jī)H包括惡性狹窄或沒(méi)有評(píng)估惡性和良性狹窄之間的差異。最近發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析［4］表明，483 例患者中只有4例具有 EUS-BD 的良性適應(yīng)證。一項(xiàng)納入240例EUS-BD患者的多中心、非隨機(jī)研究［16］中，共納入了包括194 例惡性疾病和44例良性疾病，與良性疾病相比，惡性疾病的成功率更高（90.2% vs 77.3%，P=0.02），不良事件發(fā)生率相同。這種差異的一個(gè)可能解釋是在惡性疾病中，膽管擴(kuò)張更顯著，且可能被腫瘤固定在十二指腸或胃上。另一種解釋可能是與所使用的支架類型有關(guān)。金屬支架或塑料支架的選擇通常取決于疾病的病因和分期；對(duì)于良性疾病，通常使用塑料支架。最近的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析［26］表明，惡性狹窄的臨床成功率高于良性狹窄，而2組的技術(shù)成功率相同。值得注意的是，目前的研究多集中于惡性疾病，良性疾病的樣本數(shù)量很少，因此，需要進(jìn)一步的前瞻性研究來(lái)確定 EUS-BD 在良性狹窄中的作用。

5 EUS-BD的不良事件

EUS-BD的主要不良事件包括膽漏、出血、膽管炎、敗血癥和腹膜炎，較罕見的并發(fā)癥有腹膜腔內(nèi)支架移位和致命性穿孔［31，34］。早期由于技術(shù)手段不成熟、配套設(shè)備不完善等因素，文獻(xiàn)［31，34］報(bào)道的EUS-BD技術(shù)的不良事件發(fā)生率為3.4%～38.6%，平均不良事件發(fā)生率達(dá)17.0%～18.9%。但隨著技術(shù)進(jìn)步和器械研發(fā)的進(jìn)展，最近發(fā)表的研究［8，35-37］顯示，EUS-BD的實(shí)際并發(fā)癥發(fā)生率較低。且在持續(xù)使用抗血小板和（或）抗凝藥物的患者中，行EUS-BD后出血的情況很少發(fā)生［38］。

最近的研究中并發(fā)癥發(fā)生率較低的部分原因可能是操作者越來(lái)越多地使用金屬支架，這些支架是專門為該適應(yīng)證設(shè)計(jì)的，可能降低膽漏的發(fā)生率。過(guò)去，EUS-BD多使用塑料支架，容易導(dǎo)致較高的膽汁滲漏率。KHASHAB等［39］對(duì)EUS-HGS與EUSCDS進(jìn)行了一項(xiàng)國(guó)際多中心研究，結(jié)果表明，與金屬支架相比，接受塑料支架植入患者的不良事件明顯更常見（43% vs 13%）。GUPTA等［18］的研究表明使用塑料支架與較高的膽管炎發(fā)病率有關(guān)。最近的1項(xiàng)薈萃分析［26］證實(shí)，金屬支架的不良事件發(fā)生率低于塑料支架。因此，目前EUS-BD推薦使用金屬支架，可降低不良事件發(fā)生率，提高技術(shù)成功率。

6 展望

EUS-BD是一種新興的技術(shù)，目前的研究已充分證明其安全性和有效性，臨床上已越來(lái)越多地被用作ERCP失敗后PTBD的更好的替代治療手段。

目前關(guān)于EUS-BD的研究熱點(diǎn)主要集中在教學(xué)模型方面，主流研究方向是構(gòu)建穩(wěn)定有效的梗阻性黃疸豬模型，以供內(nèi)鏡醫(yī)師練習(xí)EUS-BD技術(shù)或進(jìn)行改良支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。國(guó)內(nèi)外的研究［40］進(jìn)展多為通過(guò)射頻消融技術(shù)構(gòu)建動(dòng)物模型，但這一方式的成模時(shí)間多在2周以上，且造價(jià)較高，難以在所有中心普及使用。另一研究方向?yàn)橥ㄟ^(guò)互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)幫助練習(xí)EUS-BD技術(shù)，如通過(guò)增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)（augmented reality，AR）技術(shù)及虛擬現(xiàn)實(shí)（airtual reality，VR）技術(shù)幫助新手學(xué)員學(xué)習(xí)EUS技術(shù)。

另一方面，目前尚無(wú)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持EUS-BD的最佳實(shí)施策略，現(xiàn)階段公認(rèn)的最佳手段是根據(jù)患者的解剖結(jié)構(gòu)和狀況進(jìn)行個(gè)體化處置。相信隨著技術(shù)進(jìn)步和研究的深入，EUS-BD作為主要的膽管引流技術(shù)，將會(huì)發(fā)揮更加重要的作用。