動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI紋理特征對(duì)膠質(zhì)瘤級(jí)別及異檸檬酸脫氫酶基因表型的判斷價(jià)值

張雅旋， 王森， 曹博強(qiáng)， 劉萱， 徐笑， 張寅

膠質(zhì)瘤為腦部惡性腫瘤之一，根據(jù)組織病理學(xué)形態(tài)可分為低級(jí)別膠質(zhì)瘤(low-gradegliomas，LGG)和高級(jí)別膠質(zhì)瘤(high-gradegliomas，HGG)，其中LGG分化程度較高，預(yù)后較好；HGG分化程度較低，核分裂像明顯，預(yù)后較差。有研究表明，異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)突變型膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后優(yōu)于IDH野生型[1-2]。另有研究報(bào)道，WHO Ⅳ級(jí)伴IDH突變型膠質(zhì)瘤患者的中位總生存期可達(dá)31個(gè)月，而IDH野生型患者僅15個(gè)月[3]。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(dynamic-contrastenhanced-magnetic resonance imaging，DCE-MRI)是一種通過注射對(duì)比劑分析病變微血管通透性的技術(shù)。DCE-MRI能夠敏感地反映腫瘤內(nèi)部新生血管情況[4]，在抗血管生成藥治療評(píng)價(jià)[5]、放射性損傷與復(fù)發(fā)鑒別[6]、腫瘤內(nèi)部不成熟血管密度評(píng)估[7]、WHO分級(jí)和膠質(zhì)瘤的鑒別診斷[8]等方面均顯示出重要的臨床價(jià)值。既往DCE-MRI研究主要通過在腫瘤強(qiáng)化顯著區(qū)域放置一定大小的感興趣區(qū)(region of interest，ROI)評(píng)價(jià)腫瘤內(nèi)血管的通透性，選取位置具有主觀性，且無法反映膠質(zhì)瘤的異質(zhì)性。DCE-MRI紋理分析是利用影像學(xué)圖像的灰度位置和強(qiáng)度進(jìn)行影像學(xué)分析，進(jìn)而分析惡性腫瘤的異質(zhì)性，可客觀反映惡性腫瘤的內(nèi)部血流灌注狀況，以評(píng)估其異質(zhì)性[9]。另外，DCE-MRI可定量分析不同級(jí)別膠質(zhì)瘤的微循環(huán)狀態(tài)，明確IDH的基因表型。本研究旨在考察DCE-MRI紋理特征對(duì)膠質(zhì)瘤級(jí)別及IDH基因表型的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月至2020年12月就診于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科的膠質(zhì)瘤患者36例，其中男19例、女17例，年齡23～69歲，中位年齡48歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)診斷為膠質(zhì)瘤；②分子病理資料完整；③MRI影像資料完整，影像學(xué)圖像清晰；④未接受放療、化療及基因靶向治療；⑤年齡18～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重心腦血管疾?。虎诎橛袊?yán)重肝腎功能不全；③妊娠和哺乳期女性。36例膠質(zhì)瘤患者根據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(2016版)[10]分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，Ⅰ級(jí)3例、Ⅱ級(jí)10例、Ⅲ級(jí)15例、Ⅳ級(jí)8例，其中低級(jí)別膠質(zhì)瘤(Ⅰ～Ⅱ級(jí)，LGG組)13例，高級(jí)別膠質(zhì)瘤(Ⅲ～Ⅳ級(jí)，HGG組)23例。IDH突變型(IDH突變組，20例)：IDH2基因172號(hào)密碼子或IDH1基因132號(hào)密碼子突變[3]；IDH野生型(IDH野生組，16例)：IDH2基因172號(hào)密碼子或IDH1基因132號(hào)密碼子未發(fā)現(xiàn)突變。

1.2 影像學(xué)檢查 采用3.0 T超導(dǎo)MR掃描儀(荷蘭Philips Achieve公司)進(jìn)行磁共振成像檢查，掃描序列主要包括軸面T1WI及T2WI平掃、軸面DCE和軸面、矢狀面、冠狀面T1WI增強(qiáng)和磁共振成像液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)。T1WI參數(shù)：采用反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列，回波時(shí)間(time of echo，TE)20 ms，反轉(zhuǎn)時(shí)間(inversion time，TI)800 ms，重復(fù)時(shí)間(repetition time，TR)2 000 ms；T2WI參數(shù)：采用快速自旋回波序列，TE 80 ms，TR 3 000 ms；FLAIR參數(shù)：TI 2 800 ms，TE120 ms，F(xiàn)OV220 mm×220 mm，TR 11 000 ms；層厚6 mm，層間距1 mm，反轉(zhuǎn)角120°。DCE序列參數(shù)：采用THRIVE序列，TE 1.9 ms，TR 3.9 ms，層厚3 mm，反轉(zhuǎn)角12°，F(xiàn)OV 220 mm×180 mm，矩陣220×180，共采集65個(gè)時(shí)相數(shù)據(jù)，于第4個(gè)動(dòng)態(tài)掃描時(shí)相，應(yīng)用高壓注射器經(jīng)肘靜脈注射對(duì)比劑釓雙胺(美國GE藥業(yè)公司)，流率2.5 ml/s，劑量0.1 mmol/kg，然后應(yīng)用20 ml生理鹽水以相同流速?zèng)_洗。

1.3 影像學(xué)數(shù)據(jù)分析 采用Omni Kinetics軟件V2.0.10(美國GE公司)進(jìn)行影像學(xué)數(shù)據(jù)分析，先后導(dǎo)入5個(gè)多翻轉(zhuǎn)角原始動(dòng)態(tài)增強(qiáng)和多反轉(zhuǎn)角數(shù)據(jù)，自動(dòng)進(jìn)行T1 mapping計(jì)算，從而獲得由時(shí)間亮度信號(hào)到時(shí)間濃度信號(hào)的轉(zhuǎn)換，選取較好的靜脈管勾畫ROI，注意避開囊性病變和壞死病變，將時(shí)間濃度曲線作為血管輸入函數(shù)(arterial input function，AIF)，利用血流動(dòng)力學(xué)雙室模型對(duì)ROI行滲透性定量分析，得到血漿容積分?jǐn)?shù)(blood plasma volume，Vp)、血管外細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)(extravascular extracellular space per unit volume of tissue，Ve)、速率常數(shù)(rate constant，Kep)、雙室模型計(jì)算生成全腦的容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(volume transfer constant，Ktrans)及AUC參數(shù)圖。基于灰度共生矩陣法，提取能量(Enegry，Ene)、熵(Entropy, Ent)及逆差矩(inverse difference moment，IDM)等紋理特征，獲取EneKtrans、EneKep、EneVe、EneVp、EneAUC、EntKtrans、EntKep、EntVe、EntVp、IDMKtrans和IDMVe相關(guān)數(shù)值。全部影像學(xué)圖像由2名影像科醫(yī)師進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 不同級(jí)別膠質(zhì)瘤DCE-MRI紋理分析參數(shù)值比較 在腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)，LGG組EneVp、EntKtrans、EntVe和IDMVe高于HGG組(P<0.05)，兩組Kep、Vp、AUC等紋理特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 不同級(jí)別膠質(zhì)瘤DCE-MRI各參數(shù)的紋理特征比較

2.2 IDH突變型與野生型膠質(zhì)瘤DCE-MRI紋理特征比較 在腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)，IDH突變組EneKtrans、EneVe、EneVp、IDMKtrans和IDMVe高于IDH野生組(P<0.05)，IDH突變組EntKtrans、EntVe和EntVp低于IDH野生組(P<0.05)，兩組Kep、Vp、AUC等紋理特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 IDH突變型與野生型膠質(zhì)瘤DCE-MRI紋理特征比較

2.3 膠質(zhì)瘤分級(jí)及IDH突變的DCE-MRI紋理分析

DCE-MRI紋理特征診斷不同級(jí)別膠質(zhì)瘤中，IDMKtrans的AUC低于IDMVe，IDMKtrans的敏感度和特異度適中，IDMVe的特異度較高、敏感度較差。DCE-MRI紋理特征診斷不同IDH表型膠質(zhì)瘤中，EntKtrans的AUC及敏感度均最高、特異度最低，IDMVe的特異度最高、敏感度最低，見表3、表4及圖1、圖2。

表3 DCE-MRI紋理特征對(duì)不同級(jí)別膠質(zhì)瘤的效能

表4 DCE-MRI紋理特征對(duì)IDH不同表型膠質(zhì)瘤的效能

圖1 DCE-MRI紋理特征對(duì)不同級(jí)別膠質(zhì)瘤的診斷效能

圖2 DCE-MRI紋理特征對(duì)高級(jí)別膠質(zhì)瘤IDH基因表型的診斷效能

3 討論

IDH基因在細(xì)胞代謝和血管生成方面具有重要作用。IDH突變型膠質(zhì)瘤患者的化療敏感度和生存預(yù)后均優(yōu)于IDH野生型。而對(duì)于IDH突變狀態(tài)的判斷，外周血基因檢查敏感度及特異度均較低，且常規(guī)影像手段難以區(qū)分。目前，IDH突變狀態(tài)的常用評(píng)估方法是活組織檢查(活檢)或手術(shù)切除后的免疫組化分析?；顧z為侵入性檢測(cè)方法，具有一定的風(fēng)險(xiǎn)性。因此，探究術(shù)前非侵入性預(yù)測(cè)腫瘤IDH突變狀態(tài)的方法非常重要。高級(jí)別IDH野生型膠質(zhì)瘤中的次全切除與腫瘤總生存期相關(guān)，而IDH突變型神經(jīng)膠質(zhì)瘤中完全切除則有益于提高患者的生存率。在同組織學(xué)分級(jí)中，IDH突變型神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后優(yōu)于IDH野生型[1-2]。IDH突變型膠質(zhì)瘤對(duì)替莫唑胺的反應(yīng)優(yōu)于IDH野生型，提示新輔助化療更適用于不能行手術(shù)切除的膠質(zhì)瘤患者。而大多數(shù)低級(jí)別IDH野生型神經(jīng)膠質(zhì)瘤在臨床表現(xiàn)上與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相似。

MRI是腦腫瘤成像的首選方法，其組織對(duì)比度清晰，可評(píng)估腦腫瘤惡性程度，但無法有效判斷IDH基因型。紋理分析是一種圖像后處理技術(shù)，可通過對(duì)圖像灰度值的變化規(guī)律、特征和分布模式進(jìn)行量化，從而獲取信息[11]。臨床常用紋理特征包括相關(guān)性、能量、逆差矩、慣性和熵。此外，與既往ROI放置方法相比，全瘤ROI勾畫可提供客觀、全面的影像學(xué)信息[7]。已有研究顯示，基于MRI常規(guī)序列(如T2WI等)的紋理分析，能夠?yàn)槟z質(zhì)瘤WHO分級(jí)[12]、1p19q聯(lián)合缺失[13]、MGMT啟動(dòng)子甲基化[14]等方面提供幫助。本研究結(jié)果顯示，IDH突變組EntKtrans、EntVe和EntVp低于IDH野生組，提示膠質(zhì)瘤中IDH突變型的內(nèi)部組織異質(zhì)性較小。這與Qi等[15]的報(bào)道相一致，認(rèn)為IDH突變型膠質(zhì)瘤的邊界更為清晰，這種異質(zhì)性的差異能夠反映腫瘤細(xì)胞的排列方式。熵是目前臨床較為廣泛的影像學(xué)紋理特征，在多種惡性腫瘤的診治過程中均發(fā)揮重要作用。另外，本研究結(jié)果顯示，在腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)，IDH突變組EneKtrans、EneVe、EneVp、IDMKtrans和IDMVe高于IDH野生組，提示IDH突變型膠質(zhì)瘤的逆差矩顯著大于IDH野生型，高級(jí)別IDH突變型膠質(zhì)瘤內(nèi)部組織的局部均勻度相對(duì)較高。Raja等[16]利用DCE-MRI紋理分析對(duì)膠質(zhì)瘤分級(jí)進(jìn)行研究，亦發(fā)現(xiàn)DCE-MRI紋理分析中逆差矩在不同級(jí)別膠質(zhì)瘤的鑒別上具有臨床意義。本研究在腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)，LGG組EneVp、EntKtrans、EntVe和IDMVe高于HGG組。同時(shí)，在EntKtrans、EntVe與IDMKtrans、IDMVe的紋理參數(shù)中，IDMVe的逆差矩對(duì)于鑒別膠質(zhì)瘤不同基因型的特異度最高[17]。

綜上所述，DEC-MRI影像學(xué)紋理分析對(duì)于膠質(zhì)瘤級(jí)別和IDH基因表型的臨床鑒別具有積極意義。