68Ga-PSMA PET/CT預(yù)測(cè)PSA<20.0 μg/L有臨床意義前列腺癌的效能和價(jià)值

毛亮， 趙軍， 李文成， 張樂(lè)樂(lè)， 俞飛， 徐鄭， 朱佳庚， 蘇江浩， 王峰， 孫宏斌

在低前列腺特異抗原(PSA)(4.0～20.0 μg/L)水平人群中早期發(fā)現(xiàn)影響生存的高危前列腺癌(prostatic carcinoma, PCa)是臨床研究的熱點(diǎn)。國(guó)外已經(jīng)報(bào)道建立PCa風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)穿刺結(jié)果進(jìn)行預(yù)測(cè)，進(jìn)而提高穿刺獲益。近年來(lái)，基于前列腺影像和數(shù)據(jù)報(bào)告系統(tǒng)v2(PI-RADS v2)及fPSA/PSA、PSAD、PHI等指數(shù)構(gòu)建多參數(shù)PCa風(fēng)險(xiǎn)模型得到國(guó)內(nèi)臨床關(guān)注[1-3]。但PI-RADS v2僅側(cè)重對(duì)mpMRI圖像的解讀，是一主觀評(píng)價(jià)方式，不同建模人群存在診斷敏感性和特異性差異，同時(shí)，對(duì)低PSA水平人群的診斷效能不足。

68Ga-PSMA PET/CT是現(xiàn)今最前沿的PCa分子影像診斷技術(shù)，對(duì)有臨床意義前列腺癌(csPCa)的診斷敏感性和特異性均優(yōu)于mpMRI[4]。我們前期報(bào)道68Ga-PSMA PET/CT對(duì)PSA 4.0～20.0 μg/L患者csPCa診斷敏感性為73.7%，特異性為93.1%，準(zhǔn)確性為85.4%[5]。本研究構(gòu)建基于SUVmax多參數(shù)csPCa 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，評(píng)估其對(duì)低PSA患者csPCa預(yù)測(cè)效能和診斷價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧分析2018年10月至2020年9月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院接受68Ga-PSMA PET/CT檢查且血清PSA 4.0～20.0 μg/L患者臨床資料，入選60例，年齡52～89歲，中位年齡73歲。其中，68Ga-PSMA PET/CT陽(yáng)性29例，接受PSMA-PET/CT靶向穿刺活檢(PET-TB)；陰性患者 31例，行直腸超聲引導(dǎo)下飽和穿刺活檢(TRUS-GB)。PET-TB采用俯臥位、經(jīng)臀肌群入路單針穿刺新模式。PET-TB病理診斷陰性患者擇日行TRUS-GB+1針可疑病灶區(qū)穿刺作為補(bǔ)充穿刺活檢。入組排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床以及影像資料不完整；②重復(fù)穿刺患者③初次診斷無(wú)其他惡性腫瘤。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，均簽署知情同意書(shū)。

1.2 檢查方法68Ga-PSMA PET/CT檢查 按課題組已報(bào)道的方法進(jìn)行[6]。68Ga-PSMA放射性化學(xué)純度>99%?；颊哽o脈注射68Ga-PSMA 103.2～173.9 MBq，60 min后行PET/CT顯像(United Imaging 112，型號(hào)uMI 780)，3 min/床位，掃描范圍從顱頂部至大腿根部。PET采集4～7個(gè)床位。陽(yáng)性病灶患者加做俯臥位骨盆部PET掃描，便于PET-TB時(shí)PET圖像和實(shí)時(shí)盆腔CT平掃進(jìn)行融合。采用視覺(jué)分析和ROI半定量分析，計(jì)算放射性核素最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximal standarduptake value，SUVmax)。前列腺內(nèi)出現(xiàn)異常濃聚病灶且SUVmax≥8.0者判為csPCa陽(yáng)性病灶[5]，并作為PET-TB穿刺靶標(biāo)。對(duì)多發(fā)濃聚病灶患者，選取SUVmax最高者(代表惡性度最高)為穿刺靶標(biāo)。前列腺內(nèi)核素病灶分散且SUVmax<8.0者判為陰性病灶，接受TRUS-GB。

68Ga-PSMA PET/CT引導(dǎo)穿刺(PET-TB)根據(jù)課題組已報(bào)道的方法進(jìn)行[7]?；颊邿o(wú)需術(shù)前灌腸。取俯臥位，行盆腔CT平掃(層厚5 mm，層距5 mm)，CT圖像與68Ga-PSMA PET/CT圖像進(jìn)行融合。抉擇穿刺靶點(diǎn)，在CT圖像上預(yù)先設(shè)計(jì)穿刺路線和角度，并測(cè)量穿刺深度。金屬欄柵標(biāo)記法在患者臀部體表定位穿刺點(diǎn)，2%利多卡因浸潤(rùn)麻醉。Argon Angiotech 17G活檢套管針(針長(zhǎng)20 cm)在CT實(shí)時(shí)引導(dǎo)下按預(yù)設(shè)穿刺路徑經(jīng)由臀大肌、坐骨肛門(mén)窩和肛提肌進(jìn)入前列腺內(nèi)目標(biāo)靶區(qū)，僅穿刺一針。18G全自動(dòng)活檢槍(槍槽檔位13～33 mm)采用同軸活檢技術(shù)取材2～3條。術(shù)畢5～10 min后行盆腔CT掃描，確認(rèn)無(wú)出血后結(jié)束操作。穿刺標(biāo)本置甲醛溶液中送病檢。

超聲引導(dǎo)下經(jīng)直腸穿刺活檢(TRUS-GB)穿刺術(shù)前1 h灌腸排便?；颊呷∽髠?cè)臥位，肛門(mén)內(nèi)局部麻醉，B超(PRO Foucs 2202 Ultra View，BK)引導(dǎo)下應(yīng)用18 G穿刺針(美國(guó)，巴德公司)行前列腺穿刺活檢。在前列腺兩側(cè)葉近中線及外周帶外側(cè)4個(gè)矢狀位平面分別行3針穿刺，共12針。術(shù)后常規(guī)口服抗生素3 d。

1.3 病理檢查 穿刺病理需與PCa根治術(shù)后組織病理進(jìn)行比較。最終診斷結(jié)果設(shè)為：①根治術(shù)后病理，②穿刺病理(患者未接受根治手術(shù))，③PET-TB病理陰性者以 TRUS-GB +1針可疑病灶穿刺病理為最終結(jié)果。csPCa 診斷標(biāo)準(zhǔn)：任何 Gleason 評(píng)分≥7(4+3)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。服從正態(tài)分布計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。以SUVmax建立Logistic回歸預(yù)測(cè)模型，受試者工作特征曲線ROC分析其診斷效能。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PET-TB穿刺示意圖 見(jiàn)圖1。

1A:CT圖像;1B:PSMA- PET/CT顯示前列腺左側(cè)外周帶及移行帶兩枚陽(yáng)性病灶，其中SUVmax最強(qiáng)的病灶為21.49;1C:PET和CT融合圖像;1D：融合圖像上模擬穿刺路徑和角度，穿刺深度為9.4 cm；1E：同一平面的CT圖像；1F：CT圖像上實(shí)時(shí)引導(dǎo)經(jīng)臀肌入路，穿刺針進(jìn)入靶標(biāo)病灶；1G：穿刺樣本一條，2.5 cm；1H：前列腺癌組織病理(HE染色，10×10)，Gleason4+4；1I：免疫組化PSMA陽(yáng)性(免疫組化，10×10)圖1 PET-TB 示意圖(男，74歲，血清 PSA17.75 μg/L，俯臥位)

2.2 建模人群基線特征及診斷結(jié)果 60例患者中PCa檢出率41.7%(25/60)，csPCa 35.0%(21/60)。29例PET陽(yáng)性患者經(jīng)PET-TB單針穿刺確診PCa 20例，TRUS-GB補(bǔ)充穿刺確診PCa2例，共檢出csPCa19例；31例PET陰性患者經(jīng)TRUS-GB確診PCa 3例，檢出csPCa2例?；颊逷SA值、年齡、SUVmax值分布見(jiàn)表1。

表1 建模人群基線特征

2.3 csPCa 診斷效能 SUVmaxcut-off值為10.075，ROC曲線下面積為0.918，顯著高于PSA(0.620)和年齡(0.635)曲線下面積。csPCa診斷敏感性76.5%，特異性90.9%，見(jiàn)圖2。

圖2 csPCa的效能檢測(cè)ROC曲線

2.4 模型建立 多因素Logistic回歸分析顯示，經(jīng)log2正態(tài)轉(zhuǎn)化后的SUVmax是csPCa獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。以PSA、年齡和SUVmax構(gòu)建多參數(shù)預(yù)測(cè)模型，回歸模型公式為logit(P)=-3.40219×log2(SUVmax)-0.09562×PSA +0.07545×年齡-15.88705。繪制ROC曲線，曲線下面積為0.927，敏感性為88.2%，特異性為81.8%。將logit(P)≥-0.906定義為高風(fēng)險(xiǎn)，logit(P)<-0.906定義為低風(fēng)險(xiǎn)，本組23例患者為高風(fēng)險(xiǎn)，37例為低風(fēng)險(xiǎn)，高風(fēng)險(xiǎn)患者csPCa檢出率高于低風(fēng)險(xiǎn)患者(70.83%vs.8.11%，P<0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖3和表2。

圖3 csPCa的多參數(shù)預(yù)測(cè)模型ROC曲線

表2 Logistic回歸分析

3 討論

PCa診斷目標(biāo)是早期發(fā)現(xiàn)影響生存的高危疾病，同時(shí)減少不必要的過(guò)度診斷。目前，低PSA水平(4.0～20.0 μg/L)人群PCa診斷效率整體較低[8-9]，國(guó)內(nèi)僅為25%～35%[10]，而診斷明確患者中csPCa陽(yáng)性率不足30%[11-12]。建立PCa風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型可指導(dǎo)穿刺獲益，提升低PSA水平人群csPCa診斷效能，對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。

基于fPSA/PSA、PSAD的前列腺穿刺風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型如歐洲隨機(jī)研究篩查前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算模型、北美前列腺癌預(yù)防實(shí)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算模型等已在歐美各國(guó)廣泛使用。但歐美模型不完全適合中國(guó)患者。國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道PI-RADS v2和fPSA/PSA、PSAD、PHI的多參數(shù)PCa風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，如Logistic回歸預(yù)測(cè)模型[1-2]，列線圖模型等[3]，但預(yù)測(cè)效能不一。有報(bào)道PI-RADS 4分且PSAD>0.17時(shí)預(yù)測(cè)csPCa陽(yáng)性率僅>30%[13]。同時(shí)，PI-RADS評(píng)分≤3分患者仍面臨積極穿刺還是主動(dòng)監(jiān)測(cè)的定性困難[14]。PI-RADS v2對(duì)低PSA水平人群的診斷效能不足，有csPCa漏診約35%的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

68Ga-PSMA PET/CT對(duì)csPCa有極高的診斷敏感性和準(zhǔn)確性。SUVmax值是由PET/CT半定量法測(cè)出，客觀反映腫瘤對(duì)68Ga-PSMA的攝取，且SUVmax值越高，腫瘤的惡性級(jí)別越高。一組臨床數(shù)據(jù)顯示[16-17]，臨床中、高危PCa(Gleason≥4+3)患者SUVmax值波幅8.2～8.8和16.0～21.0，低危PCa(Gleason3+3，3+4)SUVmax值則介于5.9～9.6。Fendler[17]報(bào)道以SUVmax6.5為界值，68Ga-PSMA PET/CT診斷PCa敏感性為67%，特異性為92%。以SUVmax8.0為界值，我們報(bào)道68Ga-PSMA PET/CT診斷PCa敏感性為91.7%，特異性為94.1%，PET/CT陰性患者PCa檢出率僅8.6%[7]，提示SUVmax對(duì)前列腺穿刺活檢有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。目前，基于SUVmax建立csPCa風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型文獻(xiàn)報(bào)道甚少，尤其是對(duì)低值PSA患者。

我們前期報(bào)道了68Ga-PSMA PET/CT對(duì)PSA 4.0～20.0 μg/L中國(guó)患者csPCa的診斷價(jià)值[5]，基于此，本研究初步構(gòu)建SUVmax多參數(shù)csPCa風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。多因素Logistic回歸分析顯示經(jīng)log2正態(tài)轉(zhuǎn)化后的SUVmax是csPCa獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，所建立的預(yù)測(cè)模型ROC曲線下面積為0.927，診斷敏感性88.2%，特異性81.8%，其預(yù)測(cè)csPCa效能優(yōu)于國(guó)內(nèi)劉辰[18]研究報(bào)道(敏感性和特異性分別為87.8%和66.7%)。以logit(P)=-0.906為csPCa風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)界值，本模型顯示高風(fēng)險(xiǎn)患者csPCa檢出率高于低風(fēng)險(xiǎn)患者(70.83%vs.8.11%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鑒于低風(fēng)險(xiǎn)患者極低的csPCa檢出率，我們建議對(duì)于logit(P)<-0.906低風(fēng)險(xiǎn)患者可暫緩穿刺活檢并密切隨訪。

我們首次報(bào)道了基于SUVmax預(yù)測(cè)低值PSA(<20.0 μg/L)患者csPCa風(fēng)險(xiǎn)模型，其在預(yù)測(cè)穿刺活檢獲益并提升csPCa診斷效能中具有一定指導(dǎo)意義。但本數(shù)據(jù)僅為單中心臨床研究數(shù)據(jù)，同時(shí)樣本量小，尚不能用于推廣應(yīng)用。另外，PSMA表達(dá)陰性或減低患者，本模型有漏診風(fēng)險(xiǎn)。未來(lái)需大樣本臨床病例開(kāi)展前瞻性研究論證其臨床實(shí)用價(jià)值。本模型未納入fPSA/PSA、PSAD和PHI等臨床常用參數(shù)也存在一定的缺陷。