二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽干預(yù)糖尿病前期的中期效果觀察Δ

郭智慧，李 會(huì)，董 釗，金思彤，周艷茹，楊春偉，王彩寧

(1.開灤總醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 唐山063000； 2.唐山市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 唐山 063000)

糖尿病流行病學(xué)橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)成年人總糖尿病加權(quán)患病率為11.2%[1]。我國(guó)糖尿病以2型糖尿病為主[2]。通過持續(xù)的監(jiān)測(cè)和有效的控制干預(yù)，可以降低2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]?！吨袊?guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》[4]提出三級(jí)預(yù)防目標(biāo)，對(duì)于糖尿病前期人群應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)，以預(yù)防或延遲2型糖尿病的發(fā)生。根據(jù)不同的診斷切點(diǎn)值，我國(guó)糖尿病前期患病率為15.5%～35.2%，該人群較糖尿病患者數(shù)量更為龐大[5]。除生活方式干預(yù)外，對(duì)于無法嚴(yán)格遵守生活方式者和有經(jīng)濟(jì)條件者可考慮在生活方式干預(yù)的同時(shí)啟動(dòng)藥物干預(yù)，對(duì)于生活方式干預(yù)后高血糖進(jìn)展者也需進(jìn)行藥物干預(yù)。對(duì)于糖尿病前期，阿卡波糖和二甲雙胍是目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用較多的干預(yù)藥物。國(guó)外的一項(xiàng)前瞻性研究比較了采用二甲雙胍、吡格列酮、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑和生活方式療法，與二甲雙胍、吡格列酮和生活方式療法分別干預(yù)糖尿病前期的效果，平均隨訪32.09個(gè)月后，聯(lián)合GLP-1受體激動(dòng)劑組無1例進(jìn)展為2型糖尿病，效果明顯優(yōu)于未使用GLP-1受體激動(dòng)劑組[6]?；诖耍瑸橛^察聯(lián)合應(yīng)用GLP-1受體激動(dòng)劑在我國(guó)糖尿病前期人群中的干預(yù)效果，本研究比較了在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上采用二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽治療與二甲雙胍單藥治療對(duì)糖尿病前期轉(zhuǎn)歸的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從2018年于開灤總醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)進(jìn)行糖尿病篩查人群中抽取空腹血糖受損(IFG)或糖耐量減低(IGT)的糖尿病前期患者180例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中國(guó)成人2型糖尿病預(yù)防的專家共識(shí)》[7]，空腹血糖(FBG)≥6.1 mmol/L但<7.0 mmol/L，糖負(fù)荷后2 h血糖<7.8 mmol/L為IFG；糖負(fù)荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L但<11.1 mmol/L為IGT；FBG<7.0 mmol/L，糖負(fù)荷后2 h血糖>7.8 mmol/L但<11.1 mmol/L為IFG+IGT。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡>40歲；既往未進(jìn)行過降糖治療；了解研究?jī)?nèi)容并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能異常、甲狀腺功能異常者；妊娠期及哺乳期婦女；合并惡性腫瘤者。采用完全隨機(jī)化分組法，通過軟件產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)進(jìn)行隨機(jī)化，軟件調(diào)整使分組后各組例數(shù)相等。分為A組(生活方式干預(yù))、B組(生活方式干預(yù)+二甲雙胍)和C組(生活方式干預(yù)+二甲雙胍+利拉魯肽)，每組60例，IFG、IGT和IFG+IGT每個(gè)亞組各20例。研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(受理號(hào):2017-11-121)。

1.2 方法

(1)A組患者入組后接受糖尿病健康教育；根據(jù)患者情況制定個(gè)體化飲食方案，以優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)為主，配合新鮮蔬菜、谷類，少油少鹽；每日進(jìn)行20～40 min的規(guī)律運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度≥運(yùn)動(dòng)后心率+年齡-170[8]。鼓勵(lì)戒煙、限酒。課題組人員定時(shí)督促。(2)B組患者口服鹽酸二甲雙胍片(規(guī)格：0.5 g)，1次0.5 g，1日2次；同時(shí)，生活方式干預(yù)方法同A組。(3)C組患者腹部或上臂皮下注射利拉魯肽注射液(規(guī)格，3 mL∶ 18 mg)，1次0.6 mg，1日1次，1周后增加劑量至1次1.2 mg，1日1次；其他干預(yù)方式與B組相同。

1.3 觀察指標(biāo)

干預(yù)后每6個(gè)月進(jìn)行1次隨訪，檢測(cè)患者FBG、餐后2 h血糖(2 hBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)和血清總膽固醇(TC)水平，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)。如果在隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)進(jìn)展為糖尿病，則2周后復(fù)查2 hBG，確診糖尿病為觀察終點(diǎn)。記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般資料比較

A組2例患者未完成隨訪，剔除出本研究，B組1例患者失訪，C組2例患者失訪，共175例患者完成隨訪，平均隨訪(28.56±4.03)個(gè)月。三組患者年齡、BMI和血壓等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 三組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information among three groups

2.2 三組患者干預(yù)前及末次隨訪血糖水平比較

干預(yù)前，三組中IFG、IGT和IFG+IGT 3個(gè)亞組患者的FBG、2 hBG和HbA1c水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。末次隨訪時(shí)，A組中IGT亞組患者的2 hBG水平低于干預(yù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組和C組中IFG、IFG+IGT亞組患者的FBG水平低于干預(yù)前，IGT、IFG+IGT亞組患者的2 hBG水平低于干預(yù)前，且均低于A組的對(duì)應(yīng)亞組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組中IGT亞組患者的2 hBG水平低于干預(yù)前，C組中IGT亞組患者的2 hBG水平低于干預(yù)前和A組的IGT亞組，C組中IFG亞組患者的FBG水平和IFG+IGT亞組患者的2 hBG水平低于B組的對(duì)應(yīng)亞組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；除了A組中IFG亞組患者HbA1c水平高于干預(yù)前之外，其余組患者的HbA1c水平均低于干預(yù)前，但干預(yù)前后和組間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 三組患者干預(yù)前及末次隨訪血糖指標(biāo)水平比較Tab 2 Comparison of blood glucose among three groups before the intervention and the last

2.3 三組患者干預(yù)前及末次隨訪TC、BMI水平比較

干預(yù)前，三組各亞組患者的TC和BMI水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。末次隨訪時(shí)，B組和C組各亞組患者的TC水平、C組各亞組患者的BMI水平低于干預(yù)前和A組，C組中IGT和IFG+IGT亞組患者的BMI水平低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 三組患者干預(yù)前及末次隨訪TC、BMI水平比較Tab 3 Comparison of TC and BMI levels among three groups before the intervention and the last follow-up

2.4 三組患者轉(zhuǎn)歸情況比較

A組、B組和C組患者的2型糖尿病進(jìn)展率分別為18.97%(11/58)、6.78%(4/59)和0%(0/58)；B組患者低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.885，P=0.048)；C組患者低于A組和B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(與A組比較，χ2=12.152，P=0.000；與B組比較，χ2=4.071，P=0.043)，見表4。

表4 三組患者轉(zhuǎn)歸情況比較[例(%)]Tab 4 Comparison of patients’ outcomes among three groups [cases (%)]

2.5 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

A組患者無不良反應(yīng)發(fā)生；B組中6例患者有輕微惡心嘔吐、輕度腹脹等胃腸道反應(yīng)；C組中2例患者治療初期出現(xiàn)厭食，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)明顯緩解，8例患者出現(xiàn)惡心、腹瀉、腹脹和消化不良癥狀。B組、C組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.17%(6/59)、17.24%(10/58)，組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.239，P=0.265)。

3 討論

早期發(fā)現(xiàn)糖尿病前期人群并進(jìn)行有效的干預(yù)是降低糖尿病患病率的重點(diǎn)[9-10]。Meta分析結(jié)果顯示，IGT、IFG與腦卒中、冠心病等心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[11]。糖尿病前期與癡呆、抑郁以及視網(wǎng)膜等微血管病變的發(fā)病均相關(guān)[12-14]。說明高血糖的損害在進(jìn)展為糖尿病之前就已經(jīng)發(fā)生。糖尿病前期個(gè)體的干預(yù)目標(biāo)是逆轉(zhuǎn)高血糖為正常血糖、如無法逆轉(zhuǎn)，則至少維持在糖尿病前期，延緩進(jìn)展為糖尿病的進(jìn)程。

二甲雙胍為治療2型糖尿病的一線用藥[15]。糖尿病前期患者應(yīng)用二甲雙胍干預(yù)后，可降低進(jìn)展率[16-17]。本研究結(jié)果亦顯示，與單純生活方式干預(yù)組比較，二甲雙胍組患者的平均FBG、2 hBG水平改善效果更好，進(jìn)展為2型糖尿病的概率更低?？刂骑嬍?、規(guī)律運(yùn)動(dòng)需要長(zhǎng)期堅(jiān)持。更為困難的是，現(xiàn)代人工作時(shí)間延長(zhǎng)，頻繁差旅甚至酒桌應(yīng)酬，在客觀上限制了運(yùn)動(dòng)飲食等健康生活方式的執(zhí)行，故二甲雙胍等藥物干預(yù)是更為可行和有效的干預(yù)手段。

本研究中，二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽的藥物干預(yù)效果優(yōu)于二甲雙胍單藥。利拉魯肽為長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑。GLP-1可抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，進(jìn)而降低血糖。GLP-1受體不僅分布于胰島的α、β細(xì)胞，還分布于心臟、胃、腸、肝、垂體、下丘腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)節(jié)[18]。多靶點(diǎn)干預(yù)可能是聯(lián)合應(yīng)用利拉魯肽干預(yù)糖尿病前期的效果優(yōu)于單用二甲雙胍的原因之一。此外，本研究對(duì)糖尿病前期的亞組比較發(fā)現(xiàn)，IFG組患者聯(lián)合用藥的改善效果優(yōu)于二甲雙胍，推測(cè)是由于IFG組患者一方面胰島素總體水平降低，另一方面升糖激素、胰高血糖素分泌過多。GLP-1可通過調(diào)節(jié)胰島α細(xì)胞內(nèi)游離鈣的濃度以抑制胰高血糖素的釋放，降低FBG水平，因此對(duì)于IFG的干預(yù)效果更佳。

目前，國(guó)內(nèi)GLP-1受體激動(dòng)劑干預(yù)糖尿病前期的系統(tǒng)研究較少。僅有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加用利拉魯肽能更好地改善IGT合并多囊卵巢綜合征患者的糖、脂代謝水平[19-20]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純生活方式干預(yù)比較，二甲雙胍和二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽均能改善IFG和IGT情況，降低糖尿病前期人群進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。聯(lián)合應(yīng)用利拉魯肽效果更佳。