透皮給藥系統(tǒng)在心血管疾病中應(yīng)用的研究進(jìn)展Δ

普 娟，高家菊，梅佳華，馬云淑

(云南中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，云南省高校外用給藥系統(tǒng)與制劑技術(shù)研究重點實驗室，云南省傣醫(yī)藥與彝醫(yī)藥重點實驗室，昆明 650500)

心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)是一系列涉及循環(huán)系統(tǒng)的疾病，循環(huán)系統(tǒng)指人體內(nèi)運送血液的器官和組織[主要包括心臟、血管(動脈、靜脈、微血管)]，常見的CVD有冠狀動脈疾病、心律失常和高血壓等。CVD是我國高發(fā)性疾病之一，2017年我國有CVD患者2.9億人，住院總費用超過705億元[1-2]?！吨袊难芙】蹬c疾病報告2020》的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，CVD的發(fā)病率和病死率仍然處于上升階段，目前CVD死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位[3]。目前，CVD的治療方式主要包括藥物治療、心室輔助裝置和心臟移植等。但臨床實踐中，往往面臨缺乏心臟移植供體、心室輔助裝置不安全，以及根據(jù)當(dāng)前醫(yī)療體系及社會消費水平，普及較為困難等問題，因此患者大多是依賴藥物治療[4]。心血管藥物主要包括抗高血壓藥、抗凝血藥、抗心律失常藥和抗心力衰竭藥等[5-6]。在CVD的診療過程中, 由于用藥品種繁多，治療過程復(fù)雜，稍有不慎就會出現(xiàn)用藥不合理的情況，造成患者發(fā)生各種臨床不良反應(yīng)，危及患者的生命健康[7]。因此，CVD的治療受到了一定阻礙，尋找制劑新技術(shù)成為心血管藥物研發(fā)的新方向。

透皮給藥系統(tǒng)(TDDS)指通過患者皮膚表面給藥，藥物以恒定(或接近恒定)的速度通過皮膚各層，由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)達(dá)到有效血藥濃度并轉(zhuǎn)運至各組織及病灶部位，達(dá)到局部或全身治療作用，實現(xiàn)疾病治療或預(yù)防，是一種無創(chuàng)傷性給藥的新途徑[8]。從1981年美國Alza公司研發(fā)東莨菪堿貼劑上市，到2013年日本TOA EIYO LTD.公司研發(fā)比索洛爾貼劑上市，TDDS展現(xiàn)出了極大的潛力及優(yōu)勢，故有關(guān)心臟作用藥物的TDDS也成為研究趨勢之一。因此，筆者就TDDS在CVD中的必要性以及國內(nèi)外常見心血管藥物進(jìn)行總結(jié)，旨在為其在CVD中的臨床應(yīng)用提供更多的理論依據(jù)。

1 TDDS應(yīng)用于CVD的必要性

1.1 透皮給藥制劑發(fā)展沿革

1981年，美國首創(chuàng)了首個透皮吸收制劑(東莨菪堿貼片)，繼而引起國際醫(yī)藥界的普遍關(guān)注，也掀起了透皮給藥制劑的研究熱潮。緊接著，國外又陸續(xù)研制出硝酸甘油貼片、尼古丁貼片等透皮吸收制劑。隨后，芬太尼貼劑、利多卡因貼片也獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準(zhǔn)。國內(nèi)也陸續(xù)開發(fā)出東莨菪堿、硝酸甘油、可樂定、雌二醇和1.8%利多卡因等貼片[9-10]。截至2008年，約有19種藥物的透皮給藥制劑獲得批準(zhǔn)在全球應(yīng)用。目前，世界TDDS銷售額雖然小于給藥系統(tǒng)總銷售額的10%，但卻以25%的年增長率發(fā)展。據(jù)相關(guān)資料統(tǒng)計，2000年全球銷售額達(dá)67億美元，2015年就達(dá)到315億美元，2019年全球市場規(guī)模達(dá)到60.64億美元，預(yù)計2027年將達(dá)到84.15億美元，總增長率為4.3%[11-12]。目前，透皮貼劑在全球范圍的主要銷售份額為：美國占56%，歐洲占32%，日本占7%，其他5%；其銷售份額的主要品類為可樂定、東莨菪堿、利多卡因和硝酸甘油等，其中治療CVD的硝酸甘油所占份額較大(占28%)[13]。據(jù)估算，我國2019年TDDS的市場規(guī)模約為180億元，其中傳統(tǒng)貼膏劑占比約為86.61%，新型透皮給藥劑型占13.39%。因此，TDDS發(fā)展前景廣闊，已成為繼口服、注射后的第三大給藥系統(tǒng)。

1.2 心血管藥物與給藥途徑的局限性

大多數(shù)心血管藥物存在組織特異性低、體內(nèi)不穩(wěn)定和不良反應(yīng)較多等缺點。例如，噻嗪類藥物會導(dǎo)致患者血鉀減少、尿酸增加、膽固醇增高；卡托普利會導(dǎo)致患者咳嗽、血管性水腫；一線抗高血壓藥吲達(dá)帕胺會引發(fā)患者低血鉀、低血鈉；鈣通道阻滯劑可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)頭痛、水腫和面色潮紅等癥狀[14]；長期使用糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致患者毛細(xì)血管變性出血，從而引起皮膚、黏膜出現(xiàn)斑點[15]。此外，傳統(tǒng)藥物治療方式主要以口服和靜脈注射為主，其采用全身給藥，在病灶局部無法維持較高血藥濃度，且生物利用度低和不良反應(yīng)多。林鑫等[16]基于世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)術(shù)語集(WHOART)對我國心血管藥物致不良反應(yīng)病例報告的分析發(fā)現(xiàn)，靜脈用藥引起的不良反應(yīng)最多，且多發(fā)生于給藥后的10 min內(nèi)。張瑞卿[17]對某市2020年藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告的統(tǒng)計結(jié)果顯示，心血管系統(tǒng)藥物所引發(fā)的不良反應(yīng)發(fā)生率僅次于抗感染藥，且呈升高趨勢。因而，給藥途經(jīng)的局限以及CVD治療藥物的多樣性、長期性可導(dǎo)致全身不良反應(yīng)及患者依從性低，從而導(dǎo)致CVD治療率低。

1.3 TDDS的優(yōu)勢

TDDS作為一種非損傷性新型給藥途徑，與口服、靜脈注射途徑比較具有以下優(yōu)點：(1)藥物吸收可避免消化道酸堿值、食物及藥物在腸道內(nèi)移動時間等因素的影響；(2)可保證高濃度的藥物集中在疾病病灶；(3)避免肝臟首過效應(yīng)，提高生物利用度；(4)減少給藥次數(shù)、延長給藥間隔，提高患者依從性；(5)適用于兒童及新生兒用藥，無注射給藥的痛苦及口服給藥的不便，安全性高；(6)可減少或避免同源藥物在口服或非口服給藥過程中的限制；(7)能實現(xiàn)預(yù)期作用時間和長期作用時間的藥物控制釋放；(8)通過體表皮膚給藥，能自主決定給藥時間，并可隨時中斷給藥[18-25]。

2 TDDS在CVD中的應(yīng)用

隨著我國人口老齡化的加劇以及經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，CVD已成為危害人民健康的主要疾病之一?！吨袊难芙】蹬c疾病報告2019概要》[26]和《中國心血管健康與疾病報告2020概要》[27]提到，推算我國約有CVD患者3.3億，其中腦卒中患者1 300萬，冠心病患者1 139萬，心力衰竭患者890萬，風(fēng)濕性心臟病患者250萬，且呈明顯增長趨勢。目前，盡管發(fā)現(xiàn)了新的藥物、設(shè)備和治療策略，CVD防治工作取得了一定的成功，但其仍是全世界導(dǎo)致患者死亡和殘疾的重要原因，防治形勢依然嚴(yán)峻?！吨袊难懿蟾?018》[28]中也指出，我國CVD患者的數(shù)量仍在持續(xù)增加。因此，考慮到平衡治療效果和不良反應(yīng)的需要，TDDS已成為治療CVD的新途徑和新方向。

2.1 在心絞痛中的應(yīng)用

柯清月等[29]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病心絞痛患者采用中藥復(fù)方穴位貼敷治療后，心絞痛發(fā)作次數(shù)下降，心絞痛持續(xù)時間縮短，血脂水平得到改善。張賀等[30]研究發(fā)現(xiàn)，采用子午流注納子法穴位貼敷治療可有效改善穩(wěn)定性勞力型心絞痛患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量，安全性較好。陳會君等[31]將60例穩(wěn)定型心絞痛患者隨機(jī)分為對照組與治療組，對照組患者采用中藥湯劑聯(lián)合常規(guī)西藥治療，治療組患者在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用穴位貼敷，結(jié)果顯示，治療組、對照組的總有效率分別為93.33%、76.67%，且治療組患者心絞痛發(fā)作頻率降低、持續(xù)時間縮短、硝酸甘油用量減少。尹世奇[32]將由黃芪、丹參、延胡索和川芎組成的治療心絞痛有顯著效果的臨床驗方研制成新型雙層穴位給藥的外用貼劑，其載藥量大、穩(wěn)定性好，其主要有效成分丹參酮Ⅱa、黃芪甲苷24 h累積滲透率為2.43%、3.65%，累積釋放量為96.91%、98.62%，能夠達(dá)到透皮釋藥的目的，定點給藥效果較好。還有研究采用穴位貼單用或(和)其他療法聯(lián)合治療不同類型心絞痛，結(jié)果顯示，穴位貼單用或聯(lián)合其他療法，對心絞痛患者都能起到一定的治療作用，且不良反應(yīng)少[33-34]。

2.2 在高血壓中的應(yīng)用

馮曙霞[35]研究了穴位貼敷聯(lián)合耳穴壓豆對原發(fā)性高血壓患者血壓控制的臨床療效，并通過比較患者干預(yù)前后收縮壓、舒張壓等指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，穴位貼敷+耳穴壓豆能進(jìn)一步改善患者血壓。柳威等[36]研究發(fā)現(xiàn)，中藥穴位貼敷聯(lián)合常規(guī)藥物治療可降低高血壓患者的收縮壓和舒張壓，顯著改善患者的頭暈、頭痛癥狀，且與單純常規(guī)藥物治療相比，效果更顯著。蔣宇軒[37]對比了氨氯地平貼劑及其口服制劑的藥動學(xué)參數(shù)，結(jié)果顯示，應(yīng)用貼劑給藥后，血藥濃度達(dá)峰時間和消除半衰期都顯著增加，可使藥物吸收速率減小、消除時間延長，維持有效血藥濃度。聶陽等[38]制備了透皮給藥制劑尼索地平醇質(zhì)體，結(jié)果顯示，其具有較高的藥物透皮滲透速率和透皮滲透量，為治療高血壓提供了新思路。Agrawal等[39]研究了抗高血壓藥卡維地洛和氫氯噻嗪的TDDS，比較了上述兩種藥物的透皮貼劑與常規(guī)速釋口服片在健康自愿者中的生物利用度，結(jié)果顯示，與口服片劑相比，透皮貼劑的生物利用度顯著提高。有學(xué)者制備了馬來酸依那普利透皮貼劑，結(jié)果顯示，其48 h內(nèi)具有87.3%的體外釋藥率和380 μg/cm2/hr的釋藥通量，與市售片劑相比，其生物利用度提高了3倍，且對高血壓模型大鼠有降血壓作用[40]。有研究發(fā)現(xiàn)，硝酸異山梨酯單劑量或多劑量透皮給藥對自發(fā)性高血壓大鼠具有降壓作用，且藥效持續(xù)時間長[41]；硝酸甘油在腦卒中后急性期作為透皮貼劑給藥時，能夠降低血壓、維持腦血流量，安全性高[42]；大多數(shù)β受體阻斷劑通過透皮給藥途徑后，能夠提高生物利用度，且改善患者依從性[43]。比索洛爾是治療高血壓的經(jīng)典藥物，由日本TOA EIYO LTD.公司開發(fā)出新的透皮吸收制劑，并于2013年9月獲批上市；在日本的臨床研究結(jié)果顯示，該藥的貼劑與片劑相比，血藥濃度上升緩慢，最大-最小血藥濃度的差值較小，24 h內(nèi)降壓與心率下降效果穩(wěn)定。多項研究采用穴位貼治療高血壓患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，透皮給藥制劑對高血壓患者具有一定的治療作用，且不良反應(yīng)較單獨西藥治療少，使療效增加、患者滿意度提高[44-46]。

2.3 在心律失常中的應(yīng)用

心律失常也是CVD中的一種重要疾病。克班寧具有較強(qiáng)的抗心律失常作用，但其治療指數(shù)小、安全范圍窄，用量不當(dāng)容易導(dǎo)致中毒或死亡。李婧瑜等[47]制備的克班寧貼劑可明顯延長作用時間和降低不良反應(yīng)，對心律失常模型大鼠具有一定的治療作用。采用普萘洛爾治療心律失常，存在生物利用度低、半衰期短等缺點；后為了改良該缺點，出現(xiàn)了1日1次或多日1次給藥的貼劑，該劑型穩(wěn)定性好、不良反應(yīng)少，且有學(xué)者證實其能夠平穩(wěn)釋藥，能穩(wěn)定控制釋放普萘洛爾達(dá)2 d[48]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，采用比索洛爾透皮貼劑治療的603例患者中，61例為非心臟手術(shù)后心房顫動患者，2例患者因心動過緩?fù)Ｓ帽人髀鍫柾钙べN劑；在上述兩種情況中，拔除比索洛爾透皮貼片后患者心率都增加，不需要額外治療；且61例患者中，比索洛爾治療24 h內(nèi)恢復(fù)竇性心律47例(占77.0%)；心率由基線的(124.8±26.3)次/min降至治療24 h后的(78.9±16.6)次/min，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；治療前后24 h收縮壓和舒張壓比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)[49]。Matsumoto等[50]研究發(fā)現(xiàn)，接受血液透析的2例心房撲動(AF)和陣發(fā)性室上性心動過速(PSVT)患者使用比索洛爾透皮貼劑治療后，可迅速恢復(fù)正常竇性心律(該2例患者均未發(fā)生過自發(fā)性心律逆轉(zhuǎn))，且不會發(fā)生低血壓，表明比索洛爾貼劑可能是治療血液透析患者AF和PSVT的一種新的、更有效的方法。徐佳悅等[51]采用吳茱萸穴位敷貼治療緩慢型心律失常，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其對緩慢型心律失常患者24 h平均心率有一定程度的提升效果，并能縮短最長R-R間期，改善中醫(yī)證候。孫靜等[52]研究發(fā)現(xiàn)，采用丹附溫陽化瘀復(fù)律方口服聯(lián)合中藥穴位貼敷治療陽虛血瘀型緩慢性心律失?；颊叩寞熜л^好，與西醫(yī)常規(guī)治療效果比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 在心肌缺血中的應(yīng)用

陳棟材等[53]采用自制的丹參素納米柔性脂質(zhì)體貼劑對心肌缺血患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)該貼劑對患者的心肌細(xì)胞及缺血后再灌注損傷心肌具有保護(hù)作用。有學(xué)者制備了川芎嗪醇質(zhì)體控釋貼片，發(fā)現(xiàn)其對實驗性冠狀動脈所致心肌缺血患者的心肌細(xì)胞有保護(hù)作用，對心臟的復(fù)灌性心律失常無明顯改善，但能縮小因長時間缺血所引起的心肌梗死范圍[54]。晏菲等[55]研究了磷酸川芎嗪貼劑對大鼠心肌缺血的影響，結(jié)果顯示，磷酸川芎嗪貼劑高、中、低劑量均能明顯抑制注射垂體后葉素后15 s至5 min內(nèi)大鼠心電圖S-T段與T波的變化，并顯著延長大鼠的凝血時間。有學(xué)者研究了川芎嗪透皮貼劑單劑量和多劑量在健康自愿者體內(nèi)的藥動學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)川芎嗪貼劑具有與口服制劑相同的療效，且血藥濃度持續(xù)時間長、藥物波動小，不良反應(yīng)少，使用方便，提高了患者的依從性[56]。

3 小結(jié)與展望

TDDS是可替代口服和靜脈注射的新型給藥途徑，其具有生物利用度高、不良反應(yīng)小和患者依從性好等優(yōu)點，在國內(nèi)外已被廣泛應(yīng)用于治療CVD；但其也存在一定的限制性，如在治療高血壓、心絞痛中的應(yīng)用較為廣泛，但在治療心律失常、心肌缺血等方面應(yīng)用較少。因此，通過總結(jié)TDDS在CVD中的應(yīng)用，可對研發(fā)CVD治療藥物的透皮吸收制劑，以及心血管內(nèi)科的安全用藥起到指導(dǎo)作用，從而保障患者的用藥安全，提高治療效果，改善患者的依從性。

此外，新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情席卷全球，在臨床中發(fā)現(xiàn)的感染者以老年人居多，且多伴患有CVD[57]。因此，在臨床治療中既要考慮COVID-19所致的呼吸系統(tǒng)疾病，也要兼顧C(jī)VD的治療。目前，有研究發(fā)現(xiàn)COVID-19可能會導(dǎo)致心臟損傷，但由于COVID-19的特殊性以及藥物相互作用的影響，治療難度較大[58]。隨著對COVID-19的深入了解，以及目前已有一些治療CVD的透皮制劑上市，或許今后透皮給藥制劑可作為治療COVID-19伴CVD患者的輔助手段。

綜上所述，隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、醫(yī)藥技術(shù)的革新以及臨床患者的需求，TDDS可在CVD的治療中發(fā)揮更重要的作用，全球CVD的治愈率將會有所改善，病死率可得到有效控制，TDDS在CVD的治療中擁有較好的發(fā)展前景。