多種油脂肪乳的臨床研究進展與評價Δ

趙 越，鞠曉宇，馬銀玲，董占軍#

(1.河北省人民醫(yī)院藥學部，石家莊 050057； 2.河北省中醫(yī)院藥學部，石家莊 050011； 3.河北省中西醫(yī)結合胃腸病研究重點實驗室，石家莊 050011)

脂肪乳是三大腸外營養(yǎng)素之一，是腸外營養(yǎng)支持治療的重要組成部分，與葡萄糖共同構成雙能源體系，可為人體提供更均衡的能量和必需脂肪酸。脂肪乳所提供的脂質不僅具有細胞和組織重要的結構功能，同時具有重要的代謝功能[1]。脂肪乳制劑大體經(jīng)歷了4個發(fā)展階段：第一階段是以大豆油做油相為代表的長鏈脂肪乳(LCT)，其主要作用是為機體提供必需脂肪酸；第二階段以中/長鏈脂肪乳(MCT/LCT)、結構脂肪乳(STG)制劑為代表，該階段產品的主要特點是為機體快速提供能量；第三階段以魚油(FO)、橄欖油(OO)脂肪乳為代表，主要為滿足炎癥狀態(tài)下的特定患者用藥需求[2]；第四階段脂肪乳制劑的主要特點是發(fā)揮積極的藥理治療作用，可改善患者的臨床結局。多種油脂肪乳(SMOF)屬于第4代脂肪乳劑，但目前國內臨床使用SMOF的報道較少，仍以MCT/LCT為主。因此，本文就目前SMOF的臨床應用及研究進展進行綜述，以期為臨床合理用藥提供證據(jù)支持。

1 SMOF的組成

SMOF是目前唯一含有4種油脂的均衡治療型脂肪乳制劑，其主要成分包含大豆油30%(提供必須脂肪酸)、椰子油30%(快速能量來源)、OO 25%(提供單不飽和脂肪酸)、FO 15%(減輕炎癥與免疫調節(jié))以及維生素E 200 mg/L(抑制脂質過氧化)。因其配方降低了大豆油的比例，同時添加了FO，因而符合世界衛(wèi)生組織對ω-6/ω-3比值為2.5∶1的推薦比例要求；同時，OO和FO的加入增加了單不飽和脂肪酸、二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)的含量。這樣的配方具有較好的機體耐受性，亦具有良好的調節(jié)機體免疫功能的作用[1]。

2 SMOF的生物學特性

2.1 對炎癥和免疫功能的影響

臨床研究結果表明，SMOF可改善CD4+淋巴細胞介導的免疫應答，降低患者術后應激反應的發(fā)生率，同時OO脂肪乳劑和FO脂肪乳劑亦可直接提高患者的免疫反應[3]。朱文藝等[4]研究發(fā)現(xiàn)，對胃腸道手術患者術后給予SMOF支持治療6 d后，其細胞免疫指標CD3+、CD4+、免疫球蛋白(IgG、IgA)水平較MCT/LCT組有顯著改善；腫瘤患者應用SMOF營養(yǎng)支持治療7 d后，CD4+、CD4+/CD8+水平顯著升高，C反應蛋白(CRP)水平顯著降低；ICU患者使用SMOF在改善營養(yǎng)狀況水平方面與MCT/LCT相似，但CD4+、CD8+水平顯著升高，CRP水平顯著降低[5]。因此，說明SMOF在節(jié)氮、改善氮平衡方面的功效與MCT/LCT相似，但SMOF可進一步增強患者的免疫功能，并減輕炎癥反應。

2.2 對肝功能的影響

SMOF中加入的α-生育酚和高含量的ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3 LC-PUFA)，可在一定程度上降低人體內丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)和總膽紅素(TBIL)的平均水平；同時，由于SMOF中MCT的來源主要為椰子油，能夠迅速、完全地進行β-氧化，因而使SMOF可被快速代謝并利用。一項前瞻性隨機研究結果表明，在接受胃腸手術的嬰兒中，長期(4周)給予靜脈營養(yǎng)后，SMOF組的ALT和AST水平顯著低于MCT/LCT組，也證實了SMOF具有一定的肝臟保護作用[6]。在腸衰竭患兒中的研究結果顯示，SMOF組的γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)水平顯著降低，高膽紅素血癥發(fā)生率從治療前的34%降至治療后的24%，當添加OO和FO時，患兒的肝功能異常及炎癥可得到顯著改善[7]。提示對于需要長期給予腸外營養(yǎng)支持的危急重癥患者，相比于其他脂肪乳，SMOF對其肝功能的影響更小。黃文輝等[8]的研究結果顯示，SMOF用于伴有腸功能不全的手術患者，能使患者的肝功能指標(轉氨酶、膽紅素)保持在正常范圍內；SMOF用于伴有肝功能不全的手術患者，可在一定程度上改善患者的膽汁淤積情況。

2.3 減少脂質過氧化

脂質過氧化指強氧化劑，如過氧化氫或超氧化物使油脂的不飽和脂肪酸經(jīng)非酶性氧化生成氫過氧化物的過程。目前，前列腺素F2α被認為是評估體內氧化應激狀態(tài)和脂質過氧化反應可靠的生物標記物之一[9]。由于SMOF中添加的生育酚能夠顯著降低體內前列腺素F2α水平，改善患者的抗氧化狀態(tài)，減少脂質過氧化，這對暴露于氧化應激的術后、膿毒癥、燒傷和創(chuàng)傷患者尤為重要[10]。

3 有效性評價

3.1 減輕胃腸外科術后創(chuàng)傷程度

SMOF被證實能減輕胃腸外科重癥患者的創(chuàng)傷程度，促進其術后傷口愈合。Peng等[11]研究顯示，與安慰劑組相比，應用SMOF可使大鼠第3、5、10和14日的術后傷口面積縮??；組織學分析結果顯示，SMOF組成纖維細胞分布和膠原纖維組織的比率較高。

3.2 減少腸外營養(yǎng)相關性肝病(PNALD)

研究結果表明，PNALD在成人中的發(fā)病率為25%～100%，兒童為7.4%～84%，發(fā)病率隨著使用腸外營養(yǎng)制劑時間的延長而升高[12]。Attard等[13]的研究結果證實，當患兒的營養(yǎng)支持治療配方從LCT變?yōu)镾MOF后，PNALD患兒的肝功能可得到顯著改善，提示改變腸外營養(yǎng)制劑中脂肪乳的配方及油的含量有助于降低PNALD的發(fā)病率。因此，對于需長期應用腸外營養(yǎng)制劑的患兒，可選擇使用SMOF，以減少PNALD的發(fā)生。

關于SMOF是否能降低腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積癥(PNAC)的發(fā)病率，目前研究結果尚不統(tǒng)一。希臘的一項觀察性研究結果顯示，與LCT相比，SMOF可顯著降低極低體重早產兒的PNAC發(fā)病率[14]。同時，有研究結果表明，在ICU患者中使用SMOF可顯著降低其總膽紅素水平，說明SMOF在降低肝功能損害，尤其是在減輕膽汁淤積方面有積極作用[4]。林慧佳等[15]的研究結果顯示，SMOF并未降低極低出生體重嬰兒的PNAC發(fā)生率，只可減輕PNAC的嚴重程度。Casson等[16]比較了接受SMOF或LCT治療的腸衰竭嬰兒膽汁淤積的發(fā)生率和程度，發(fā)現(xiàn)早期使用SMOF并不能降低患兒膽汁淤積的發(fā)生率，但能更快地緩解高膽紅素血癥。

3.3 改善早產兒神經(jīng)發(fā)育

SMOF不僅不會影響早產兒的神經(jīng)發(fā)育，在一定程度上還可改善其神經(jīng)發(fā)育的結局。一項針對極低胎齡患兒(妊娠周期<29周)的隊列研究發(fā)現(xiàn)，接受>7 d脂肪乳劑治療后，使用SMOF并不會對患兒神經(jīng)發(fā)育造成有害影響，且與常規(guī)脂肪乳制劑相比，神經(jīng)發(fā)育不良的概率反而相對更低[17]。國內一項回顧性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，與MCT/LCT相比，使用SMOF進行營養(yǎng)支持治療的低體重早產兒在2歲和5歲時發(fā)生癲癇、腦癱、發(fā)育障礙、語言遲緩或多動癥的情況顯著減少，提示富含F(xiàn)O的脂肪乳劑可改善早產兒神經(jīng)發(fā)育的結局[18]。

4 安全性評價

目前，脂肪乳制劑的臨床應用已日趨成熟，不良反應較少見，但偶有發(fā)生。2012年美國腸外腸內營養(yǎng)學會(ASPEN)發(fā)布的指南中提到，不同類型的脂肪乳對炎癥活性的影響不同，紅花油、大豆油會起到促炎作用，OO具有免疫中性作用，F(xiàn)O則會產生抗炎效應[19]。在各種因素中，長期使用富含ω-6脂肪酸的靜脈脂肪乳劑，尤其是日劑量>1 g脂肪/kg體重時，其相關不良反應將顯著增加。而SMOF則優(yōu)化了ω-6/ω-3脂肪酸的比例，使其與常規(guī)脂肪乳制劑有相同的療效，同時具有相對更高的安全性。

一項針對健康男性的研究結果表明，受試者的血清三酰甘油水平在輸注SMOF期間保持穩(wěn)定，且其水解和消除速度顯著快于LCT，表明SMOF具有良好的局部及系統(tǒng)耐受性，這對于三酰甘油清除能力有限的患者較為有利[10]。另一項隊列研究結果顯示，腸衰竭患兒使用SMOF 10年后，雖然組織活檢顯示大多數(shù)患兒仍存在生物學特征異?；蛑纠w維化變性的現(xiàn)象，但均未發(fā)展為嚴重且危及生命的腸衰竭相關性肝病[20]。

5 經(jīng)濟性評價

SMOF的經(jīng)濟性主要體現(xiàn)在兩方面：(1)可降低患者感染率，減少抗菌藥物的使用；(2)可縮短患者住院時間，減少總住院費用。2017年，一項針對我國重癥疾病患者的藥物經(jīng)濟學研究結果顯示，與對照組(LCT、MCT/LCT或OO基脂肪乳)相比，SMOF可使院內感染發(fā)生率降低35.6%，普通住院患者平均住院時間縮短1.87 d、重癥患者縮短1.15 d，每位患者平均節(jié)省費用為7 594元[21]。李婷等[22]通過中國醫(yī)療保險研究會全國參保患者醫(yī)療服務利用調查數(shù)據(jù)庫，抽取2016—2017年使用過SMOF和MCT/LCT的>60歲老年住院患者的數(shù)據(jù)，通過傾向評分匹配后發(fā)現(xiàn)，應用SMOF可使住院時間減少3 d/次，醫(yī)?；鹬Ц督痤~減少5 247.1元/次，總住院費用中位數(shù)減少7 241.8元。值得關注的是，在樣本研究時間內，SMOF的單價為170.7元/100 mL[22]。而目前SMOF進入我國談判藥品目錄后，單價降為42.81元/100 mL，降幅較為顯著。但不可忽視的是，ω-3 FO MCT/LCT和MCT/LCT(C8-24ve)進入第五批國家組織藥品集中采購目錄，藥價同樣有明顯降低，因此，上述研究的結論是否會改變，還需進一步研究。

6 SMOF的合理選擇

(1)對于危重癥及存在應激反應的患者，使用SMOF能抑制氧化應激反應，減少脂質過氧化水平，增強免疫功能，減輕炎癥反應。(2)對于肝功能不全，尤其是膽汁淤積的患者，應用SMOF替代傳統(tǒng)脂肪乳制劑治療可顯著改善肝臟功能。(3)對于外科術后，特別是消化道手術的患者，應用SMOF可有效減少炎癥介質釋放，阻斷過度炎癥反應，減少感染并發(fā)癥，縮短住院時間。(4)對于接受較長時間腸外營養(yǎng)支持治療的早產兒，條件允許的情況下建議選擇SMOF，可減少PNALD的發(fā)生，緩解PNAC的癥狀，改善早產兒神經(jīng)發(fā)育的結局。(5)腸外營養(yǎng)制劑的不良反應風險隨著給藥時間的延長而增加，因此，需要長期進行腸外營養(yǎng)支持治療的患者更有可能從SMOF中獲益。

綜上所述，SMOF作為第4代脂肪乳制劑，在臨床應用中可減輕胃腸外科患者術后創(chuàng)傷程度，減少PNALD以及改善早產兒的神經(jīng)發(fā)育，臨床應用前景廣泛。同時，SMOF在應用中相對安全，不良反應發(fā)生情況較少；還能通過降低患者感染率，縮短患者住院時間，達到減少患者總住院費用的作用。因此，在臨床實際應用時，可充分評估患者病情，有針對性地使用脂肪乳制劑。